STRESS
AUMENTATA
RICHIESTA
FUNZIONALE
DANNO
CELLULARE
REVERSIBILE
STRESS PERSISTENTE
ADATTAMENTO
IPERTROFIA
IPERPLASIA
ATROFIA
METAPLASIA
DEPOSITI
LIEVE
GRAVE
DANNO
CELLULARE
IRREVERSIBILE
RIMOZIONE DELLO STRESS
CELLULA NORMALE
MORTE DELLA
CELLULA
In risposta a stimolazioni esterne (sia fisiologiche che patologiche) le
cellule sono in grado di rispondere andando incontro a quelli che vengono
definiti adattamenti cellulari. Le cellule infatti possono:
- Aumentare di numero (IPERPLASIA)
- Diventare più grandi (IPERTROFIA)
- Diventare più piccole (ATROFIA)
- Proliferare per rimpiazzare le perdite (RIGENERAZIONE)
- Modificare il loro fenotipo in modo reversibile (MODULAZIONE)
- Essere sostituite da altri tipi cellulari (METAPLASIA)
- Adattare i loro organuli (ADATTAMENTI SUBCELLULARI)
IPERTROFIA: aumento delle dimensioni
delle cellule (con un conseguente aumento
delle dimensioni dell’organo).
IPERPLASIA: aumento del numero delle
cellule di un organo o di un tessuto
determinato da un aumento delle
divisioni cellulari.
La capacità di un tessuto di adattarsi ad un
aumentato carico funzionale andando incontro ad
ipertrofia o ad iperplasia dipende dal tipo di cellule
che lo compongono.
Giulio Bizzozzero (1846-1901)
L’appartenenza delle cellule
ai tre tipi principali di tessuti
(a cellule labili, stabili e
perenni)
comporta
una
diversa regolazione a livello
del ciclo cellulare.
IL
MANTENIMENTO
NUMERO
DEL
FISIOLOGICO
DI
CELLULE IN UN TESSUTO E’
LA
CONSEGUENZA
DI
UN
EQUILIBRIO FRA PROCESSI
DI
PROLIFERAZIONE,
DIFFERENZIAMENTO
E MORTE CELLULARE.
I FATTORI DI CRESCITA SONO IN GRADO DI CONTROLLARE LA PROGRESSIONE
DELLE CELLULE LUNGO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE.
CAUSA
Aumentata richiesta funzionale
ESEMPIO
P. sanguigna elevata  ipertrofia miocardio
Stimolazione endocrina
Estrogeni  iperplasia endometrio
Ormoni locali o sostanze mitogene
Linfochine  ipertrofia/iperplasia macrofagi
Aumentata nutrizione
Eccesso calorico  ipertrofia muscolo e t. adiposo
Aumentata irrorazione
Fistole artero-venose  accelerata crescita arti
Fattori meccanici
Trazione sulla cute  ipertrofia/iperplasia cutanea
Squilibrio catabolismo/anabolismo
Osso  osteopetrosi
Agenti farmacologici
Isoproterenolo  ipertrofia ghiandole salivari
DA AUMENTATO ESERCIZIO
DA MUTAZIONE DEL GENE
PER LA MIOSTATINA
normale
ipertrofico
NORMALE
IPERTROFICO
IPERTROFIA DEL VENTRICOLO SINISTRO DEL CUORE DA
VALVULOPATIA (STENOSI DELLA VALVOLA AORTICA).
IPERTROFIA
E
IPERPLASIA
DEL
MIOMETRIO (MUSCOLO LISCIO DELLA
PARETE DELL’UTERO) IN GRAVIDANZA.
IPERPLASIA DELL’ENDOMETRIO IN RISPOSTA A STIMOLAZIONE DA ESTROGENI
.
RISPOSTE ADATTATIVE CHE PORTANO AD UN AUMENTO DELLA MASSA
CELLULARE: IPERTROFIA E IPERPLASIA.
ATROFIA = riduzione acquisita nelle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi.
IPOPLASIA = situazione congenita di deficitario sviluppo di un organo o tessuto
APLASIA = mancato sviluppo di un organo o tessuto
INVOLUZIONE = riduzione fisiologica del volume di organi
ATRESIA = imperforazione congenita
CAUSE DI ATROFIA
- Ridotta funzione (atrofia da disuso)
- Iponutrizione (atrofia da digiuno)
- Ridotta irrorazione (da ischemia cronica)
- Pressione locale (atrofia da compressione)
- Occlusione dei dotti escretori
- Effetti ormonali
- Invecchiamento (atrofia senile)
- Denervazione
Diminuzione del
numero delle cellule
Apoptosi
ATROFIA
Autofagocitosi
Diminuzione del
volume delle cellule
Proteasi non
lisosomiali
AUTOFAGOCITOSI DI MITOCONDRI
DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE CELLULARI DA PARTE DELLE PROTEASI NON LISOSOMIALI:
IL SISTEMA DELL’UBIQUITINA.
ATROFIA SENILE DEL CERVELLO
ATROFIA DEL CERVELLO
NELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
GRAVE ATROFIA RENALE
RISPOSTE ADATTATIVE CHE PORTANO AD UNA RIDUZIONE DELLA MASSA
CELLULARE: L’ATROFIA.
METAPLASIA = sostituzione di un tessuto differenziato di un certo tipo con
un tessuto differenziato di tipo diverso.
In teoria  ogni cellula possiede un patrimonio genetico completo per cui potrebbe
trasformarsi in qualsiasi altro tipo di cellula
In pratica  nei mammiferi adulti la metaplasia può avvenire soltanto fra tessuti epiteliali
oppure soltanto fra tessuti mesenchimali
METAPLASIA EPITELIALE (frequente negli epiteli di rivestimento)
- metaplasia squamosa
- leucoplachia
- metaplasia ghiandolare
METAPLASIA CONNETTIVALE
- m. ossea del tessuto connettivo
- m. condroide
- m. mixoide
- m. del tessuto adiposo
EPITELIO BRONCHIALE NORMALE
METAPLASIA SQUAMOSA DELL’EPITELIO
BRONCHIALE
EPITELIO DELLA VESCICA
Leucoplachia
RIGENERAZIONE = sostituzione delle cellule andate perdute con
cellule dello stesso tipo.
TESSUTO CONNETTIVO  tutte le varietà di tessuto connettivo sono capaci di rigenerare, sebbene in
misura variabile.
EPITELI  rigenerano molto bene, con alcune eccezioni (cellule del cristallino, podociti)
TESSUTO MUSCOLARE  mentre il muscolo liscio rigenera molto bene, per lo striato, sebbene abbia
un certo potenziale rigenerativo, i tentativi di rigenerazione in genere falliscono perché i monconi si
retraggono troppo e la perdita di sostanza viene colmata prima da un coagulo di sangue e poi, con il
passare del tempo, da una cicatrice.
TESSUTO NERVOSO  nell’uomo i neuroni andati perduti non vengono sostituiti e gli assoni del SNC,
una volta recisi, non ricrescono in maniera efficiente.
Esistono circa 40 malattie da accumulo lisosomiale, rare se prese singolarmente, ma
abbastanza comuni nel loro insieme. Sono generalmente trasmesse come carattere
autosomico recessivo. Spesso sono fatali.
Schema generale:
DEFICIT ENZIMATICO
infarcimento dei lisosomi con il substrato
dell’enzima interessato
le cellule si rigonfiano
le cellule possono morire
A
D
A
T
T
A
M
E
N
T
O
D
A
N
N
O
SE
I
LIMITI
ADATTATIVA
DELLA
RISPOSTA
CELLULARE
VENGONO
SUPERATI SI VERIFICANO UNA SERIE DI
EVENTI GENERICAMENTE NOTI COME
DANNO CELLULARE.
FINO AD UN CERTO PUNTO IL DANNO
CELLULARE PUO’ ESSERE REVERSIBILE,
MA SE LO STIMOLO PERSISTE O E’
GRAVE FIN DALL’INIZIO, LA CELLULA
RAGGIUNGE UN PUNTO DI NON
RITORNO E VA INCONTRO AL DANNO
IRREVERSIBILE
E
ALLA
MORTE
CELLULARE.
RISPOSTA CELLULARE AL DANNO
A seconda della natura e della intensità del danno le cellule possono rispondere con l’aumento o con
la riduzione del livello della loro attività.
A fronte di una miriade di agenti lesivi l’elenco delle risposte cellulari è molto più breve perché le
cellule possiedono un numero limitato di possibilità di risposta.
DANNO CELLULARE REVERSIBILE
CARATTERISTICHE GENERALI
1) La risposta cellulare ad uno stimolo lesivo dipende dalla natura dello stimolo, dalla
sua durata e dalla sua intensità.
2) Le conseguenze di un danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dalle capacità
adattative delle cellule.
3) Sebbene i precisi siti di azione a livello biochimico di molti stimoli lesivi siano difficili
da individuare con precisione, si può dire, da un punto di vista generale, che quattro
sistemi intracellulari risultano particolarmente sensibili:
- mantenimento dell’integrità della membrana cellulare
- respirazione aerobia
- sintesi proteica
- preservazione dell’integrità del materiale genetico
DANNO CELLULARE REVERSIBILE
CARATTERISTICHE GENERALI
4) Gli elementi strutturali e biochimici della cellula sono fra loro in relazione così
stretta che qualunque sia il punto preciso di attacco iniziale, una lesione in una
sede comporta sempre effetti secondari a largo raggio.
5) Le alterazioni morfologiche del danno cellulare si manifestano solo dopo che sia
stato danneggiato qualche sistema biochimico cruciale.
MECCANISMI DI DANNO
DANNO DA IPOSSIA
IPOSSIA = carenza di ossigeno a livello dei tessuti.
- Ipossia IPOSSICA  dovuta ad una bassa pO2 nel sangue arterioso, che
contiene però una quantità normale di emoglobina.
- Ipossia ANEMICA  dovuta a mancanza di una quantità di emoglobina
sufficiente per il trasporto dell’O2 necessario ai tessuti.
- Ipossia STAGNANTE o CIRCOLATORIA  dovuta ad un difetto dei
vasi, per cui i tessuti non possono ricevere l’O2 presente in quantità normale nel
sangue arterioso (ISCHEMIA).
- Ipossia ISTOTOSSICA  la pO2 nel sangue arterioso, la quantità di
emoglobina e le condizioni dei vasi sono normali, ma
le cellule sono danneggiate e non sono capaci di
utilizzare l’ossigeno che ad esse arriva normalmente.
(classificazione sec. Barcroft, Peters & Van Slyke)
L’ipossia è la forma più comune di danno cellulare in medicina clinica.
IPOSSIA  la produzione di energia mediante glicolisi anaerobia può proseguire
ISCHEMIA  compromette anche l’apporto di substrati per la glicolisi  la
produzione di energia per via anaerobia cessa dopo che i substrati
sono esauriti o perché viene inibita dall’accumulo di metaboliti.
IL DANNO TESSUTALE INDOTTO DALL’ISCHEMIA E’ PIU’
RAPIDO DI QUELLO CONSEGUENTE AD IPOSSIA
DANNO DA ISCHEMIA: L’INFARTO DEL MIOCARDIO
MIOCARDIO
NORMALE
DANNO
REVERSIBILE
DANNO
IRREVERSIBILE
ISCHEMIA
RIPERFUSIONE
ATP
Ca
ADP
attivazione proteasi
AMP
conversione proteolitica
IPOXANTINA + XANTINA OSSIDASI + O2
URATO + H2O2 + O2-
della
XANTINA DEIDROGENASI
ADENOSINA
in
Fe3+
XANTINA OSSIDASI
O2 + OH- + OH•
INOSINA
IPOXANTINA
(nessuna reazione in assenza di ossigeno)
DANNO CELLULARE
DANNO MITOCONDRIALE
AUMENTO DEI LIVELLI DEL
Ca++ NEL CITOSOL.
DIFETTI DELLA PERMIABILITA’ DI MEMBRANA
L’evento finale del danno cellulare è la MORTE CELLULARE
La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità:
- morte accidentale  NECROSI (con rigonfiamento cellulare)
- morte programmata  APOPTOSI (contrazione volume cellulare)
Le alterazioni morfologiche che si manifestano in un tessuto cha va incontro a morte
accidentale (necrosi) sono relativamente lente e difficili da osservare al microscopio
ottico. In un primo tempo sono indistinguibili da quelle che caratterizzano il danno
cellulare reversibile. In entrambi i casi le alterazioni principali consistono in:
- rigonfiamento cellulare
- comparsa di piccoli vacuoli chiari nel citoplasma (degenerazione idropica o
vacuolare)
- aumentata eosinofilia del citoplasma
A livello ultrastrutturale possiamo avere:
- alterazioni della membrana plasmatica
- modificazioni dei mitocondri
- dilatazione del reticolo endoplasmatico
- alterazioni del nucleo
- CARIOLISI (scomparsa della basofilia della cromatina)
- PICNOSI (contrazione, rimpicciolimento del nucleo)
- CARIORESSI (frammentazione del nucleo)
Dopo che è avvenuta la morte cellulare, il tessuto necrotico può andare
incontro a due tipi diversi di alterazione:
- il tessuto morto diventa duro e biancastro  necrosi coagulativa
- il tessuto morto si disintegra e si liquefa  necrosi colliquativa
Questi due modelli opposti di evoluzione del tessuto necrotico sono
determinati principalmente dal destino cui vanno incontro le proteine cellulari:
- le proteine possono denaturarsi  necrosi coagulativa
- le proteine possono andare incontro a digestione enzimatica (autolisi
o eterolisi)  necrosi colliquativa
UN
ESEMPIO
TIPICO
NECROSI COAGULATIVA:
L’INFARTO DEL MIOCARDIO
DI
NECROSI COAGULATIVA: INFARTO DEL RENE
NECROSI COLLIQUATIVA
CERVELLO
POLMONE
Un tipo particolare di necrosi coagulativa è la necrosi caseosa, che si incontra spesso nel
granuloma tubercolare. Deve il suo nome all’aspetto macroscopico del tessuto (bianco e
simile al formaggio). Si distingue dalla normale necrosi coagulativa perché in essa la
normale architettura del tessuto appare completamente scomparsa.
NECROSI CASEOSA DEL FEGATO
NECROSI CASEOSA DEL POLMONE
Un altro tipo particolare di necrosi è la gangrena che si verifica in un arto con
interruzione completa dell’irrorazione sanguigna e conseguente necrosi coagulativa. Se si
sovrappone un’infezione batterica con conseguente colliquazione  gangrena umida.
APOPTOSI
L’apoptosi o morte cellulare programmata è una varietà specifica di morte cellulare
caratterizzata dalla sua morfologia e dalle modalità di degradazione del DNA.
L’APOPTOSI E’ UNA FORMA DI MORTE CELLULARE CHE
HA
LO
SCOPO
DI
ELIMINARE
CELLULE
NON
DESIDERATE ATTRAVERSO L’ATTIVAZIONE DI UNA
SERIE DI EVENTI COORDINATI E INTERNAMENTE
PROGRAMMATI PORTATI AVANTI DA UN INSIEME
SPECIFICO DI PRODOTTI GENICI.
CAUSE DI APOPTOSI
In situazioni fisiologiche:
•Distruzione programmata delle cellule nel corso
dell’embriogenesi
•Involuzione di tessuti ormone dipendenti
•Perdita di cellule nelle popolazioni cellulari
proliferanti
•Eliminazione di linfociti autoreattivi
potenzialmente pericolosi
•Eliminazione cellule che hanno esaurito la loro
utilità
CAUSE DI APOPTOSI
In condizioni patologiche:
• Danno del DNA
• Accumulo di proteine ripiegate in modo
anomalo
• Morte cellulare in determinati processi
infettivi
• Atrofia patologica negli organi parenchimatosi
in seguito a ostruzione dei dotti.
Durante l’apoptosi si possono distinguere quattro fasi, distinte ma parzialmente sovrapposte:
- FASE DI INNESCO durante la quale la cellula riceve i segnali che scatenano
l’apoptosi.
- CONTROLLO E INTEGRAZIONE: i segnali di morte applicati nella fase
precedente vengono connessi da una serie di proteine specifiche (con ruolo sia
positivo che negativo) al programma esecutivo comune
- FASE COMUNE DI ESECUZIONE: consiste nell’attivazione di una cascata di
proteasi specifiche, le caspasi, a loro volta distinte in iniziatrici ed
esecutrici in base all’ordine con il quale vengono attivate.
- RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE: le cellule apoptotiche e i loro frammenti
esprimono dei marcatori di membrana che facilitano il loro precoce riconoscimento da parte
di cellule adiacenti o di fagociti. Le cellule morte vengono così completamente distrutte
senza indurre una reazione infiammatoria.
NELL’AMBITO DEI PROCESSI DI CONTROLLO E INTEGRAZIONE DELL’APOPTOSI UN PUNTO
CRITICO SI REALIZZA A LIVELLO DEI MITOCONDRI, A LIVELLO DEI QUALI NASCE IL
SEGNALE DEFINITIVO CHE INNESCA LA FASE DI ESECUZIONE.
La funzione mitocondriale può essere influenzata
in due modi:
- Provocando una transizione di permeabilità
mitocondriale (MPT): apertura di pori nella
membrana interna  riduzione potenziale di
membrana  arresto fosforilazioni ossidative 
rigonfiamento.
- Provocando un aumento della permeabilità della
membrana esterna e il rilascio del citocromo C
nel citosol.
La via finale di tutti i tipi di apoptosi consiste nell’attivazione di una cascata proteolitica. Le relative
proteasi sono proteine altamente conservate e appartengono alla famiglia delle caspasi (che comprende
più di 10 membri).
C  cisteino-proteasi
CASPASI
Asp  taglia dopo un residuo di ac. aspartico
Le caspasi, oltre a degradare direttamente le proteine del citoscheletro,
attivano una DNasi citoplasmatica che produce una caratteristica
frammentazione del DNA:
PROFILO A SCALETTA