Generalità sui trapianti
TRAPIANTO D’ORGANO
E’ la sostituzione di un organo
malato, non più funzionante
(insufficienza d’organo) con
uno
Sano prelevato da un
DONATORE
NOMENCLATURA DEI
TRAPIANTI
•Innesto: non prevede
anastomosi vascolari
•Trapianto: intervento
chirurgico con anastomosi
vascolari arteriose e venose
•Espianto: rimozione chirurgica
di un organo in precedenza
trapiantato
DIAGNOSI DI MORTE
CEREBRALE
I momenti diagnostici per la
diagnosi di morte cerebrale
vengono eseguiti da una
Commissione composta da
un anestesista-rianimatore,
un neurologo, un medico
legale.
VALUTAZIONE CLINICA
STRUMENTALE
CAUSE DI MORTE CEREBRALE
Traumi cranioencefalici 40-60%
Accidenti cerebro-vascolari 30-45%
Anossia-cerebrale 8-10%
Tumore cerebrale primit. 2-4%
ORGANI PRELEVABILI DA
DONATORE CADAVERE
•Cuore
•Polmoni
•Fegato
•Reni
•Pancreas
•Intestino
•Multiviscerale
TESSUTI PRELEVABILI DA
DONATORE IN ARRESTO
CARDIO RESPIRATORIO
•CORNEA
•VALVOLE CARDIACHE
•SEGMENTI VASCOLARI
•SEGMENTI OSSEI
Cenni Storici
•1950 1° trapianto di rene con
sopravvivenza di sei mesi (Murrey)
•1960 scoperta Azatioprina(Calne)
•1963 1° trapianto di fegato
(Starzl)
•1963 1° trapianto di polmone
(Hardly)
•1966 1° trapianto di pancreas
(Velly)
•1967 1° trapianto di cuore
(Barnard)
•1978 scoperta della ciclosporina
(Calne)
SELEZIONE RICEVENTE
• Per il rene: ABO, compatibilità
HLA, cross-match.
• Per il cuore: ABO,
compatibilità HLA, crossmatch, dimensioni corporee
• Per il fegato ed intestino:
ABO, cross-match, dimensioni
corporee, anzianità di
iscrizione in lista.
TRAPIANTO DI FEGATO
INDICAZIONI
•Cirrosi post-epatite(B, C, D)
•Epatocarcinoma su fegato cirrotico(1 nodulodi5 cm, o 3
nodulidi1 cm)
•Cirrosi post alcolica
•Cirrosi criptogenetica
•Cirrosi biliare primitiva
•Colangite sclerosante primitiva
•Sindrome di Budd-Chiari
•Morbo di Wilson
•Atresia delle vie biliari
•Epatite fulminante (B, funghi, farmaci…)
•Deficit alfa1 antitripsina
•…
AUMENTO DEL POOL DI DONATORI
•Donatori viventi: fenomeno trascurabile in paesi con
sufficiente numero di donatori (Spagna). Problemi: etici e
rischio per il donatore.
•Non Heart Beating Donors: Problemi legali, risultati
peggiori rispetto al HBD
•Xenotrapianti: fase sperimentale. Problemi: etici e
possibilità di trasmissione di retrovirus.
•Domino: per cuore e fegato, riceventi cuore-polmone per
fibrosi cistica sono donatori di cuore; riceventi di fegato
per iperossaluria o amiloidosi sono donatori di fegato
AUMENTO DEL POOL DI DONATORI CADAVERE
•Diagnosi di morte cerebrale come routine in pazienti
deceduti in terapia intensiva
•Aumento dell’età dei donatori e differenziazione dei
protocolli trapiantologici
•Donatori sieropositivi HCV o HBV su riceventi HCV o
HBV +
•Divisione di organi rigenerabili (split liver)
ALTERNATIVE ALL’USO DI FEGATO INTERO PER
TRAPIANTO
•Trapianto ridotto
•Divisione del fegato (split liver): 2 riceventi
•Trapianto da vivente: fegato dx(V, VI, VII, VIII segm. per
ricevente adulto), sn(II, III segm. per ricevente pediatrico).
Farmaci Imunosoppressori
•Ciclosporina (Neoral)
•Tacrolimus (Prografo FK-506)
•Rapamicina (Sirolimus)
•Micofenolato Mofetil (Cell-Cept)
•Metilprednisolone
•Azatioprina
•Ab monoclonali anti CD-25 (Basiliximab,Simulect,
Daclizumab)
•Ab monoclonali antiCD-3 (OKT3)
Farmaci Imunosoppressori
Ciclosporina A (Neoral): metabolita fungino che inibisce
l’attivazione dei linfociti T bloccando la produzione e il
rilascio della IL 2. ILTacrolimus (FK 506): Antibiotico macrolide che inibisce
la funzione dei linfociti T bloccando una proteina di
legame per la sintesi di IL 2 ed altre IL. ILMicofenolato (Mofetil CellCept ): antimetabolita che
inibisce la proliferazione dei linfociti T e B, bloccando la
sintesi de novo delle purine (CellCept):
Rapamicina (Sirolimus ): antibiotico che down regola la
risposta immune delle cellule T modulandone la risposta
alla IL 2. (Sirolimus): down-IL-purine.
Effetti Collaterali della Terapia Immunosoppressiva
•Maggiori:
a breve termine:
Infezioni
Nefrotossicità
Neurotossicità
a lungo termine :
Malattie mielo-linfoproliferative
Altre neoplasie de novo
Effetti Collaterali della Terapia Immunosoppressiva
•Minori:
a breve termine
Ipertensione
Diabete
a lungo termine
Obesità
Osteoporosi
Recidiva epatite
LA TOLLERANZA
IMMUNOLOGICA
Non responsivitàall’antigene
specifico indotta dalla
esposizione dell’antigene
stesso
INDUZIONE DELLA TOLLERANZA
CENTRAL APPROACHES:
Chimerismo ematopoietico
PERIPHERAL APPROACHES:
•Uso di farmaci che bloccano gli antigeni delle T-cell
deputati alla risposta immunitaria(Ab monoclonali)
•Compatibilità HLA A/B donatore-ricevente
Classificazione del rigetto
iperacuto :minuti-ore; Ac anti donatore preformati
(trasfusioni, gravidanze, pregressi Tx)
accelerato: giorni; riattivazione di linfociti T
sensibilizzati
acuto : giorni-settimane; attivazione primaria dei
linfociti T
cronico: mesi-anni; Ac?, immuno-complessi?
Trapianti vs innesti:
i trapianti prevedono la
riconnessione delle strutture
vascolari
Classificazione




Autotrapianto
Omotrapianto
Allotrapianto
Xenotrapianto





Ortotopico
Eterotopico
Ausiliare
Da donatore vivente
Da cadavere
Cute
Rigetto
Donatore
Ricevente
Cute 2° prelievo
2° donatore
Cute
Rigetto
accelerato
Leggi di Medawar
1. Il rigetto è donatore specifico
2. Il rigetto possiede una memoria ed è accelerato
la 2° volta ( stesso donatore. Stesso ricevente)
3. Il primo rigetto è cellulo-mediato
4. Il secondo rigetto è anticorpo mediato
Rigetto

Iperacuto: anticorpo mediato pressochè
istantaneo.( IG anti-HLA, anti- vascular
endotelial cell oppure isoemoagglutinine dirette
contro gli antigeni AB del sangue del donatore).
 Acuto: cellulo-mediato, 5-14 gg → 3 mesi
(azione dei polimorfonucleati e del
complemento).
 Cronico: anticorpo + cellulo-mediato, dopo i 3
mesi.
Immunologia dei Trapianti




Gli antigeni della superfice cellulare che evocano la
risposta immunitaria alla base del processo di rigetto
appartengono al complesso HLA (human leucocite
antigen).
Il complesso HLA definisce la regione cromosomica
(cromosoma 6) del complesso mggiore di
istocompatibilità (MHC) umano.
A, B, C, D, DR, DQ e DP definiscono il locus
genetico.
I numeri (p.es HLA-A1, A2 ecc…) definiscono gli alleli
Il complesso HLA è
estremamente polimorfo
HLA Classe I → A, B, C → Linfociti T citotossici
A e B Sono espressi su tutte le cellule nucleate in tutti i
tessuti.
C Ha una espressione variabile.
HLA Classe II → DR, DQ, DP → Linfociti T Helper
Sono espressi sui linfociti B, sulle cellule presentanti l’
antigene (APCs: macrofagi, monociti, linfo B e cellule
dendritiche ) e sull’endotelio vascolare. L’espressione
subisce una Up-regulation mediante la produzione di
Citochine, INF e TNF.
Rigetto Iperacuto


Il rene ed il cuore sono gli organi più suscettibili al
rigetto iperacuto, mentre il fegato è, al contrario,
l’organo meno suscettibile.
Si realizza in un tempo variabile da minuti a poche ore
dopo la rivascolarizzazione dell’organo trapiantato per
mezzo di Ig dirette contro le cellule endoteliali o
isoemoagglutinine dirette contro gli Ag AB delle cellule
ematiche del donatore → La compatibilità ABO e la
negatività del test di Cross-reattività dei linfociti B sono
prerequisiti imprerogabili al trapianto.
Rigetto Acuto


RENE: nell’era pre-CsA il rigetto acuto si manifestava con
febbre, oliguria, ipertensione ed aumento della creatininemia.
Attualmente è spesso asintomatico e diagnosticato mediante una
biopsia percutanea effettuata in seguito ad un aumento della
creatininemia. Può essere classificato in rigetto acuto vascolare o
interstiziale in base alle strutture anatomiche coinvolte.
FEGATO: il rigetto acuto è estremamente comune,
verificandosi in una percentuale di casi variabile tra il 40% e
l’80%. La diagnosi clinica non quasi mai possibile vista la scarsa
correlazione fra una alterazione degli indici di funzionalità
epatica ed il verificarsi del rigetto. E’ pertato in uso un protocollo
che prevede l’esecuzione di biopsie epatiche settimanali nel
primo mese dal trapianto, poi biopsie a tre mesi, sei mesi ed un
anno.
Il processo si caratterizza per la presenza di un infiltrato portale
mononucleato, danno ed infiltrazione linfocitaria dei dotti biliari
ed endotelite della vena centrolobulare.



PANCREAS: nei trapianti combinati pancreas-rene in genere la
manifestazione del rigetto renale è precedente a quella
pancreatica, per cui monitorizzando la funzione renale e
trattando l’eventuale rigetto renale i problemi relativi al rigetto
pancreatico si sono ridotti notevolmente.
Nei pazienti sottoposti al solo trapianto di pancreas il
monitoraggio è usualmente effettuato mediante la valutazione
dell’ amilasi urinaria e biopsie citoscopiche o percutanee.
L’insorgenza di iperglicemia è di scarsa utilità in quanto si verifica
quando il danno pancreatico e già irreversibile.
CUORE: i segni clinici comprendono aritmie, ipotensione,
affaticamento, malessere. L’ ECG non è diagnostico, per cui la
diagnosi si effettua mediante biopsia endomiocardiale. Il rigetto
puo essre lieve moderato o severo, in base all’aspetto istologico.
POLMONE: la diagnosi è stata standardizzata mediante
l’esecuzione di biopsie multiple, e il rigetto è classificato in
minimo, lieve, moderato o severo in base a specifici criteri
istologici.
Rigetto Cronico


RENE: il rigetto cronico può essere la conseguenza di
un rigetto acuto o più comunemente è l’espressione di
un progressivo insulto immunologico protratto per
mesi ed anni. Clinicamente si manifesta con un lento
decadimento della funzione renale caratterizzato da
aumento dei livelli di creatinina, ipertensione e
proteinuria.
FEGATO: si manifesta per una endoarterite
fibroobliterativa associata a fibrosi portale e riduzione
del numero di dotti biliari. La manifestazione clinica più
frequente è un aumento dei livelli di bilirubina (VBDS).



CUORE: il rigetto cronico si realizza per una reazione
vascolare cronica che coinvolge le coronarie, per cui
non è diagnosticabile mediante la biopsia bensì con una
angiografia delle coronarie.
POLMONE: il rigetto cronico si manifesta con un
declino della funzionalità polmonare misurata con i test
di funzionalità standard e con ipossiemia, in relazione
allo sviluppo di una bronchiolite obliterante totale o
sub-totale.
PANCREAS: si caratterizza per una estesa fibrosi
fell’organo con riduzione delle cellule insulari e si
manifesta con iperglicemia e riduzione dell’escrezione
urinaria di amilasi.
Complicanze
dell’immunosoppressione: le
infezioni
Complicanze
dell’immunosoppressione: lo
sviluppo di tumori