I nuovi anticoagulanti
orali: appropriatezza d'uso
e considerazioni pratiche
Perché sono stati sviluppati i nuovi anticoagulanti orali? .............................................................................2
Qual è il meccanismo d’azione dei nuovi anticoagulanti orali?...................................................................3
Quali sono le principali caratteristiche farmacologiche e le indicazioni d’uso? ...................................5
Quali sono le modalità di prescrizione nel contesto italiano? .....................................................................8
Quali vantaggi rispetto al warfarin?.................................................................................................................... 12
Quali sono le differenze tra i diversi nuovi anticoagulanti orali? .............................................................14
Quali sono gli effetti collaterali più comuni e più gravi? .............................................................................17
Quali sono le interazioni farmacologiche più comuni?.................................................................................19
Come monitorare il trattamento?.......................................................................................................................... 21
Il laboratorio: quali test per quali farmaci?......................................................................................................23
Come gestire gli eventi emorragici?.....................................................................................................................25
In caso di interventi e procedure a rischio emorragico come bisogna procedere?...........................27
Come utilizzarli nel paziente anziano?................................................................................................................ 29
Quali informazioni/raccomandazioni dare al paziente?...............................................................................31
Conclusioni..................................................................................................................................................................... 33
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Quesiti Clinico-Assistenziali – anno 5, n.2, febbraio 2014
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Direttore: Pietro Dri
Redazione:: Tommaso Saita
Autore dossier:: Alessandro Nobili
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
1.
Perché sono stati sviluppati i nuovi anticoagulanti
orali?
Punti chiave
● Terapia anticoagulante, efficacia e limiti
● I nuovi anticoagulanti orali
In sintesi
La terapia anticoagulante è il trattamento d’elezione nella prevenzione primaria e
secondaria dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale e dell’embolia polmonare in
pazienti con trombosi venosa. L’efficacia degli anticoagulanti orali tradizionali
(warfarin e acenocumarolo) è stata ampiamente dimostrata ma questi farmaci
hanno alcune limitazioni. I pazienti devono infatti sottoporsi a un monitoraggio di
laboratorio per i parametri della coagulazione regolare e sistematico. Allo scopo di
superare queste limitazioni sono stati sviluppati, e sono in corso di verifica, i nuovi
anticoagulanti orali, come rivaroxaban, apixaban e dabigatran.
La terapia anticoagulante è il trattamento d’elezione nella prevenzione primaria e secondaria dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale e dell’embolia polmonare in pazienti con trombosi venosa.
Gli anticoagulanti, che da oltre mezzo secolo vengono utilizzati per la prevenzione o il trattamento delle malattie tromboemboliche sono i derivati cumarinici (warfarin e acenocumarolo) che esercitano la loro attività
anticoagulante inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (II, VII, IX e X). 1
L’efficacia degli anticoagulanti orali nella prevenzione degli ictus e della tromboembolia nei pazienti con fibrillazione atriale è stata ampiamente dimostrata in importanti studi clinici. 2-5
A fronte della loro provata efficacia, gli antagonisti della vitamina K hanno alcune limitazioni relative alle ca ratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che ne rendono non semplice l’impiego nella pratica clinica: l’inizio d’azione lento, l’imprevedibilità della risposta farmacologica determinata soprattutto dalla variabilità interindividuale nel metabolismo citocromo P450-dipendente, la stretta finestra terapeutica, la necessità di un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, la necessità di frequenti aggiustamenti po sologici e le numerose interazioni farmacologiche e alimentari. I pazienti che ne fanno uso sono perciò costretti a un monitoraggio di laboratorio regolare e sistematico per ridurre sia le complicanze emorragiche sia
quelle trombotiche, oltre che a limitazioni alimentari e a tenere presente i potenziali rischi in caso di altri
trattamenti farmacologici. Nonostante queste cautele, il mantenimento dei valori del rapporto internazionale
normalizzato (INR) entro l’intervallo raccomandato (da 2,0 a 3,0) è ottenuto in poco più della metà dei pa zienti trattati. Nella pratica clinica tali limiti si traducono in un sottoutilizzo degli antagonisti della vitamina
K, in un’inadeguata anticoagulazione e in frequenti interruzioni del trattamento.
Allo scopo di superare gli ostacoli fin qui descritti, la ricerca farmacologica e clinica si è quindi indirizzata
verso lo sviluppo e la verifica di nuovi anticoagulanti orali:
 rivaroxaban
 apixaban
 dabigatran
La presente monografia, pur facendo qualche accenno anche all’uso di questi farmaci per il trattamento delle
trombosi venose profonde e del tromboembolismo venoso, si focalizza in modo particolare sul loro impiego
per il trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.
Bibliografia
1. Alfred Goodman Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. Edizione McGraw‐Hill, 1997.
2. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for preven tion of thromboembolic complication in atrial fibrillation: the Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989;1: 175‐179.
3. The Boston area anticoagulation trial for atrial fibrillation investigators. The effect of low ‐dose warfarin on the risk
of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505 ‐11.
4. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol
1991;18:349‐55.
5. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic
atrial fibrillation. Veterans affairs stroke prevention in nonrheumatic atrial fibrillation investigators. N Engl J Med
1992;327:1406‐12.
-2-
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
2.
Qual è il meccanismo d’azione dei nuovi
anticoagulanti orali?
Punti chiave
● Cascata della coagulazione
● L’inibizione dell’attivazione del fibrinogeno
In sintesi
I nuovi anticoagulanti orali differiscono tra loro per il meccanismo d’azione e per le
caratteristiche farmacologiche e ciò può condizionarne le modalità d’impiego in
particolari situazioni cliniche. Rivaroxaban e apixaban sono inibitori diretti del
fattore Xa della coagulazione mentre il dabigatran agisce direttamente sulla
trombina (fattore IIa).
La cascata della coagulazione è un processo di attivazione della fibrina che segue un meccanismo a catena,
cui prendono parte diversi fattori. La fibrina si trova normalmente sotto forma di fibrinogeno che non può
dar luogo a un aggregato; per far sì che il fibrinogeno venga attivato esistono due vie, una intrinseca e una
estrinseca, che portano all’attivazione del fattore X in fattore Xa. Questo, insieme al fattore V attivato, forma
un complesso che porta all’attivazione della protrombina (fattore II) in trombina (fattore IIa) che a sua volta
trasforma il fibrinogeno in fibrina, con la conseguente formazione del tappo piastrinico (o del trombo in con dizioni patologiche) (vedi figura 1). La vitamina K agisce come coenzima nel processo di carbossilazione
dell’acido glutammico, permettendo l’attivazione di alcune proteine della coagulazione (protrombina, fattori
VII, IX, X e proteine C e S). Gli anticoagulanti tradizionali agiscono antagonizzando le funzioni della vitamina K.
I nuovi anticoagulanti orali differiscono tra loro per il meccanismo d’azione e per le caratteristiche farmacologiche e ciò può condizionarne le modalità d’impiego in particolari situazioni cliniche. Rivaroxaban e apixaban sono inibitori diretti del fattore Xa della coagulazione mentre il dabigatran agisce direttamente sulla
trombina (fattore IIa).1,2
Il fattore Xa della coagulazione e la trombina sono presenti nel plasma in forma sia libera sia legata al coagu lo. Le forme legate al coagulo sono inaccessibili agli inibitori indiretti, come le eparine, sono invece accessibili
agli inibitori diretti come i nuovi anticoagulanti orali, che danno luogo a una continua inibizione dell’attivazione del fibrinogeno all’interno del coagulo prevenendo la diffusione del trombo. 3 Il fattore Xa è inoltre un
bersaglio ideale per gli anticoagulanti, perché riveste un ruolo molto importante nella formazione della trombina.
Figura 1. Modello semplificato della cascata della coagulazione
e dei siti d’azione dei principali farmaci anticoagulanti
AVK: antagonisti della vitamina K
-3-
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Bibliografia
1. Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J
Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.
2. Wienen W, Stassen JM, Priepke H, et al. In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin in hibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2007 98:155-62.
3. Gerotziafas GT, Elalamy I, Depasse F, et al. In vitro inhibition of thrombin generation, after tissue factor pathway
activation, by the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban. J Thromb Haemost 2007 5:886-8.
-4-
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
3.
Quali sono le principali caratteristiche
farmacologiche e le indicazioni d’uso?
Punti chiave
●
●
●
●
●
Assorbimento
Emivita
Biodisponibilità
Vie di escrezione
Indicazioni terapeutiche
In sintesi
Tutti i nuovi anticoagulanti orali hanno un assorbimento veloce e un’emivita breve
(da 8 a 15 ore); la biodisponibilità di questi farmaci non è influenzata dal cibo, fatta
eccezione per il rivaroxaban. Generalmente interferiscono con i farmaci che
agiscono sul sistema della glicoproteina P e/o che influenzano il metabolismo del
citocromo P3A4. I nuovi anticoagulanti orali vengono eliminati principalmente per
via renale ed epatobiliare. I nuovi anticoagulanti orali sono stati approvati per: la
prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in seguito a interventi chirurgici
all'anca o al ginocchio; la prevenzione di ictus in pazienti adulti con fibrillazione
atriale non valvolare che presentano alcuni fattori di rischio (per esempio età
superiore ai 75 anni, precedente ictus, eccetera).
Dabigatran
Il dabigatran etexilato è un profarmaco che viene assorbito rapidamente e trasformato in composto attivo, il
dabigatran, nel plasma e nel fegato. Esso viene somministrato in capsule che riducono la variabilità di as sorbimento, che dipende dall’acidità dell’ambiente. La sua biodisponibilità orale è pari a circa 3-7%. Il cibo
non influenza la sua biodisponibilità, quindi il dabigatran può essere assunto vicino o lontano dai pasti. Se
assunto con il cibo, il tempo in cui si verifica il picco delle sue concentrazioni plasmatiche dopo la sua somministrazione orale viene prolungato da 2 a 4 ore. L’emivita dopo l’assunzione orale è di circa 8 ore dopo una
singola dose e aumenta fino a 12-14 ore con assunzioni ripetute. La sua eliminazione avviene principalmente
per via renale (80%) in forma immodificata; per questo viene richiesta una particolare cautela nei pazienti
nefropatici. L’esposizione al dabigatran è di 1,7-2 volte superiore negli anziani rispetto a pazienti più giovani,
a causa della ridotta funzionalità renale legata all’età, ed è del 20-30% superiore nelle donne anziane rispetto
agli uomini.
Il farmaco ha un basso potenziale di interazione con altri farmaci in quanto scarsamente legato alle proteine
plasmatiche e non metabolizzato dal sistema del citocromo P450. Tuttavia il dabigatran è un substrato per il
trasportatore della glicoproteina P e quindi la sua farmacocinetica può essere modificata da farmaci che agiscono su questa sistema (vedi tabella 1).1
Indicazioni terapeutiche
Il dabigatran è indicato anche per la prevenzione di tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio e per la prevenzione di ictus ed embolia
sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di ri schio:2
 precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica;
 frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 40%;
 insufficienza cardiaca sintomatica pari o superiore alla classe 2 della classificazione della New York Heart
Association (NYHA);
 età pari o superiore ai 75 anni;
 età pari o superiore ai 65 anni associata diabete mellito, coronaropatia o ipertensione.
Rivaroxaban
Il rivaroxaban viene assorbito rapidamente e raggiunge il picco di massima concentrazione plasmatica in 2-4
ore dalla somministrazione. Alla dose di 10 mg ha una biodisponibilità dell’80-100% a digiuno, mentre le
-5-
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
dosi di 15 o 20 mg dovrebbero essere assunte durante i pasti per avere un assorbimento completo del farmaco. L’emivita del rivaroxaban è di 5-13 ore; riguardo all’eliminazione un terzo della dose viene escreta immo dificata per via renale e i due terzi rimanenti, per metà vengono metabolizzati ed escreti per via renale e per
metà per via epatobiliare.
Il suo metabolismo avviene attraverso il citocromo P450 (3A4) ed è anche substrato della glicoproteina P.
Età, sesso e peso corporeo hanno un effetto moderato sulla clearance del rivaroxaban e non sembrano avere
un effetto clinico rilevante (vedi tabella 1).1
Indicazioni terapeutiche
Il rivaroxaban è stato approvato per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti in
seguito a un'operazione di sostituzione dell’anca o del ginocchio. 3
E’ indicato anche per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale
non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di rischio:3
 insufficienza cardiaca congestizia;
 ipertensione;
 età pari o superiore a 75 anni;
 diabete mellito;
 precedente ictus, attacco ischemico transitorio.
Il rivaroxaban è impiegato negli adulti anche per il trattamento della trombosi venosa profonda, la prevenzione di trombosi venosa profonda ricorrente ed embolia polmonare seguita a una trombosi venosa profonda. 3
Apixaban
L’assorbimento orale è veloce e il picco delle concentrazioni plasmatiche si raggiunge in 1-3 ore dalla sommi nistrazione. La sua biodisponibilità orale è del 66%. La dose di 10 mg può essere assunta in assenza o in pre senza di cibo, il quale non ne influenza l’assorbimento. Il tempo di emivita è di 8-15 ore e il suo metabolismo
e la sua escrezione coinvolgono la via renale (25% della dose assorbita), il metabolismo epatico e l’escrezione
intestinale (55%). L’influenza di fattori quali età, sesso e peso corporeo non è clinicamente rilevante. L’apixa ban viene metabolizzato mediante il citocromo P3A4 e può quindi dare luogo a interazioni farmacologiche
con terapie che influenzano questo sistema (vedi tabella 1).1
Indicazioni terapeutiche
L’apixaban è usato per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) negli adulti in seguito a un'opera zione di sostituzione dell’anca o del ginocchio. E’ indicato anche per la prevenzione di ictus ed embolia siste mica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di rischio: 4
 precedente ictus;
 ipertensione;
 diabete;
 insufficienza cardiaca;
 età pari o superiore ai 75 anni.
Tabella 1. Principali caratteristiche farmacologiche dei nuovi anticoagulanti orali1
Bersaglio
Profarmaco
Biodisponibilità
orale (%)
Tempi di picco
(ore)
Emivita (ore)
Eliminazione
renale (%)
Eliminazione
epatobiliare (%)
Metabolizzazione
da CYP3A4
-6-
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Fattore IIa (trombina)
Dabigatran etexilato
6-7
Fattore Xa
80-90
100 coi pasti
Fattore Xa
66
1,25-1,5
2-4
1-3
12-14
80
5-13
66
8-15
25
20
28
75
No
Si
Si
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Bibliografia
1. Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J
Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.European medicines agency, science medicines health. Eliquis, apixaban.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/medicines/human/medicines/002148/human_med_001449.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
2. European public assessment report (EPAR) for dabigatran. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/medicines/human/medicines/000829/human_med_000981.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
3. European public assessment report (EPAR) for rivaroxaban. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000944/human_med_001155.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
4. European public assessment report (EPAR) for apixaban. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/medicines/human/medicines/002148/human_med_001449.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Quali sono le modalità di prescrizione nel contesto
italiano?
4.
Punti chiave
●
●
●
●
●
Prescrizione ed erogazione dei nuovi anticoagulanti orali
Quando impiegare gli antagonisti della vitamina K
Quando impiegare i nuovi anticoagulanti orali
Quando non attuare la terapia
Quantificazione del rischio embolico ed emorragico
In sintesi
I centri autorizzati alla redazione dei piani terapeutici sono gli unici abilitati alla
prescrizione dei nuovi anticoagulanti orali a carico del SSN. Gli antagonisti della
vitamina K sono preferibili in tutti i pazienti già in trattamento che mantengono
buoni livelli di anticoagulazione. I nuovi anticoagulanti orali, ovviamente nei casi in
cui sono indicati, sono preferibili in alcuni pazienti mentre sono sconsigliati o
controindicati in altri. La decisione se avviare un trattamento anticoagulante (e con
quale farmaco) dipende dal bilancio tra rischio tromboembolico, rischio emorragico
e giudizio clinico complessivo. Alcuni strumenti per la quantificazione del rischio
embolico ed emorragico sono il CHADS 2, il CHA2DS2-VASc e l’HAS-BLED.
L’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha vincolato l’erogabilità dei nuovi anticoagulanti orali con il Sistema
Sanitario Nazionale (SSN) alla prescrizione di centri ospedalieri autorizzati e alla compilazione di un piano
terapeutico (PT) informatizzato.1
Dove rivolgersi per la prescrizione e l’erogazione?
I centri autorizzati alla redazione dei piani terapeutici sono gli unici abilitati alla prescrizione dei nuovi anticoagulanti orali a carico del SSN: gli specialisti che operano al di fuori di tali centri, anche se esercitanti nelle
discipline individuate da AIFA (cardiologi, internisti, geriatri, neurologi ed ematologi), devono inviare il paziente ai centri autorizzati o possono prescrivere il farmaco a carico del paziente.
L’erogazione può avvenire attraverso la distribuzione diretta (per esempio al momento della dimissione
ospedaliera) e attraverso la distribuzione per conto presentando alle farmacie una ricetta SSR (compilata dal
medico di medicina generale o da uno specialista SSN) e il piano terapeutico regionale redatto dal centro au torizzato.
Quando utilizzare gli antagonisti della vitamina K?
Il trattamento di riferimento per la maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare rimane
quello con gli antagonisti della vitamina K. In particolare essi sono preferibili in tutti i pazienti già in tratta mento che mantengono buoni livelli di anticoagulazione, cioè TTR (Time in Therapeuthic Range) negli ultimi
6 mesi maggiore del 60% o percentuale dei controlli nel range maggiore del 50%. Tale preferenza è particolarmente forte per i pazienti con oltre 80 anni di età.
Quando proporre l’uso dei nuovi anticoagulanti orali?
Nei pazienti già trattati con antagonisti della vitamina K:
 se il TTR è minore o uguale al 60% o se la percentuale dei controlli in range è minore o uguale al 50%;
 se il TTR è maggiore del 60% o i controlli in range maggiori del 50% in caso di difficoltà logisticoorganizzativa a eseguire un adeguato monitoraggio di INR o in condizioni cliniche particolari in cui risulti
gravosa la terapia con antagonisti della vitamina K. L’uso di nuovi anticoagulanti orali viene proposto
anche in caso di difficoltà nell’aggiustamento delle dosi di antagonisti della vitamina K o la comparsa di
emorragie maggiori in corso di INR sovra terapeutico.
Nei pazienti di nuova diagnosi:
 in caso di difficoltà logistico-organizzativa a eseguire un adeguato monitoraggio di INR;
 in caso di condizioni cliniche particolari che rendono gravosa o non accettabile da parte del paziente la
terapia con antagonisti della vitamina K;
-8-
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
 pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche associate a un elevato rischio di sanguinamento
intracranico;
 fibrillazione atriale di nuova diagnosi da sottoporre a una cardioversione elettrica programmata.
Quando non è consigliato usare i nuovi anticoagulanti?
Nei pazienti:
 con ridotta funzionalità renale (per il dabigatran, in caso di velocità di filtrazione glomerulare minore di
30 ml al minuto; per rivaroxaban e apixaban in caso di velocità di filtrazione glomerulare minore di 15 ml
al minuto);
 con fibrillazione atriale nell’ambito di una valvulopatia clinicamente rilevante o in presenza di protesi
valvolare meccanica;
 in trattamento con farmaci che hanno dimostrato interferenze clinicamente rilevanti con i nuovi
anticoagulanti orali;
 nei quali è prevedibile una bassa aderenza terapeutica.
Quali sono le controindicazioni?
Le controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K e nuovi anticoagulanti orali sono: la gravidanza, un’ipersensibilità documentata alle singole molecole, un’emorragia grave in
atto, una diatesi emorragica congenita grave e una piastrinopenia grave (<30.000/mm 3).
Le controindicazioni relative sono rappresentate da tutte le condizioni cliniche che aumentano il rischio di
sanguinamento, come per esempio: interventi chirurgici maggiori o traumi recenti, ulcerazioni attive o sanguinamenti in atto a livello del tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio, emorragie cerebrova scolari, aneurisma cerebrale o aneurisma dissecante dell’aorta, pericarditi, effusioni pericardiche, endocardite batterica in fase attiva, anamnesi positiva per emorragia intracranica, intraoculare, spinale e retroperitoneale.
Quali sono i criteri per la valutazione del rischio embolico ed emorragico?
Nel caso degli studi clinici nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare, la quantificazione del ri schio embolico ed emorragico è stata effettuata sulla base del calcolo del punteggio attraverso il CHADS 2
(vedi tabella 2), il CHA2DS2-VASc (vedi tabella 3) e l’HAS-BLED (vedi tabella 4).1-4
Questi strumenti hanno l’obiettivo di quantificare, attraverso il calcolo di un punteggio, il rischio trombotico
(CHADS2 e CHA2DS2-VASc) e il rischio emorragico (HAS-BLED) in un singolo paziente. I criteri da utilizzare
nel calcolo del punteggio sono stati costruiti sulla base della stima di alcuni fattori di rischio noti, estrapolati
da varie popolazioni in studi epidemiologici sulla fibrillazione atriale. 1-4
Il CHADS2è il primo strumento che è stato elaborato sulla base degli esiti embolici in una popolazione di pazienti con fibrillazione atriale; il CHA 2DS2-VASc è un’evoluzione del CHADS2 e consente di dettagliare meglio
il rischio nei pazienti con fibrillazione atriale; l’HAS-BLED, che valuta il rischio emorragico, è stato costruito
sulla base di uno studio osservazionale in cui i pazienti con fibrillazione atriale sono stati seguiti per un anno.
Tabella 2: Stratificazione del rischio embolico in pazienti con fibrillazione atriale: CHADS 2
(2001)5
CHADS2
Fattori di rischio e punteggi
Pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 2
Ipertensione arteriosa
1
Età maggiore o pari a 75 anni
1
Scompenso cardiaco recente
1
Diabete
1
Nessuno dei precedenti
0
Tasso di ictus aggiustato secondo il CHADS 2
Punteggio CHADS2
Numero di pazienti (1773)
Tasso di ictus
aggiustato (%
-9-
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
eventi per anno)
(IC 95%)
0
120
1,9 (1,2-3,0)
1
463
2,8 (2,0-3,8)
2
523
4,4 (3,1-5,1)
3
337
5,9 (4,6-7,3)
4
220
8,5 (6,3-11,1)
5
65
12,5 (8,2-17,5)
6
5
18,2 (10,5-27,4)
Classe di rischio in base al punteggio:
 da 0 a 1, rischio basso
 da 2 a 3, rischio moderato
 da 4 a 6, rischio elevato
Tabella 3: Stratificazione del rischio embolico in pazienti con fibrillazione atriale: CHA2DS2VASc (2010)5
CHA2DS2-VASc
Fattori di rischio e punteggi
Pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 2
Età maggiore o pari a 75 anni
2
Età tra 65 e 74 anni
1
Sesso femminile
1
Scompenso cardiaco recente
1
Ipertensione arteriosa
1
Diabete
1
Vasculopatie
1
Nessuno dei precedenti
0
Tasso di ictus aggiustato secondo il CHA2DS2-VASc
Punteggio CHA2DS2-VASc Numero di pazienti (1773) Tasso di ictus
aggiustato (%
eventi per anno)
(IC 95%)
0
1
0,8 (0-6-1,0)
1
422
2,0 (1,7-2,4)
2
1230
3,7 (3,4-4,1)
3
1730
5,9 (5,5-6,3)
4
1718
9,3 (8,7-9,9)
5
1159
15,3 (14,4-16,2)
6
679
19,7 (18,2-21,4)
7
294
21,5 (18,8-24,6)
8
82
22,4 (16,3-30,8)
9
14
23,6 (10,6-52,6)
Classe di rischio in base al punteggio:
 da 0 a 2, rischio basso
 da 3 a 4, rischio moderato
 da 5 a 9, rischio elevato
Il trattamento anticoagulante nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare dovrebbe iniziare con un
punteggio nel CHADS2 maggiore o uguale a 1 o con un punteggio al CHA 2DS2-VASc maggiore o uguale a 2.
Nei pazienti con un punteggio di CHADS 2 pari a 0 si dovrebbe applicare il CHA 2DS2-VASc per identificare
- 10 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
quelli a basso rischio per i quali la terapia anticoagulante può essere evitata. Per i pazienti con un punteggio
di CHA2DS2-VASc pari a 1 la decisione se iniziare o meno una terapia anticoagulante deve essere considerata
caso per caso. Vi sono comunque variazioni nelle diverse linee guida. 1-7
Tabella 4. HAS-BLED: punteggi di rischio di sanguinamento 5
HAS-BLED
Lettera
H
A
S
Fattori di
rischio
Ipertensione
arteriosa
Insufficienza
epatica o renale
(1 punto
ciascuno)
B
Pregresso
ictus/TIA
Sanguinamento
L
INR instabile
E
Età >65 anni
D
Farmaci
interferenti con
emostasi, abuso
di alcol
Nessuno dei
precedenti
Legenda
Rischio di emorragia per i diversi
punteggi HAS-BLED
Punteggio
Emorragie
totale*
maggiori (%
eventi per anno)
Punteggio
PA sistolica >160
1
0
1,13
Creatinina <2,26
mg/dl
Cirrosi, bilirubina
>2 volte il normale
GOT, GPT, FA >2
volte il normale
1o2
1
1,02
1
2
1,88
Storia di diatesi
emorragica o
precedente
sanguinamento
1
3
3,74
1
4
8,70
1
5
12,5
1o2
6-9
0
-
Non valutabili per
mancato rilievo di
eventi per questi
punteggi
-
Antiaggreganti,
FANS, o abuso di
alcolici
Legenda: PA=Pressione arteriosa; FA=Fosfatasi alcalina; FANS=Farmaci antinfiammatori non steroidei
* Punteggio massimo 9: Punteggio >3 altro rischio emorragico
L’HAS-BLED consente di calcolare il rischio individuale di emorragia maggiore definita come emorragia intracranica o emorragia che richiede un ricovero ospedaliero e/o trasfusioni e/o evidenzia un calo di emoglo bina maggiore o uguale a 2 g per decilitro. Le indicazioni dell’AIFA restringono la prescrivibilità dei nuovi anticoagulanti orali a carico del SSN solo a pazienti con HAS-BLED maggiore di 3. 6,7 Il limite di questo punteggio è quello di non differenziare gli eventi emorragici né per sede, né per gravità, né per la presenza di even tuali fattori favorenti.1-7
E’ quindi evidente che la decisione se avviare un trattamento anticoagulante (e con quale farmaco) dipende
dal bilancio tra rischio tromboembolico, rischio emorragico e il giudizio clinico complessivo applicato a ogni
singolo paziente da trattare.
Bibliografia
1. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
2. The task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for
the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010;31:2369-429.
3. Coppens M, Eikelboom JW, Hart RG, et al. The CHA2DS2-VASc score identifies those patients with atrial fibrillation
and a CHADS2 score of 1 who are unlikely to benefit from oral anticoagulant therapy. Eur Heart J 2013;34:170-6.
4. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, er al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.
5. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines
for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European
Society of Cardiology (ESC). Europace 2010;12:1360-420.
6. Determinazione n. 495/2013. Gazzetta ufficiale 127.
7. Determinazione n. 496/2013. Gazzetta ufficiale 129.
- 11 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Quali vantaggi rispetto al warfarin?
5.
Punti chiave
●
●
●
●
Rapida insorgenza
Emivita breve
Assenza di dosaggi personalizzati
Monitoraggi meno frequenti
In sintesi
I nuovi anticoagulanti orali, rispetto al warfarin, hanno un’insorgenza e scomparsa
più rapida del loro effetto, la loro azione non è influenzata dal tipo di alimentazione,
non necessitano di dosaggi personalizzati e controlli frequenti. Diversi studi clinici
mostrano che il trattamento con nuovi anticoagulanti orali riduce maggiormente il
rischio di ictus ed embolie sistemiche rispetto al warfarin. Servono però ulteriori
studi che confrontino l’efficacia e la sicurezza tra i nuovi anticoagulanti orali.
I nuovi anticoagulanti orali hanno differenti caratteristiche farmacologiche rispetto al warfarin che si tradu cono principalmente in:
• una più rapida insorgenza dell’effetto anticoagulante (sono richieste poche ore a differenza del
warfarin, che richiede 4-5 giorni);
• un rapida scomparsa dell’effetto anticoagulante (entro 24 ore, a differenza dell ’effetto del warfarin
che anche in questo caso scompare dopo qualche giorno);
• un effetto clinico indipendente dal tipo di alimentazione;
• l’assenza di dosaggi personalizzati (dosi fisse per ogni paziente);
• l’assenza di controlli regolari dei parametri della coagulazione (INR). 1,2
La gestione della terapia anticoagulante con i nuovi anticoagulanti orali appare quindi semplificata rispetto al
warfarin e utile soprattutto in caso di difficile accessibilità ai controlli dei parametri coagulativi. Di seguito
vengono riportati i principali vantaggi dei nuovi anticoagulanti orali rispetto al warfarin emersi dagli studi
clinici più importanti condotti su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (e quindi applicabili solo a
questo tipo di pazienti) e con l’obiettivo di valutare la non inferiorità dei nuovi anticoagulanti orali rispetto al
warfarin. L’esito primario di tutti gli studi di seguito descritti è rappresentato dalla riduzione del rischio di ictus ed embolie sistemiche. Sul versante dell’efficacia e della sicurezza comparativa bisogna sottolineare che
non sono attualmente disponibili studi di confronto diretto tra i nuovi anticoagulanti orali e non è pertanto
possibile trarre conclusioni definitive. 3-5
Dabigatran
Nello studio RE-LY, condotto in aperto su 18.133 pazienti con età media di 71 anni e con esiti valutati a 2
anni, il dabigatran è risultato non inferiore (alla dose di 110 mg due volte al giorno) e superiore (alla dose di
150 mg due volte al giorno) al warfarin sull’esito primario dello studio. Non è tuttavia stata osservata alcuna
differenza significativa sulla frequenza di ictus di qualunque tipo, sulla mortalità cardiovascolare e su quella
totale. Nei pazienti trattati con dabigatran 110 mg due volte al giorno il rischio di emorragie è risultato inoltre
inferiore a quello dei pazienti che assumevano il warfarin, mentre in quelli trattati con la dose più elevata
(150 mg due volte al giorno) solo le emorragie intracraniche sono risultate meno frequenti, mentre quelle
maggiori di tipo gastrointestinale sono risultate più frequenti con dabigatran. 3
Rivaroxaban
Nello studio ROCKET, condotto in cieco su 14.264 soggetti e con esiti valutati a 2 anni, il rivaroxaban si è di mostrato non inferiore rispetto al warfarin sull’esito primario dello studio, anche se non è stata osservata al cuna differenza fra i due gruppi sulla mortalità totale. Non sono inoltre emerse differenze tra il rivaroxaban e
il warfarin rispetto al rischio globale di emorragie clinicamente rilevanti, anche se tra i soggetti trattati con ri varoxaban è stata osservata una minore frequenza di emorragie intracraniche e fatali. 4
- 12 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Apixaban
Nello studio ARISTOTELE, condotto su 18.201 soggetti e con esiti valutati a 1,8 anni, l’apixaban si è dimo strato superiore al warfarin sull’esito primario dello studio, nella frequenza di ictus di qualunque tipo e nella
riduzione della mortalità totale. Anche i sanguinamenti (maggiori e minori) sono stati riportati con minore
frequenza con apixaban, così come le emorragie intracraniche. Secondo ulteriori analisi dello studio l’efficacia di apixaban rispetto all’esito primario sarebbe tuttavia superiore solo nei pazienti con più di 65 anni e nei
pazienti con CHADS2 >3.5
Bibliografia
1. Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J
Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.
2. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009;361:1139-51.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011;365:883-91.
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. on the behalf of ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixa ban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Quali sono le differenze tra i diversi nuovi
anticoagulanti orali?
6.
Punti chiave
●
●
●
●
Caratteristiche farmacologiche
Meccanismo d’azione
Interazioni farmacologiche
Limiti dei nuovi anticoagulanti orali
In sintesi
I nuovi anticoagulanti orali differiscono tra loro per caratteristiche farmacologiche e
meccanismo d’azione e su questi elementi si basa la scelta del farmaco da
impiegare, in funzione alla situazione clinica del paziente, per evitare alterazioni
dell’effetto e della biodisponibilità. E’ inoltre utile considerare il numero di posologie
giornaliere richieste da ciascuno di questi farmaci al fine di massimizzare l’aderenza
terapeutica e l’efficacia del trattamento: regimi che prevedono due posologie
giornaliere sono associati a una riduzione dell’aderenza del 30% circa rispetto alla
posologia unica. Nonostante i nuovi anticoagulanti orali rappresentino una novità e
un’importante opzione terapeutica nell’ambito dei trattamenti anticoagulanti, non
sembrano andare al di là della non inferiorità rispetto alle terapie già esistenti.
Servono studi di confronto dei nuovi anticoagulanti orali nelle popolazioni di pazienti
più a rischio, come gli anziani, e studi che indaghino le reazioni avverse a lungo
termine.
Oltre che per il meccanismo d’azione i nuovi anticoagulanti orali differiscono per le caratteristiche farmacologiche e ciò ne può condizionare l’utilizzo in particolari situazioni cliniche, come per esempio in presenza di
soggetti nefropatici, epatopatici, anziani o in politerapia, condizioni che potrebbero comportare alterazioni
nella biodisponibilità con conseguente rischio di sovradosaggio e di emorragia iatrogena. In queste condizio ni è fondamentale conoscere le principali differenze tra i nuovi anticoagulanti orali disponibili.
Allo stesso modo è utile considerare il numero di posologie giornaliere richieste da ciascuno di questi farmaci
al fine di massimizzare l’aderenza terapeutica e l’efficacia del trattamento, soprattutto in relazione al tipo di
paziente a cui viene prescritto il trattamento e alle sue possibilità e/o capacità di rispettare le posologie ri chieste. Prove ottenute da altri farmaci in ambito cardiovascolare hanno evidenziato che regimi che prevedono due posologie giornaliere sono associati a una riduzione dell’aderenza del 30% circa rispetto alla posologia
unica.1,2
Dabigatran
Il dabigatran viene eliminato prevalentemente per via renale (80%) e il suo impiego richiede pertanto estre ma cautela nei pazienti nefropatici e nei pazienti anziani, poiché la funzionalità renale decresce fisiologicamente con l’avanzare dell’età. L’uso del farmaco è controindicato in caso di grave insufficienza renale (veloci tà di filtrazione glomerulare <30 ml al minuto, misurata con la formula di Cockgroft-Gult). Il dabigatran ha
uno scarso rischio di interazioni con altri farmaci in quanto non viene metabolizzato dal sistema dei citocro mi. E’ tuttavia opportuno considerare che i farmaci soppressori della secrezione acida (inibitori della pompa
protonica e antagonisti dei recettori H2) possono ridurre la biodisponibilità del farmaco riducendone conse guentemente l’efficacia. Il dabigatran viene scarsamente legato alle proteine plasmatiche e risulta dializzabi le, caratteristica che può essere sfruttata in caso di sovradosaggio. La posologia nella fibrillazione atriale non
valvolare prevede l’assunzione di due dosi giornaliere indipendentemente dall’assunzione concomitante di
alimenti.3-5
Rivaroxaban
Il rivaroxaban viene solo parzialmente eliminato per via renale (circa il 33% del farmaco viene eliminato in
forma immodificata dal rene) e non richiede pertanto un monitoraggio costante delle funzionalità renale
come il dabigatran, risultando controindicato solo se la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 15 ml
al minuto. Due terzi circa del farmaco vengono metabolizzati a livello dal sistema dei citocromi epatici com portando un elevato rischio di interazioni con altri farmaci. Tra i nuovi anticoagulanti orali disponibili è
- 14 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
l’unico che prevede la somministrazione di un’unica dose giornaliera nella fibrillazione atriale non valvolare;
il farmaco deve essere assunto durante i pasti perché l’assorbimento a stomaco pieno risulta ottimale e la bio disponibilità del farmaco è massima. A causa della ridotta eliminazione renale e dell’elevato grado di legame
alle proteine plasmatiche il rivaroxaban è solo parzialmente dializzabile. 3,4,6
Apixaban
L’apixaban viene eliminato in minima misura per via renale (25%) e richiede una riduzione del dosaggio solo
in caso di grave insufficienza renale (2,5 mg due volte/die in caso di una velocità di filtrazione glomerulare
compresa fra 15 e 29 ml al minuto) risultando controindicato solo in caso di una velocità di filtrazione glomerulare minore di 15 ml al minuto. L’apixaban subisce un ampio metabolismo epatico mediato dal sistema dei
citocromi risultando pertanto a elevato rischio di interazioni. La posologia nella fibrillazione atriale non valvolare prevede l’assunzione di due dosi giornaliere, indipendentemente dall’assunzione concomitante di alimenti. A causa della minima escrezione renale e dell’elevato grado di legame alle proteine plasmatiche il rivaroxaban non è dializzabile. 3,4,7
I principali limiti dei nuovi anticoagulanti orali
Non c’è dubbio che i nuovi anticoagulanti orali rappresentino una novità e un’importante opzione terapeutica
per la gestione dei problemi clinici dei pazienti che necessitano di un'ottimizzazione della terapia anticoagu lante. Nonostante ciò, rimangono ancora aperte alcune questioni importanti che solo ulteriori studi potranno
chiarire. Infatti, a eccezione dell’apixaban, gli altri nuovi anticoagulanti orali non sembrano andare al di là
della non inferiorità rispetto alle terapie già esistenti.4,8-10
Vi sono ancora molti problemi nella trasferibilità nella pratica clinica quotidiana dei risultati dei principali
studi clinici; infatti la scarsa numerosità di pazienti ultraottantenni ne rende problematico l’impiego in questi
soggetti. Ciò vale anche per i numerosi criteri di esclusione applicati negli studi che impediscono di avere dati
affidabili in soggetti con doppia antiaggregazione, con insufficienza renale o epatopatie gravi. 4,11,12
Mancano studi di confronto diretto tra i diversi nuovi anticoagulanti orali e nelle popolazioni di pazienti più a
rischio quali i pazienti anziani con multimorbilità e politerapia e quelli con grave compromissione della fun zionalità renale.3,4,8-10
Inoltre, poiché l’esperienza a lungo termine dei nuovi anticoagulanti orali è a oggi ancora limitata, alcune
reazioni avverse gravi e che si manifestano con un’incidenza molto bassa, come quelle a carico del fegato, po trebbero non essere emerse negli studi clinici registrativi. E’ quindi opportuno mantenere alta l’attenzione,
soprattutto dopo l’esperienza registrata nel 2006 con lo ximelagatran, un nuovo anticoagulante orale ritirato
dal mercato dopo soli due anni dall’immissione in commercio a causa del grave rischio di epatotossicità. 13
Bibliografia
1. Bae JP, Dobesh PP, Klepser DG, et al. Adherence and dosing frequency of common medications for cardiovascular
patients. Am J Manag Care 2012;18:139-46.
2. Laliberte F, Nelson WW, Lefebvre P, et al. Impact of daily dosing frequency onadherence to chronic medications
among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29:675-90.
3. Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J
Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.
4. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009;361:1139-51.
6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011;365:883-91.
7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. on the behalf of ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixa ban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
8. Lepore V, Ciavardella N, Tognoni G. I nuovi anticoagulanti orali: nuova era o nuova opzione? Informazione sui far maci 2011;35:103-14.
9. Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, et al. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the
management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review. Ann Intern Med
2012;157:796-807.
10. Mannucci PM, Nobili A, Garattini S. New drugs for thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Eur J Intern Med
2012;23:1-5.
11. Siguret V, Gouin-Thibault I, Gaussen P, et al. Optimizing the use of anticoagulanta (heparins and oral anticoagulants) in the elderly. Drugs Aging 2013;30:687-99.
12. Stöllberger C, Finsterer J. Concerns about the use of new oral anticoagulants for stroke prevention in elderly pa tients with atrial fibrillation. Drugs Aging 2013;30:949-58.
13. Keisu M, Andersson TB. Drug-induced liver injury in humans: the case of ximelagatran. Handb Exp Pharmacol
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
2010;196:407–418.
- 16 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
7.
Quali sono gli effetti collaterali più comuni e più
gravi?
Punti chiave
● Sanguinamenti gastrointestinali
● Emorragie gravi
● Controindicazioni
In sintesi
Le più comuni reazioni avverse dei nuovi anticoagulanti orali sono i sanguinamenti,
dovuti principalmente al sanguinamento gastrointestinale, ma possono verificarsi
eventi di sanguinamento gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, possono
risultare invalidanti e potenzialmente fatali.
Le informazioni disponibili sulle reazioni avverse dei nuovi anticoagulanti orali sono nella maggiore parte dei
casi riferibili a quelle osservate negli studi clinici condotti in confronto con il warfarin per la prevenzione di
ictus ed embolia sistemica nei soggetti con fibrillazione atriale non valvolare. 1-3 Le reazioni avverse registrate
più comunemente sono senza dubbio i sanguinamenti, dovuti principalmente al sanguinamento gastrointestinale.
Secondo la nota informativa dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) del 2013, 4 recenti studi clinici hanno dimostrato che il rischio di eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, è significativo anche per
l'uso dei nuovi anticoagulanti orali. Per questi farmaci, le controindicazioni comuni all'uso indicate sono: 4
 sanguinamento attivo clinicamente significativo;
 lesioni o condizioni che comportano un rischio significativo di sanguinamento maggiore (per esempio
ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di
sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, eccetera);
 trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante (per esempio l'eparina non frazionata, warfarin,
eccetera).
Per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento, il medico prescrittore deve prestare attenzione alla posologia raccomandata, alle avvertenze speciali e alle precauzioni d’impiego effettuando anche un’attenta valutazione del rapporto tra rischio e beneficio in pazienti con lesioni, condizioni, procedure e/o trattamenti che
aumentano il rischio di sanguinamento maggiore (per esempio i FANS e gli antiaggreganti). Inoltre, durante
il periodo di trattamento si raccomanda una sorveglianza clinica dei segni e dei sintomi di sanguinamento,
soprattutto in pazienti a più alto rischio di sanguinamento.4
Dabigatran
I sanguinamenti (maggiori e minori) sono stati riportati nel 13% circa dei pazienti con fibrillazione atriale
non valvolare trattati con la dose di 110 mg due volte al giorno e nel 16% di quelli che assumevano dabigatran
150 mg due volte al giorno (nei pazienti trattati con warfarin la percentuale è stata del 18%). I sanguinamenti
maggiori gastrointestinali hanno interessato l’1,5% dei trattati con dabigatran (nei pazienti trattati con warfarin la percentuale è stata l’1%) e il rischio generale di sanguinamento gastrointestinale è stato riscontrato so prattutto nei primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia. Anemia, calo dell’emoglobina, epistassi, altera zioni nei test della funzionalità epatica e disturbi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, dispepsia e
nausea) sono gli altri effetti indesiderati più comunemente associati all’uso di dabigatran. E’ infine da segnalare che nello studio RE-LY nei soggetti trattati con dabigatran è stato registrato un aumentato rischio di in farto rispetto ai soggetti trattati con warfarin. 1,5,6
Rivaroxaban
I sanguinamenti (maggiori e minori) sono stati riportati nel 15% circa dei pazienti con fibrillazione atriale
(nei pazienti trattati con warfarin la percentuale è stata del 14,5%), mentre quelli maggiori gastrointestinali
nel 3% circa dei trattati (nei pazienti trattati con warfarin la percentuale è stata del 2%). Le altre reazioni av verse più comunemente riportate sono state anemia, epistassi, capogiri, cefalea, ipotensione, ematomi, stan chezza e aumento delle transaminasi. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati anche angioedema ed
edema allergico in stretto rapporto temporale con l’assunzione di rivaroxaban. 2,5,6
- 17 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Apixaban
I sanguinamenti (maggiori e minori) sono stati riportati nel 4% circa dei pazienti con fibrillazione atriale (nei
pazienti trattati con warfarin la percentuale è stata del 6%) mentre le emorragie maggiori gastrointestinali si
sono verificate in meno dell’1% dei trattati, percentuale sovrapponibile ai trattati con warfarin. Le emorragie
intracraniche si sono invece registrate con minore frequenza fra i pazienti trattati con apixaban. Le reazioni
avverse più comuni includono anemia, epistassi, ematuria, ematoma e nausea. 3,5,6
Bibliografia
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009;361:1139-51.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011;365:883-91.
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. on the behalf of ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixa ban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
4. Agenzia europea per i medicinali e Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Comunicazione relativa ai nuovi anticoagu lanti orali Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto®. Importante informativa sui fattori di rischio di sanguinamento – Prestare attenzione alla posologia, alle controindicazioni e alle avvertenze speciali e precauzioni d’impiego per ridurre il rischio
di sanguinamento. 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/nii_aifa_implementation_IT.pdf
5. Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J
Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.
6. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
- 18 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
8.
Quali sono le interazioni farmacologiche più
comuni?
Punti chiave
● Interazione con gli alimenti
● Farmaci che agiscono sul sistema dei citocromi e della glicoproteina P
● Antiaggreganti piastrinici, FANS e altri anticoagulanti o corticosteroidi sistemici
In sintesi
Le interazioni farmacologiche note dei nuovi anticoagulanti orali, nel complesso,
sono limitate rispetto a quelle del warfarin. Non sono segnalate interazioni di
particolare rilevanza con gli alimenti, fatta eccezione per il rivaroxaban.
Quest’ultimo e l’apixaban possono interagire con i farmaci che agiscono sul
metabolismo epatico mediato dal sistema dei citocromi e il sistema della
glicoproteina P. I nuovi anticoagulanti orali aumentano il rischio di sanguinamenti
se assunti in concomitanza ad antiaggreganti piastrinici, FANS e altri anticoagulanti
o corticosteroidi sistemici. E’ possibile che ci siano interazioni ancora non note e
quindi si consiglia di prestare attenzione all’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali
soprattutto in pazienti che ricevono terapie multiple.
Sulla base delle caratteristiche farmacologiche e dei dati ottenuti sui volontari sani si ritiene che le interazioni
farmacologiche, anche se diverse fra i diversi nuovi anticoagulanti orali, siano tuttavia limitate rispetto al
warfarin.
Non sono segnalate interazioni di particolare rilevanza con gli alimenti anche se la biodisponibilità del
rivaroxaban varia col cibo, tanto che il farmaco deve essere assunto durante i pasti perché l’assorbimento sia
ottimale.
Rivaroxaban e apixaban subiscono un esteso metabolismo epatico mediato dal sistema dei citocromi e sono
inoltre un substrato della glicoproteina P, una pompa di efflusso transmembrana che svolge il compito di
facilitare l’eliminazione del farmaco dall’organismo, risultando pertanto a elevato rischio di interazione con i
farmaci in grado di modulare l’attività di questi due sistemi. Il dabigatran non viene invece metabolizzato dal
sistema dei citocromi e le interazioni a oggi note riguardano le interferenze a livello della glicoproteina P.
Nonostante i nuovi anticoagulanti orali abbiano un minore rischio di interazioni rispetto al warfarin è
comunque opportuno prestare attenzione soprattutto in soggetti che ricevono terapie multiple, poiché tutti i
meccanismi di interazione potrebbero non essere attualmente noti. Oltre alle interazioni che influenzano la
cinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) e che sono descritte nelle tabelle
sottostanti in maniera distinta per ciascun farmaco (vedi tabelle 5, 6, 7), è opportuno sottolineare che tutti i
nuovi anticoagulanti orali, in maniera simile al warfarin, aumentano il rischio di sanguinamenti se assunti in
concomitanza ad antiaggreganti piastrinici, FANS e altri anticoagulanti o corticosteroidi sistemici. 1,2
Tabella 5. Interazioni clinicamente rilevanti per il dabigatran
Farmaco interagente
Possibili effetti
Meccanismo
Comportamento clinico
Inibitori della secrezione acida Riduzione dell’assorbimento Riduzione dell’assorbimento
(inibitori di pompa, anti-H2) e della biodisponibilità del
del dabigatran causato dalla
dabigatran nell’ordine del
ridotta secrezione acida
20-30%
Valutare attentamente la
necessità d’impiego e la durata
della terapia antisecretiva. La
biodisponbilità di rivaroxaban e
apixaban non è influenzata
dagli antisecretivi
Potenti induttori della
glicoproteina P
(carbamazepina, fenitoina,
fenobarbital, rifampicina,
iperico)
Potenti inibitori della
glicoproteina P (itraconazolo,
ketoconazolo, inibitori della
proteasi HIV, ciclosporina,
tacrolimus, verapamil,
chinidina, amiodarone,
dronaderone)
Riduzione dell’esposizione al Aumento del trasporto del
dabigatran
dabigatran mediato dalla
glicoproteina P
Evitare, se possibile, la
cosomministrazione
Aumento dell’esposizione al Inibizione del trasporto del
dabigatran
dabigatran mediato dalla
glicoproteina P
Monitorare attentamente la
comparsa di sanguinamenti e,
se necessario, sospendere il
dabigatran
- 19 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Tabella 6. Interazioni clinicamente rilevanti per il rivaroxaban
Farmaco interagente
Possibili effetti
Meccanismo
Potenti inibitori del citocromo Aumento dell’esposizione al Inibizione del metabolismo e
P3A4 e della glicoproteina P
rivaroxaban
del trasporto del rivaroxaban
(itraconazolo, ketoconazolo,
mediati dal citocromo P3A4 e
inibitori della proteasi HIV,
dalla glicoproteina P
succo di pompelmo)
Comportamento clinico
Monitorare con attenzione i
potenziali effetti collaterali del
rivaroxaban
Potenti inibitori della
glicoproteina P (ciclosporina,
tacrolimus, verapamil,
chinidina, amiodarone,
dronaderone)*
Potenti induttori del citocromo Riduzione dell’esposizione a Induzione del metabolismo del Se l’associazione non può
P3A4 e della glicoproteina P
rivaroxaban
rivaroxaban (substrato del
essere evitata può rendersi
(carbamazepina, fenitoina,
citocromo P3A4)
necessario aumentare la dose
fenobarbital, rifampicina,
del rivaroxaban (è suggerito un
iperico)
dosaggio di 20 mg al giorno, a
stomaco pieno)
* l’aumento delle concentrazioni plasmatiche del rivaroxaban in caso di inibizione della sola glicoproteina P è di minore entità rispetto a
quello osservato con l’inibizione del citocromo P3A4 e della glicoproteina P
Tabella 7. Interazioni clinicamente rilevanti per l’apixaban
Farmaco interagente
Potenti inibitori del citocromo
P3A4 e della glicoproteina P
(itraconazolo, ketoconazolo,
inibitori della proteasi HIV,
succo di pompelmo)
Potenti induttori del citocromo
P3A4 e della glicoproteina P
(carbamazepina, fenitoina,
fenobarbital, rifampicina,
iperico)
Possibili effetti
Aumento della
biodisponibilità orale di
apixaban
Meccanismo
Inibizione del metabolismo e
del trasporto dell’apixaban
mediati dal citocromo P3A4 e
dalla glicoproteina P
Riduzione del 50% circa della Aumento del metabolismo e
biodisponibilità dell’apixaban dell’eliminazione dell’apixaban
dovuta all’induzione del
citocromo P3A4 e della
glicoproteina P
Comportamento clinico
Evitare la cosomministrazione
di apixaban con potenti inibitori
sia del citocromo P3A4 sia del
trasportatore d’efflusso
Usare estrema cautela nella
cosomministrazione, anche se
non sono previsti
aggiustamenti nei dosaggi
Bibliografia
1. Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J
Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.
2. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
- 20 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
9.
Come monitorare il trattamento?
Punti chiave
● Monitoraggio
● Rapporto rischio/beneficio
● Educare e informare sull’uso
In sintesi
Il trattamento con i nuovi anticoagulanti orali non richiede un controllo routinario di
laboratorio, come quello richiesto per il warfarin, ma si consiglia comunque un
primo controllo a un mese dall’inizio del trattamento e, successivamente, in
funzione all’età e alle caratteristiche del paziente, controlli ogni 3 o 6 mesi. Due
aspetti molto importanti da monitorare nei pazienti trattati con i nuovi
anticoagulanti orali sono l’aderenza e la persistenza in terapia per la prevenzione
degli eventi tromboembolici. E’ essenziale informare ed educare correttamente il
paziente e/o i familiari a un corretto impiego del farmaco, soprattutto in caso di
pazienti anziani, e informare sugli effetti indesiderati più comuni e su come
comportarsi in caso di loro insorgenza.
Sulla base dei dati disponibili dei principali studi clinici sul trattamento della fibrillazione atriale non valvo lare, il trattamento con i nuovi anticoagulanti orali non richiede un controllo routinario di laboratorio come
quello richiesto per il warfarin. Questo non significa però che il paziente in trattamento con questi farmaci
debba essere lasciato solo e soprattutto che non debba essere sottoposto a una rivalutazione periodica.
Sulla base dei dati prodotti in letteratura, i diversi autori propongono un primo controllo a un mese dall’ini zio del trattamento e, successivamente, in funzione all’età e alle caratteristiche del paziente (alterata funzionalità renale, comorbilità, politerapie, eccetera), controlli ogni 3 o 6 mesi. 1-3
A ogni visita di controllo sarà quindi importante raccogliere in maniera sistematica una serie di informazioni
per quanto concerne:
 un’anamnesi farmacologica completa;
 il grado di aderenza al trattamento con nuovi anticoagulanti orali e alle altre terapie;
 la comparsa di reazioni avverse e in particolare eventi trombotici e/o emorragici;
 la presenza di farmaci a rischio di interazioni;
 la funzionalità renale;
 e nei casi indicati (vedi di seguito) alcuni parametri di laboratorio per monitorare gli effetti sulla
coagulazione.
Due aspetti molto importanti da monitorare nei pazienti trattati con i nuovi anticoagulanti orali, vista la
frammentarietà delle visite di controllo e in assenza di un chiaro marcatore di compliance, come l’INR per il
warfarin, sono l’aderenza e la persistenza in terapia. Questi due fattori sono estremamente importanti per ot tenere il principale beneficio di questi farmaci ovvero la prevenzione degli eventi tromboembolici, soprattutto
considerando che questi farmaci hanno un’emivita relativamente breve e quindi l’assunzione regolare del farmaco è essenziale per mantenere adeguati livelli plasmatici. Sebbene a oggi non siano ancora disponibili dati
definitivi sulla compliance al trattamento con i nuovi anticoagulanti orali nella pratica clinica reale e quali
siano gli strumenti per ottimizzarla, durante le visite di controllo è essenziale informare ed educare correttamente il paziente e/o i familiari a un corretto impiego del farmaco, soprattutto in caso di pazienti anziani.
Nelle situazioni più a rischio potrebbe essere opportuno lasciare un recapito telefonico e, nelle situazioni di
dubbia compliance, si consiglia di contattare telefonicamente il paziente a periodi più ravvicinati per controllare l’aderenza terapeutica. E’ inoltre fondamentale informare il paziente sugli effetti indesiderati più comuni, su come comportarsi e su chi contattare in caso di comparsa. 1-4
Bibliografia
1. Siguret V, Gouin-Thibault I, Gaussen P, et al. Optimizing the use of anticoagulanta (heparins and oral anticoagulants) in the elderly. Drugs Aging 2013;30:687-99.
2. Tripodi A. The laboratory and direct oral anticoagulants. Blood 2013;121:4032-53.
3. Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al. Questions and answers on the use of dabigatran and prespectives on the use
of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2011;106:868-76.
4. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
farmaci 2013;1:1-12.
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
10.
Il laboratorio: quali test per quali farmaci?
Punti chiave
● Monitoraggio rapporto rischio/beneficio
● Nuovi anticoagulanti orali e omeostasi
In sintesi
I nuovi anticoagulanti orali non richiedano esami di laboratorio specifici per
l’aggiustamento dei dosaggi, ma potrebbero essere utili controlli in alcune
condizioni particolari. Inoltre i test della coagulazione, se effettuati prima e dopo
l’aggiunta di un nuovo farmaco, possono individuare o confermare eventuali
interazioni.
Sebbene i nuovi anticoagulanti orali, nel trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, non
richiedano esami di laboratorio specifici per l’aggiustamento dei dosaggi, come il warfarin, ci sono alcune si tuazioni in cui la misurazione di alcuni parametri di laboratorio può risultare utile. Come già visto in prece denza, anche per i test di laboratorio vi è ancora molta incertezza su quali metodiche siano da raccomandare
nella pratica clinica per il monitoraggio degli effetti dei nuovi anticoagulanti orali. Di seguito si è cercato di
individuare in alcune situazioni cliniche (all’inizio di un nuovo trattamento, prima di procedure e/o interventi chirurgici o in caso di necessità di reversione dell’effetto anticoagulante) e per i diversi farmaci quali test di
laboratorio potrebbero essere considerati utili per il monitoraggio dei benefici e dei rischi dei nuovi anticoa gulanti orali:1-4
 valutazione all’inizio di un nuovo trattamento (basale): la valutazione del paziente con test di laboratorio e
clinici è utile per escludere una sottostante tendenza al sanguinamento o a una ridotta funzionalità renale
e per avere una misura di riferimento di alcuni test della coagulazione (tempo di protrombina-PT e tempo
di tromboplastina parziale attivata-APTT) oltre a un emocromo. La valutazione della clearance della
creatinina è indicata non solo prima dell’inizio del trattamento ma anche a intervalli regolari durante il
trattamento, soprattutto nel paziente anziano;
 prima di procedure e/o interventi chirurgici: data l’emivita relativamente breve dei nuovi anticoagulanti
orali, il loro effetto può essere rapidamente dissipato dalla loro sospensione prima di una procedura o di
un intervento chirurgico. In alcuni pazienti ci potrebbe però essere una lieve insufficienza renale non nota
che potrebbe rallentare la clearance dei nuovi anticoagulanti orali. Un dosaggio preoperatorio dei test
della coagulazione potrebbe essere utile per prevenire il rischio di gravi emorragie e di costosi interventi
di reversione dell’effetto anticoagulante;
 in caso di necessità di reversione dell’effetto anticoagulante: i pazienti che arrivano al pronto soccorso per
un episodio di trombosi o emorragia dovrebbero effettuare i test della coagulazione per valutare se sono
ipo o ipercoagulati. Questi test sono inoltre utili nel caso di eventi emorragici gravi (emorragie
intracraniche) per aiutare nella decisione di avviare o meno un’immediata reversione della terapia
anticoagulante e per valutare, successivamente all’intervento effettuato, se si è ottenuta la
neutralizzazione dell’effetto anticoagulante;
 infine, i test della coagulazione potrebbero essere utilizzati per valutare se dopo 1-2 settimane di
trattamento si è ottenuto un livello stabile di anticoagulazione e per monitorare nel tempo i risultati.
Il dosaggio dei livelli plasmatici dei nuovi anticoagulanti orali non è raccomandato routinariamente ma potrebbe essere utilizzato occasionalmente per valutare l’aderenza al trattamento. Comunque, data l’emivita
breve dei nuovi anticoagulanti orali (da 8 a 15 ore), la mancata assunzione di una dose pochi giorni prima del
test non sarebbe individuata.
Poiché anche i nuovi anticoagulanti orali possono interagire con altri farmaci il confronto degli effetti sui test
della coagulazione misurati prima e dopo l’aggiunta di un nuovo farmaco potenzialmente a rischio di intera zioni potrebbe aiutare a confermare eventuali interazioni già note o identificarne delle inattese.
Rimane comunque il fatto che, data la limitata esperienza e gli scarsi dati finora disponibili in letteratura, il
valore predittivo nella pratica clinica dei risultati dei diversi test finora descritti è ancora oggetto di controversie e necessita di essere confermato in studi adeguati. In ogni caso va sottolineato che a oggi non è ancora
stato sviluppato un test di laboratorio di semplice esecuzione e ampiamente disponibile per il quale sia stata
dimostrata una correlazione tra i risultati e l’attività clinica del farmaco.
Un ultimo aspetto da sottolineare è l’effetto dei nuovi anticoagulanti orali su alcuni parametri dell’emostasi:3,4
- 23 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
 attività dell’antitrombina: per dabigatran e rivaroxaban, se vengono utilizzati il fattore Xa o la trombina
come bersagli enzimatici si può avere una sovrastima dell’attività dell’antitrombina;
 fibrinogeno: quando misurato come marcatore di attività coagulante può risultare sottostimato nei
pazienti in terapia con dabigatran;
 test per la resistenza alla proteina C attivata: i nuovi anticoagulanti orali ne possono modificare l’attività;
 fattore XIII: se misurato attraverso l’impiego di substrati cromogenici può risultare sottostimato nei
pazienti in trattamento con dabigatran.
Bibliografia
1. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
2. Siguret V, Gouin-Thibault I, Gaussen P, et al. Optimizing the use of anticoagulanta (heparins and oral anticoagulants) in the elderly. Drugs Aging 2013;30:687-99.
3. Tripodi A. The laboratory and direct oral anticoagulants. Blood 2013;121:4032-53.
4. Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al. Questions and answers on the use of dabigatran and prespectives on the use
of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2011;106:868-76.
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
11.
Come gestire gli eventi emorragici?
Punti chiave
● Eventi emorragici
● Prevenzione
In sintesi
Gli eventi emorragici rappresentano il maggiore rischio e preoccupazione per i
medici e i pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale. Per i nuovi
anticoagulanti orali, a differenza degli antagonisti della vitamina K, non vi sono
possibilità di antagonizzare l’effetto anticoagulante con un antidoto. Per gestire gli
eventi emorragici minori si può sospendere immediatamente il farmaco contando sul
fatto che i nuovi anticoagulanti orali hanno emivita breve ma questo non è
sufficiente in caso di emorragie maggiori. E’ quindi importante la prevenzione,
facendo molta attenzione al farmaco prescelto, ai dosaggi, alle controindicazioni,
alle condizioni del paziente, alla presenza di multimorbilità e politerapie e alle
specifiche avvertenze dei vari nuovi anticoagulanti orali.
Gli eventi emorragici sono il maggiore rischio e preoccupazione per i medici e i pazienti sottoposti a terapia
anticoagulante orale. Questo rischio è più elevato nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni, in quelli che
hanno una ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina tra i 30 e i 50 ml al minuto), in quelli con
un basso peso corporeo (inferiore ai 50 kg), in quelli che assumono politerapie o farmaci che possono interagire con i nuovi anticoagulanti orali e nei pazienti affetti da patologie quali disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti, trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine, endocardite batterica, esofagite,
gastrite, ulcere gastrointestinali attive o recenti, retinopatie vascolari, emorragie endocraniche o endocerebrali recenti o sottoposti a procedure con rischio emorragico. 1-3
Per il warfarin e gli altri antagonisti della vitamina K, gli effetti anticoagulanti possono essere antagonizzati
sospendendo il trattamento e somministrando vitamina K o rimpiazzando i fattori della coagulazione vitami na K dipendenti con plasma fresco congelato o con concentrati di complesso protrombinico plasmatico. A
oggi per i nuovi anticoagulanti orali non vi sono invece possibilità di antagonizzare l’effetto anticoagulante
con un antidoto.2,3
I nuovi anticoagulanti orali hanno un’emivita relativamente breve (vedi tabella 1), per cui se un paziente inizia a sanguinare la prima cosa da fare è sospendere immediatamente il farmaco; in questo modo si ottiene
abbastanza rapidamente una riduzione dei livelli plasmatici del farmaco. Comunque, ciò non è sufficiente per
evitare problemi in caso di emorragie maggiori e in caso di ematomi ed emorragie intracerebrali per i quali vi
è un elevato rischio di mortalità.2,3
Quindi, in considerazione di un’ancora scarsa esperienza clinica e di un’assenza di prove solide (provenienti
per lo più da case report con risultati a volte contraddittori) su come affrontare questa emergenza, nel caso
dei nuovi anticoagulanti orali un aspetto importante da non trascurare è quello della prevenzione, facendo
molta attenzione al farmaco prescelto, ai dosaggi, alle controindicazioni, alle condizioni del paziente (in par ticolare alla funzionalità renale e al suo rischio emorragico), alla presenza di multimorbilità e politerapie e
alle specifiche avvertenze dei vari nuovi anticoagulanti orali.
Operativamente:
 i pazienti in trattamento con nuovi anticoagulanti orali che sviluppano un sanguinamento dovrebbero
essere indirizzati in centri attrezzati per valutare la stabilità emodinamica, la sede del sanguinamento, il
tempo dall’ultima dose di farmaco assunta e la funzionalità renale;
 poiché l’emivita dei nuovi anticoagulanti orali è relativamente breve, i sanguinamenti minori come
epistassi, ecchimosi, e menorragie, dopo aver sospeso immediatamente il farmaco, possono essere
controllati con misure emostatiche locali, tenendo in considerazione anche il rischio trombotico;
 nei pazienti con emorragie gravi a rischio di vita o nei pazienti in cui vi è una necessità di procedere a
interventi chirurgici in emergenza o urgenza, è ancora da definire il ruolo dell’utilizzo di plasma fresco
congelato, di concentrati di complesso protrombinico plasmatico o di fattore VII ricombinante attivato.
Per tutti questi prodotti mancano ancora dati di efficacia e sicurezza nell’impiego in pazienti trattati con i
nuovi anticoagulanti orali. E’ quindi fondamentale ricoverare questi pazienti in centri adeguatamente attrezzati e con la possibilità di effettuare interventi dialitici e cure intensive.
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Bibliografia
1. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
2. Tripodi A. The laboratory and direct oral anticoagulants. Blood 2013;121:4032-53.
3. Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al. Questions and answers on the use of dabigatran and prespectives on the use
of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2011;106:868-76.
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
In caso di interventi e procedure a rischio
emorragico come bisogna procedere?
12.
Punti chiave
● Interventi e procedure a rischio emorragico
● Sospensione dei nuovi anticoagulanti orali
● Valutazione del rapporto rischio emorragico/trombotico
In sintesi
In caso di interventi e procedure invasive in pazienti trattati con i nuovi
anticoagulanti orali è possibile ipotizzare che sia sufficiente la loro sospensione in
occasione dell’intervento o della procedura diagnostica, senza bisogno di dovere
passare alle eparine, come si fa in caso di terapia a base di antagonisti della
vitamina K. Il tempo che deve intercorrere tra l’ultima dose di nuovi anticoagulanti
orali e l’intervento dipende dalle condizioni cliniche del paziente. In caso di
interventi ad alto rischio emorragico è necessario valutare attentamente le modalità
ottimali e il rapporto tra rischio emorragico e rischio trombotico in collaborazione
con il personale esperto dei centri prescrittori.
Anche in questo ambito le prove sono ancora piuttosto scarse e derivano soprattutto dal parere di esperti per
cui è estremamente importante l’organizzazione delle procedure e la stretta collaborazione tra prescrittori e
strutture in grado di garantire un monitoraggio degli effetti clinici. 1
Dai dati che derivano dagli studi clinici sinora effettuati per la registrazione dei nuovi anticoagulanti orali
emerge che, in un periodo di due anni, una frazione pari al 20-25% dei pazienti trattati con questi farmaci
deve sospendere il trattamento anticoagulante per essere sottoposto a procedure diagnostiche invasive o a interventi chirurgici. In questi casi è quindi importante valutare l’opportunità di sospendere o meno la terapia
anticoagulante considerando accuratamente paziente per paziente il rapporto tra rischio emorragico e rischio
trombotico.1,2
Mentre il passaggio alle eparine a basso peso molecolare è ormai prassi consolidata (anche se non sostenuta
da studi randomizzati) per gli anticoagulanti antagonisti della vitamina K (che hanno una emivita plasmatica
e una durata d’azione piuttosto lunga), per i nuovi anticoagulanti orali, data la loro breve emivita e il rapido
effetto anticoagulante, è possibile ipotizzare che sia sufficiente la loro sospensione per il breve periodo in oc casione dell’intervento o della procedura diagnostica, senza bisogno di dovere passare alle eparine.
E’ comunque importante valutare caso per caso i seguenti fattori: età del paziente, funzionalità renale, attivi tà anticoagulante in atto, altre terapie in corso, rischio emorragico connesso alla procedura o intervento da
effettuare (in tabella 8 sono riportati alcuni esempi di procedure considerate a basso o elevato rischio
emorragico).1,3
Tabella 8. Classificazione di alcune procedure e interventi chirurgici in relazione al rischio
emorragico
Procedure/interventi a basso rischio
emorragico
Chirurgia cutanea minore*
Estrazioni dentarie (fino a tre denti)*
Impianti odontoiatrici*
Chirurgia parodontale*
Interventi per cataratta o glaucoma*
Endoscopie senza biopsia
Biopsia prostatica o vescicale
Impianto di pacemaker
Studi elettrofisiologici
Angiografie
Ablazione con radiofrequenza
Procedure/interventi a elevato rischio
emorragico
Anestesia lombare o epidurale
Puntura lombare
Legatura varici esofagee
Polipectomia endoscopica
Sfinterotomia e dilatazione stenosi
Chirurgia toracica
Chirurgia addominale
Chirurgia ortopedica maggiore
Biopsie epatiche o renali
Resezione prostatica transuretrale
* Rischio molto basso se è possibile una buona emostasi
Sulla base delle indicazioni dell’European Heart Rhythm Association (EHRA):3
 nel caso di procedure diagnostiche o interventi chirurgici a basso rischio emorragico vengono suggeriti i
seguenti comportamenti:
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
 nei pazienti con normale funzionalità renale bisogna programmare la procedura almeno 24 ore
dopo l’ultima dose del nuovo anticoagulante orale;
 nei pazienti con ridotta funzionalità renale in trattamento con dabigatran:
 se la velocità di filtrazione glomerulare è minore di 80 ml al minuto è necessario
programmare la procedura almeno 36 ore dopo l’ultima dose,
 se la velocità di filtrazione glomerulare è minore di 50 ml al minuto è necessario
programmare la procedura almeno 48 ore dopo l’ultima dose;
 nei pazienti con ridotta funzionalità renale in trattamento con rivaroxaban o apixaban:
 se la velocità di filtrazione glomerulare è compresa tra 15 e 30 ml al minuto è necessario
programmare la procedura almeno 36 ore dopo l’ultima dose.
Nei pazienti che devono sottoporsi a esami endoscopici senza biopsia o a interventi a basso rischio in cui è
possibile una buona emostasi locale (vedi tabella 3), l’EHRA suggerisce di non sospendere i nuovi anticoagulanti orali e di sfruttare per la procedura lo spazio temporale di minima azione del farmaco (12 ore dopo
l’ultima dose di dabigatran o apixaban e 24 ore dopo l’ultima dose di rivaroxaban). Questo approccio è prassi
abituale nei pazienti in trattamento con fondaparinux o eparine a basso peso molecolare.
Tutti i pazienti dovrebbero poi essere tenuti sotto osservazione finché tutte le perdite ematiche legate alla
procedure si sono risolte.
In assenza di complicazioni, i nuovi anticoagulanti orali andrebbero ripresi 6-8 ore dopo il termine della
procedura; nel caso di procedure diagnostiche o interventi chirurgici a rischio emorragico elevato è necessa ria una stretta collaborazione con il personale esperto dei centri prescrittori per definire e condividere per corsi integrati mirati alla definizione delle modalità ottimali in termini di rapporto tra rischio e beneficio sia
sul versante del rischio emorragico sia sul versante trombotico per la sospensione e la ripresa del trattamento
con nuovi anticoagulanti orali.
Bibliografia
1. Maestri E, Marietta M, Palareti G, et al. Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. Pacchetti informativi sui
farmaci 2013;1:1-12.
2. Pengo V, Crippa L, Falanga A, et al. Questions and answers on the use of dabigatran and prespectives on the use
of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2011;106:868-76.
3. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines
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Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.
- 28 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
13.
Come utilizzarli nel paziente anziano?
Punti chiave
● Il problema degli ultraottantenni
In sintesi
Sebbene non vi sia nessuna restrizione dell’uso dei nuovi anticoagulanti orali negli
anziani ultraottantenni, questi pazienti sono poco rappresentati negli studi clinici; se
si vogliono utilizzare i nuovi anticoagulanti orali è quindi raccomandabile procedere
con cautela e valutare attentamente le condizioni generali di questi pazienti dal
punto di vista clinico, funzionale e cognitivo. Altri due elementi da tenere in
considerazione sono la compliance e il rischio di sovradosaggio, che nei pazienti
ultraottantenni è più alto. In generale, comunque, gli antagonisti della vitamina K
continuano rimanere i farmaci di scelta per questi pazienti in età avanzata.
E’ ampiamente dimostrato che l’età e la fragilità sono predittori indipendenti di un aumento del rischio di
sanguinamento. Inoltre, l’età avanzata è spesso associata a multimorbilità per la presenza di insufficienza
renale, anemia, ipertensione e ictus che sono altrettanti fattori di rischio emorragico. L’età mediana dei pazienti inclusi negli studi registrativi dei nuovi anticoagulanti orali per il trattamento della fibrillazione atriale
non valvolare era di 71 anni per dabigatran, 73 per rivaroxaban e 70 anni per apixaban, con una percentuale
di ultrasettantacinquenni del 40% circa per dabigatran e rivaroxaban e del 31% per l’apixaban nello studio
ARISTOTELE.1-3
La questione della sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali nei pazienti ultraottantenni è tuttora irrisolta; 4-7
questi pazienti risultano poco rappresentati negli studi clinici anche se costituiscono la popolazione di mag giore complessità e fragilità nella pratica clinica, nonché di maggiore difficoltà gestionale della terapia anti coagulante per il contemporaneo aumentato rischio emorragico e trombotico. Queste problematicità pone
dubbi sulla trasferibilità dei risultati ottenuti negli studi clinici anche a questa categoria di pazienti con fibril lazione atriale, anche in assenza di controindicazioni specifiche correlate all’età. Questi dubbi sono supportati
anche dai risultati di recenti metanalisi 8-10 che riportano un non trascurabile aumento del rischio emorragico
nei pochi soggetti ultraottantenni studiati.
Quindi, sebbene non vi sia nessuna restrizione dell’uso dei nuovi anticoagulanti orali negli anziani ultraot tantenni con normale funzionalità renale per rivaroxaban e apixaban, nel caso di dabigatran si consiglia l’uso
del dosaggio di 110 mg. Inoltre, data la maggiore maneggevolezza dei nuovi anticoagulanti orali e la possibili tà di ottenere simili effetti in termini di efficacia rispetto al warfarin con un simile, o in alcuni casi ridotto, ri schio emorragico, ci si aspetta un aumento dell’uso della terapia anticoagulante nei pazienti anziani con fibrillazione atriale non valvolare. Ciò in mancanza di studi specifici nella popolazione geriatrica con multi morbilità e politerapia.4-7
E’ quindi raccomandabile procedere con cautela e valutare attentamente le condizioni generali di questi pazienti dal punto di vista clinico, funzionale e cognitivo, facendo molta attenzione alla fluttuazione della funzionalità renale, indotta dall’età, dalla comorbilità e dalle politerapie. In relazione a questi fattori è bene con siderare che anche il rischio di sovradosaggio è maggiore in questi pazienti, e paradossalmente meno docu mentabile rispetto al warfarin dove è possibile un monitoraggio periodico dell’INR che fornisce un’indicazione precisa dell’effetto del farmaco. Un altro aspetto da considerare è la compliance, soprattutto per apixaban
e dabigatran che richiedono la doppia somministrazione giornaliera e che potrebbe essere problematica in
pazienti con regimi terapeutici che prevedono spesso oltre dieci farmaci. 7,11,12 Queste sono considerazioni
analoghe a quelle già fatte in precedenza, con un rischio più elevato per questi pazienti, per la gestione e il
trattamento degli episodi emorragici in assenza di un antidoto specifico.
Sulla base di queste considerazioni, nonostante i limiti e la necessità di uno stretto monitoraggio dell’INR, gli
antagonisti della vitamina K e in particolare il warfarin continuano a essere, in molte linee guida e piani terapeutici, i farmaci di scelta per questi pazienti, soprattutto negli ultraottantenni seguiti in modo adeguato e
con una buona qualità terapeutica (con un TTR maggiore o pari al 65%). 4,7,12
Infine, data l’assenza di specifiche evidenze, è auspicabile la realizzazione di studi clinici indipendenti che
prendano in considerazione questi particolari soggetti; nel frattempo l’attenzione, la vigilanza e soprattutto la
tempestiva segnalazione delle reazioni avverse attraverso gli strumenti della farmacovigilanza attiva costituiscono aspetti essenziali per definire, nella pratica, il rischio connesso all’uso dei nuovi anticoagulanti orali nel
paziente anziano.
- 29 -
I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Bibliografia
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Quali informazioni/raccomandazioni dare al
paziente?
14.
Punti chiave
● Discussione e condivisione delle informazioni sul trattamento
● Monitoraggio terapeutico e degli effetti indesiderati
In sintesi
All’inizio di ogni trattamento è importante offrire una corretta informazione ai
pazienti e ai caregiver per ottenere una migliore aderenza e per facilitare il
monitoraggio della terapia (o di eventuali effetti collaterali); le varie tappe di
controllo, inizialmente a tre o sei mesi, devono essere concordate man mano con il
paziente, al quale bisogna inoltre fornire una cartella con tutti i dati riassuntivi della
sua condizione clinica e relativi alla terapia in corso, oltre ai riferimenti a cui
rivolgersi in caso di necessità.
La corretta informazione al paziente o al caregiver di pazienti anziani è un aspetto fondamentale per ottenere un’adeguata aderenza al trattamento e per avere una stretta collaborazione con il paziente per il monitoraggio e la segnalazione degli eventuali effetti indesiderati. La discussione e la condivisione con il paziente e il
suo punto di vista della scelta del trattamento sono altrettanti aspetti importanti per il miglioramento della
compliance terapeutica.1-17
Una volta scelto il farmaco è fondamentale fornire al paziente le informazioni su come dovrà essere assunto,
in quale momento della giornata, per quanto tempo, quali sono le possibili interazioni con altri farmaci che il
paziente potrebbe avere la necessità di assumere e sui più comuni effetti indesiderati. In caso di dimentican ze o errori di somministrazione è opportuno tranquillizzare il paziente, infatti: 1-17
 se è stata dimenticata una dose, la dose mancante può essere recuperata sino a 6 ore dopo per i farmaci
che si assumono ogni 12 ore e fino a 12 ore dopo per quelli che si assumono ogni 24 ore; dopo tali orari la
dose va saltata;
 se si è assunta una dose doppia, per i farmaci che si assumono ogni 12 ore bisogna saltare la dose
successiva, mentre per i farmaci che si assumono ogni 24 ore bisogna continuare la terapia senza nessuna
variazione nella posologia;
 se vi è incertezza o dubbio sull’assunzione di una dose, non deve essere assunta alcuna dose aggiuntiva per
i farmaci che si assumono ogni 12 ore, mentre per quelli che si assumono ogni 24 ore è consigliata
l’assunzione di una dose aggiuntiva.
 se vi è il sospetto di una overdose o l’assunzione di dosi elevate, oppure un accumulo di farmaco per
un'improvvisa alterazione della funzionalità renale è consigliabile un periodo di osservazione in ospedale.
A differenza degli antagonisti della vitamina K non vi sono restrizioni alimentari che controindicano il consumo di alimenti ricchi di vitamina K, come per esempio il fegato di bovino o di maiale o vegetali a foglia larga
tra cui il cavolo verde, il cavolo ricciuto, la verza, i cavolini di Bruxelles, i broccoli, gli spinaci, le cime di rapa,
la dieta, le foglie di senape, il ravizzone o i denti di leone/tarassaco.
Una volta informato il paziente, è necessario concordare la successiva visita di controllo e quali esami do vranno eventualmente essere effettuati per il monitoraggio terapeutico e dei potenziali effetti indesiderati.
All’inizio del trattamento è appropriato programmare visite di un controllo a tre e sei mesi e successivamen te, se tutto procede senza particolari problemi, una visita ogni sei mesi. Nei pazienti anziani a ogni visita è
sempre opportuno un controllo della funzionalità renale ed epatica oltre a un emocromo completo, il tempo
di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). 1-17
E’ consigliato predisporre per il paziente una cartella, che dovrà portare sempre con sé, in cui riportare i dati
personali, il tipo di anticoagulante in corso, la data di inizio del trattamento, la data del successivo controllo e
i numeri telefonici del centro di riferimento a cui rivolgersi in caso di necessità.
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I nuovi anticoagulanti orali: appropriatezza d'uso e considerazioni pratiche
Conclusioni
Confrontando i risultati degli studi clinici con gli antitrombotici nella fibrillazione atriale non valvolare e va lutandone i profili di efficacia e di sicurezza, i nuovi anticoagulanti orali hanno di mostrato la non inferiorità
rispetto agli antagonisti della vitamina K con un migliore profilo di sicurezza, limitando il numero di emorra gie intracraniche. Va però sottolineato che, mentre i pazienti in trattamento con warfarin nel paragone con
dabigatran risultavano in un range terapeutico del 64% o 66%, nel caso di rivaroxaban i pazienti trattati con
warfarin erano in range terapeutico solo per il 58% dei casi. Inoltre, sul piano dell’efficacia, il vantaggio dei
nuovi anticoagulanti orali rispetto al warfarin per il trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale non val volare risulta minimo e tende ad annullarsi quando il trattamento con un dicumarolico è nel range per almeno il 70% del TTR. Infine, data l’eterogeneità degli studi clinici finora conclusi e l’assenza di studi testa a testa
è oggi impossibile esprimere un giudizio definitivo su quale dei nuovi anticoagulanti orali abbia un rapporto
tra rischio e beneficio migliore.
Sulla base delle prove a oggi disponibili, gli antagonisti della vitamina K sono da considerarsi ancora i farmaci di riferimento per il trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare mai trattati prima o già
in trattamento con tali farmaci. I nuovi anticoagulanti orali possono costituire una valida alternativa nei pa zienti con difficoltà logistico-organizzative a effettuare un adeguato monitoraggio dell’INR, in caso di pre gressa emorragica intracranica e nei pazienti già in trattamento con antagonisti della vitamina K in cui non si
è raggiunto un controllo ottimale della terapia.
Nella scelta del farmaco da utilizzare si dovranno quindi tenere in considerazione le caratteristiche del pa ziente da trattare, la sua tollerabilità ai farmaci e il costo della terapia. A tale proposito, persistono ancora
molte preoccupazioni per l’applicabilità dei dati sui nuovi anticoagulanti orali per i pazienti molto anziani
con deficit d’organo (per esempio l’insufficienza renale), multimorbilità e politerapie. Questi pazienti sono
stati esclusi dalla maggioranza degli studi clinici, per questo mancano prove specifiche al riguardo.
Sebbene i nuovi anticoagulanti orali siano indubbiamente farmaci più maneggevoli sia per il medico sia per
il paziente e non necessitino di dosi personalizzate e di un monitoraggio routinario della coagulazione me diante l’INR, non è possibile verificare l’entità dell’effetto anticoagulante in diverse situazioni cliniche importanti (emorragie, interventi chirurgici urgenti) e la compliance da parte del paziente. Vi sono poi molti dubbi
sulla predittività dei parametri di coagulazione come indicatori di efficacia, di sicurezza e di compliance.
Inoltre, l’assoluta mancanza di antidoti specifici in grado di antagonizzare rapidamente l’effetto anticoagu lante dei nuovi anticoagulanti orali è un problema clinico molto rilevante nella gestione delle emergenze chirurgiche, traumatiche ed emorragiche a cui questi pazienti possono andare incontro.
Infine è importante ricordare che l’assistenza e il monitoraggio ottimale dei pazienti da trattare o già in trattamento con nuovi anticoagulanti orali è strettamente correlata a un’efficiente interazione/integrazione tra i
diversi nodi del sistema assistenziale di ogni realtà territoriale. Se i centri e gli specialisti autorizzati costituiscono le fonti preposte alla prescrizione di questi farmaci, le aziende sanitarie devono renderli accessibili rapidamente predisponendo percorsi ad hoc sia durante i ricoveri sia in caso di prescrizione ambulatoriale. E’
inoltre essenziale un forte coordinamento per la gestione delle emergenze emorragiche gravi e la definizione
dei ruoli e delle competenze tra i diversi livelli di cura.
Poiché la questione del ruolo terapeutico e del monitoraggio del rapporto tra beneficio e rischio di questi
nuovi trattamenti è tuttora oggetto di nuovi studi è fondamentale ricordare che le informazioni contenute in
questa monografia potrebbero essere modificate sulla base delle nuove conoscenze che potrebbero emergere
dagli studi tuttora in corso o futuri.
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