Reprinted from
1 February 2011
Volume 52
pp. e18–e55
Italian version
Clinical
Infectious
Diseases
Trattamento delle infezioni da Staphylococcus
aureus meticillina-resistente in adulti e bambini:
linee guida per la pratica clinica della
Infectious Diseases Society of America
Catherine Liu, Arnold Bayer, Sara E. Cosgrove, Robert S. Daum,
Scott K. Fridkin, Rachel J. Gorwitz, Sheldon L. Kaplan,
Adolf W. Karchmer, Donald P. Levine, Barbara E. Murray,
Michael J. Rybak, David A. Talan e Henry F. Chambers
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This publication comprises a translation of Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of MethicillinResistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children (“IDSA Guidelines”) originally published in Clinical Infectious Diseases by Oxford
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L INE E GUIDA IDSA
Trattamento delle infezioni da Staphylococcus
aureus meticillina-resistente in adulti e bambini:
linee guida per la pratica clinica della Infectious
Diseases Society of America
Catherine Liu,1 Arnold Bayer,3,5 Sara E. Cosgrove,6 Robert S. Daum,7 Scott K. Fridkin,8 Rachel J. Gorwitz,9
Sheldon L. Kaplan,10 Adolf W. Karchmer,11 Donald P. Levine,12 Barbara E. Murray,14 Michael J. Rybak,12,13
David A. Talan4,5 e Henry F. Chambers1,2
1
Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California-San Francisco, San Francisco, California; 2Division of Infectious
Diseases, San Francisco General Hospital, San Francisco, CA; 3Division of Infectious Diseases, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA; 4Divisions
of Emergency Medicine and Infectious Diseases, Olive View-UCLA Medical Center, Sylmar, CA; 5Department of Medicine, David Geffen School
of Medicine at University of California Los Angeles; 6Division of Infectious Diseases, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland;
7
Department of Pediatrics, Section of Infectious Diseases, University of Chicago, Chicago, Illinois; 8,9Division of Healthcare Quality Promotion, Center
for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia; 10Department of Pediatrics, Section
of Infectious Diseases, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; 11Division of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medicine Center, Harvard
Medical School, Boston, Massachusetts; 12Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Wayne State University, Detroit Receiving
Hospital and University Health Center, Detroit, Michigan; 13Deparment of Pharmacy Practice, Wayne State University, Detroit, Michigan; 14Division
of Infectious Diseases and Center for the Study of Emerging and Re-emerging Pathogens, University of Texas Medical School, Houston, Texas
The IDSA wishes to express its gratitude to Drs. Giuseppe Nunnari and Claudio Viscoli for their careful review of this translation.
Le linee guida basate sull’evidenza per il trattamento di pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA) sono state messe a punto da un Expert Panel della Infectious Diseases Society of America
(IDSA). Queste linee guida sono destinate al personale sanitario che ha in cura pazienti adulti e pediatrici con infezioni da MRSA. Le linee guida analizzano il trattamento di diverse sindromi cliniche associate all’infezione da
MRSA, tra cui infezioni della cute e dei tessuti molli (SSTI), batteriemia ed endocardite, polmonite, infezioni ossee e articolari e infezioni del sistema nervoso centrale (SNC). Vengono fornite raccomandazioni relative alla posologia e al monitoraggio di vancomicina, alla gestione delle infezioni dovute a ceppi di MRSA con ridotta
sensibilità a vancomicina e ai casi di fallimento della terapia con vancomicina.
EXECUTIVE SUMMARY
MRSA è una causa importante di infezioni acquisite sia in
ambito sanitario sia in comunità. Questo documento
Ricevuto il 28 ottobre 2010; accettato il 17 novembre 2010.
È importante sottolineare che le linee guida non possono tener conto delle differenze individuali tra pazienti. Non intendono sostituirsi al giudizio del medico nei confronti di particolari pazienti o di condizioni cliniche speciali. La IDSA considera
l’aderenza a queste linee guida come volontaria; la decisione di applicarle deve essere presa dal medico alla luce delle circostanze pertinenti a ciascun paziente.
Indirizzo per la corrispondenza: Catherine Liu, MD, Dept of Medicine, Div of Infectious Diseases, University of California–San Francisco, San Francisco, California,
94102 ([email protected]).
Clinical Infectious Diseases 2011; 52(3):e18-e55
© The Author 2011. Pubblicato da Oxford University Press per conto della Infectious
Diseases Society of America. Tutti i diritti riservati. Indirizzo per la richiesta di Permission: [email protected].
1058-4838/2011/523-0001$37.00
DOI: 10.1093/cid/ciq146
contiene le prime linee guida emanate dall’IDSA sul trattamento delle infezioni da MRSA. L’obiettivo primario di
queste linee guida è fornire raccomandazioni sulla gestione di alcune delle più comuni sindromi cliniche osservate dal personale sanitario che ha in cura pazienti
adulti e pediatrici con infezioni da MRSA. Le linee guida
affrontano problemi relativi all’impiego della terapia con
vancomicina nel trattamento delle infezioni da MRSA,
tra i quali la posologia e il monitoraggio, le attuali limitazioni dei test di sensibilità e l’uso di terapie alternative
nei pazienti in cui il trattamento con vancomicina non ha
avuto successo e in quelli con infezioni dovute a ceppi
batterici con ridotta sensibilità a vancomicina. Le linee
guida non discutono le analisi per la sorveglianza attiva o
altre strategie per la prevenzione delle infezioni da MRSA
in ambito sanitario, che vengono affrontate in linee guida di precedente pubblicazione [1,2]. Ciascuna sezione
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 1
delle linee guida inizia con uno specifico quesito clinico, seguito
da raccomandazioni numerate e da un riassunto delle più importanti evidenze a supporto delle raccomandazioni. Le aree di
discussione, nelle quali i dati disponibili sono limitati o conflittuali e nelle quali sono necessarie ulteriori ricerche, vengono indicate in tutto il documento e trattate specificamente nella
sezione Lacune nelle conoscenze. Le raccomandazioni chiave sono riassunte nell’Executive Summary; ciascuna tematica è trattata più dettagliatamente nel corpo principale delle linee guida.
Si noti che le raccomandazioni specifiche sulla posologia e
sul monitoraggio di vancomicina non sono analizzate nelle sezioni dedicate a ciascuna sindrome clinica, ma vengono affrontate dettagliatamente nel loro complesso nella Sezione VIII.
I. Qual è il trattamento delle infezioni della cute e dei tessuti
molli (SSTI) nell’epoca di MRSA comunitario (CA-MRSA)?
SSTI
1. Il trattamento primario di un ascesso cutaneo è rappresentato dall’incisione e dal drenaggio (A-II). Per semplici ascessi o foruncoli è probabilmente sufficiente la sola incisione
seguita da drenaggio, ma sono necessari ulteriori dati per definire l’eventuale ruolo degli antibiotici in questo setting.
2. L’antibioticoterapia è raccomandata per gli ascessi associati alle seguenti condizioni: malattia severa o estesa (per esempio, con molteplici siti di infezione) o progressione rapida in
presenza di cellulite associata, segni e sintomi di malattia sistemica, comorbilità o immunosoppressione associate, età estremamente giovane o anziana, ascesso in un’area dove il drenaggio
è difficoltoso (per esempio, viso, mani e genitali), flebite settica
associata e mancata risposta alla sola incisione seguita da drenaggio (A-III).
3. Nei pazienti ambulatoriali con cellulite purulenta (cellulite associata a essudato purulento in assenza di ascesso drenabile) è raccomandata la terapia empirica per CA-MRSA in attesa
dei risultati colturali. Una terapia empirica per infezione da
streptococchi β-emolitici non è probabilmente necessaria (A-II).
La durata raccomandata della terapia è 5-10 giorni, ma deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica del paziente.
4. Nei pazienti ambulatoriali con cellulite non purulenta
(cellulite non associata a essudato purulento né alla presenza di
un ascesso) è raccomandata la terapia empirica per infezione da
streptococchi β-emolitici (A-II). Il ruolo di CA-MRSA non è
noto. Una copertura empirica per CA-MRSA è raccomandata
nei pazienti con mancata risposta alla terapia a base di β-lattamici e può essere presa in considerazione in quelli con tossicità
sistemica. La durata raccomandata della terapia è 5-10 giorni,
ma deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica
del paziente.
5. La copertura empirica per CA-MRSA nei pazienti ambulatoriali con SSTI prevede la scelta tra i seguenti antibiotici ora-
2 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
li: clindamicina (A-II), trimetoprim-sulfametossazolo (TMPSMX) (A-II), una tetraciclina (doxiciclina o minociclina) (A-II)
e linezolid (A-II). Qualora appaia opportuna la copertura sia per
streptococchi β-emolitici sia per CA-MRSA, le possibili opzioni
sono: clindamicina in monoterapia (A-II) o TMP-SMX o una
tetraciclina in combinazione con un β-lattamico (per esempio
amoxicillina) (A-II) o linezolid in monoterapia (A-II).
6. L’uso di rifampicina in monoterapia o come terapia aggiuntiva non è raccomandato per il trattamento delle SSTI (A-III).
7. Nei pazienti ospedalizzati con SSTI complicate (cSSTI;
definiti come pazienti con infezioni profonde dei tessuti molli,
infezioni di ferite chirurgiche o traumatiche, ascessi di grandi dimensioni, cellulite, ulcere infette e ustioni), oltre allo sbrigliamento chirurgico e all’antibioticoterapia ad ampio spettro, deve
essere presa in considerazione la terapia empirica per MRSA in
attesa dei risultati colturali. Opzioni appropriate sono: vancomicina per via endovenosa (ev) (A-I), linezolid per via orale
(po) o ev 600 mg 2/die (A-I), daptomicina 4 mg/kg/dose ev 1/die
(A-I), telavancina 10 mg/kg/dose ev 1/die (A-I) e clindamicina
600 mg ev o po 3/die (A-III). Un antibiotico β-lattamico (per
esempio cefazolina) può essere preso in considerazione nei pazienti ospedalizzati con cellulite non purulenta, con passaggio a
una terapia attiva nei confronti di MRSA in assenza di risposta
clinica (A-II). La durata raccomandata della terapia è 7-14 giorni, ma deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica del paziente.
8. L’effettuazione di colture da ascessi e altre SSTI purulente
è raccomandata nei pazienti sottoposti ad antibioticoterapia, in
quelli con infezione locale severa o segni di malattia sistemica, in
quelli che non hanno mostrato una risposta adeguata al trattamento iniziale e qualora possa verificarsi un cluster di casi o un
outbreak (A-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
9. Nei bambini con infezioni cutanee lievi (come l’impetigine) e lesioni cutanee secondariamente infettate (come eczemi,
ulcere e lacerazioni) si può utilizzare mupirocina unguento topico 2% (A-III).
10. Le tetracicline non devono essere usate nei bambini di età
inferiore a 8 anni (A-II).
11. Nei bambini ospedalizzati con cSSTI è raccomandata vancomicina (A-II). Se il paziente è stabile, senza batteriemia o infezione endovascolare in corso, la terapia empirica con clindamicina
10-13 mg/kg/dose ev ogni 6-8 ore (somministrazione totale di 40
mg/kg/die) è un’opzione in presenza di ridotti tassi di resistenza a
clindamicina (ossia <10%), con passaggio alla terapia orale se il
ceppo è sensibile (A-II). Un’alternativa è rappresentata da linezolid 600 mg po/ev 2/die nei bambini di età superiore a 12 anni e 10
mg/kg/dose po/ev ogni 8 ore nei bambini di età inferiore a 12
anni (A-II).
II. Qual è il trattamento delle recidive di SSTI da MRSA?
Recidive di SSTI
ossia 60 millilitri in 50 litri d’acqua, per 15 minuti 2 volte alla
settimana per circa 3 mesi) (C-III).
12. In tutti i pazienti con SSTI sono raccomandati consigli
preventivi sull’igiene personale e l’appropriata cura delle ferite.
Occorre istruire i pazienti a:
16. La terapia antimicrobica orale è raccomandata solo per il
trattamento di un’infezione attiva e non è normalmente raccomandata per la decolonizzazione (A-III). Un antimicrobico orale
in combinazione con rifampicina, se il ceppo è sensibile, può essere preso in considerazione per la decolonizzazione in caso di recidiva di infezione nonostante le misure sopra menzionate (C-III).
17. Nei casi in cui vi sia il sospetto di trasmissione domestica
o interpersonale:
i. Tenere coperte le ferite drenanti con bende pulite e asciutte (A-III).
ii. Mantenere una buona igiene personale con bagni regolari
e pulizia delle mani con acqua e sapone o un gel per le mani a
base alcolica, soprattutto dopo aver toccato la cute infettata o un
oggetto che è venuto direttamente a contatto con una ferita drenante (A-III).
iii. Evitare di riutilizzare o condividere oggetti personali (quali rasoi usa e getta, lenzuola e asciugamani) che sono venuti a
contatto con la cute infettata (A-III).
13. Nei pazienti con recidiva di SSTI nell’ambito domestico o
di comunità devono essere prese in considerazione misure di
igiene ambientale:
i. Pulire con particolare cura le superfici frequentemente toccate (quali cassetti, maniglie delle porte, vasche da bagno e sedili della toilette) che possono venire a contatto con la pelle nuda
o con ferite infette non coperte (C-III).
ii. Per l’usuale pulizia delle superfici usare detergenti in commercio appropriati per la superficie che si sta pulendo e seguire
le avvertenze del produttore (C-III).
14. Si può considerare la decolonizzazione in casi selezionati se:
i. Un paziente presenta una recidiva di SSTI nonostante l’ottimizzazione delle misure igieniche e di cura della ferita (C-III).
ii. Si verifica una trasmissione dell’infezione ad altri membri
della famiglia o della cerchia immediata di conoscenti nonostante l’ottimizzazione delle misure igieniche e di cura della ferita (C-III).
15. Le strategie di decolonizzazione devono essere proposte in
congiunzione con il rafforzamento delle misure igieniche e possono comprendere:
i. Decolonizzazione nasale con mupirocina 2/die per 5-10
giorni (C-III).
ii. Decolonizzazione nasale con mupirocina 2/die per 5-10
giorni e regimi di decolonizzazione corporea per via topica con
una soluzione antisettica da applicare alla cute (per esempio
clorexidina) per 5-14 giorni o bagni con ipoclorito di sodio
(candeggina) diluito. (Per il bagno si può prendere in considerazione un quantitativo di circa 1,2 millilitri per litro d’acqua,
i. Sono raccomandate misure di igiene personale e ambientale nel paziente e nella sua cerchia (A-III).
ii. Devono essere valutate evidenze di infezione da S. aureus
nella cerchia del paziente:
a. I conoscenti sintomatici devono essere valutati e trattati
(A-III); dopo il trattamento dell’infezione attiva possono essere
prese in considerazione strategie per la decolonizzazione nasale
e corporea topica (C-III).
b. Può essere presa in considerazione la decolonizzazione nasale e corporea topica dei membri della famiglia asintomatici (C-III).
18. Il ruolo delle colture nel trattamento dei pazienti con recidiva di SSTI è limitato:
i. Le colture di screening prima della decolonizzazione non
sono usualmente raccomandate se è stato dimostrato che almeno una delle precedenti infezioni era dovuta a MRSA (B-III).
ii. Le colture di sorveglianza dopo un regime di decolonizzazione non sono usualmente raccomandate in assenza di una infezione attiva (B-III).
III. Qual è il trattamento della batteriemia e dell’endocardite infettiva da MRSA?
Batteriemia ed endocardite infettiva, valvola nativa
19. Negli adulti con batteriemia non complicata (definiti come pazienti con positività delle emocolture nonché: esclusione
di un’endocardite; assenza di impianti protesici; emocolture di
follow-up, eseguite su campioni prelevati 2-4 giorni dopo la serie iniziale, che risultano negative per MRSA; defervescenza entro 72 ore dall’inizio di una terapia efficace; e nessuna evidenza
di siti metastatici di infezione) si raccomanda vancomicina (AII) o daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (A-I) per almeno 2
settimane. Negli adulti con batteriemia complicata (definiti come pazienti con positività delle emocolture che non soddisfano
i criteri di batteriemia non complicata) è raccomandata una terapia della durata di 4-6 settimane, in dipendenza dall’estensione dell’infezione. Alcuni esperti raccomandano dosi più
elevate di daptomicina: 8-10 mg/kg/dose ev 1/die (B-III).
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 3
l’uso di routine della terapia di combinazione con rifampicina o
gentamicina nei bambini con batteriemia o endocardite infettiva (C-III); la decisione di utilizzare la terapia di combinazione
deve essere presa caso per caso.
31. Si raccomanda l’effettuazione di un ecocardiogramma nei
bambini con cardiopatia congenita, batteriemia di durata superiore a 2-3 giorni o altri reperti clinici suggestivi di endocardite
(A-III).
20. Negli adulti con endocardite infettiva si raccomanda vancomicina ev (A-II) o daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (A-I)
per 6 settimane. Alcuni esperti raccomandano dosi più elevate di
daptomicina: 8-10 mg/kg/dose ev 1/die (B-III).
21. L’aggiunta di gentamicina a vancomicina non è raccomandata per il trattamento della batteriemia o dell’endocardite
infettiva su valvola nativa (A-II).
22. L’aggiunta di rifampicina a vancomicina non è raccomandata per il trattamento della batteriemia o dell’endocardite
infettiva su valvola nativa (A-I).
23. Deve essere effettuata una valutazione clinica per identificare l’origine e l’estensione dell’infezione con eliminazione e/o
sbrigliamento di altri siti di infezione (A-II).
24. Per documentare la clearance della batteriemia sono raccomandate ulteriori emocolture 2-4 giorni dopo le colture positive iniziali e poi in base alla necessità (A-II).
25. Si raccomanda l’effettuazione di un ecocardiogramma in
tutti i pazienti adulti con batteriemia. L’ecocardiogramma transesofageo (TEE) è da preferire all’ecocardiogramma transtoracico (TTE) (A-II).
26. Si raccomanda la valutazione per intervento chirurgico di
sostituzione valvolare in presenza di vegetazione di grandi dimensioni (>10 mm di diametro), occorrenza di ≥1 evento embolico durante le prime 2 settimane di terapia, insufficienza valvolare
severa, perforazione o deiscenza valvolare, insufficienza cardiaca
scompensata, ascesso perivalvolare o miocardico, blocco cardiaco
de novo oppure febbre o batteriemia persistente (A-II).
32. Nei pazienti ospedalizzati con polmonite severa acquisita
in comunità definita da uno dei seguenti criteri: (1) necessità di
ricovero in unità di terapia intensiva (UTI), (2) infiltrati necrotizzanti o cavitari o (3) empiema, è raccomandata la terapia empirica per MRSA in attesa dei risultati delle colture dell’escreato
e/o delle emocolture (A-III).
33. Nella polmonite da MRSA health-care-associated (HAMRSA) o nella polmonite da CA-MRSA si raccomanda vancomicina ev (A-II) o linezolid 600 mg po/ev 2/die (A-II) o
clindamicina 600 mg po/ev 3/die (B-III), se il ceppo è sensibile,
per una durata di 7-21 giorni in dipendenza dall’estensione dell’infezione.
34. Nei pazienti con polmonite da MRSA complicata da empiema, la terapia antimicrobica per MRSA deve essere impiegata in congiunzione con procedure di drenaggio (A-III).
Endocardite infettiva, protesi valvolare
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
27. Vancomicina ev più rifampicina 300 mg po/ev ogni 8 ore
per almeno 6 settimane più gentamicina 1 mg/kg/dose ev ogni 8
ore per 2 settimane (B-III).
28. Si raccomanda la valutazione precoce per intervento chirurgico di sostituzione valvolare (A-II).
35. Nei bambini è raccomandata vancomicina ev (A-II). Se il
paziente è stabile, senza batteriemia o infezione endovascolare in
corso, la terapia empirica con clindamicina 10-13 mg/kg/dose ev
ogni 6-8 ore (somministrazione totale di 40 mg/kg/die) è un’opzione in presenza di ridotti tassi di resistenza a clindamicina
(ossia <10%), con passaggio alla terapia orale se il ceppo è sensibile (A-II). Un’alternativa è rappresentata da linezolid 600 mg
po/ev 2/die nei bambini di età superiore a 12 anni e 10
mg/kg/dose po/ev ogni 8 ore nei bambini di età inferiore a 12
anni (A-II).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
29. Nel trattamento della batteriemia e dell’endocardite infettiva nei bambini si raccomanda vancomicina 15 mg/kg/dose ev
ogni 6 ore (A-II). La durata della terapia può variare da 2 a 6 settimane in dipendenza dall’origine e dalla presenza di infezione
endovascolare e di foci metastatici di infezione. I dati relativi a sicurezza ed efficacia di farmaci alternativi nei bambini sono limitati, sebbene daptomicina 6-10 mg/kg/dose ev 1/die possa
essere un’opzione (C-III). Clindamicina e linezolid non devono
essere usati se si teme un’endocardite infettiva o un’origine endovascolare dell’infezione, ma possono essere presi in considerazione nei bambini in cui la batteriemia si risolve rapidamente
e non è correlata a un focus endovascolare (B-III).
30. Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare
4 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
IV. Qual è il trattamento della polmonite da MRSA?
Polmonite
V. Qual è il trattamento delle infezioni ossee e articolari da MRSA?
Osteomielite
36. Il cardine della terapia è rappresentato dallo sbrigliamento chirurgico e dal drenaggio degli ascessi dei tessuti molli associati, e questa procedura deve essere eseguita quando possibile
(A-II).
37. Non è stata stabilita la via ottimale per la somministrazione dell’antibioticoterapia. In funzione delle condizioni del
singolo paziente è possibile impiegare la terapia parenterale, la
terapia orale oppure una terapia parenterale iniziale seguita da
quella orale (A-III).
38. Gli antibiotici disponibili per la somministrazione parenterale includono vancomicina ev (B-II) e daptomicina 6
mg/kg/dose ev 1/die (B-II). Alcuni antibiotici con vie di somministrazione parenterale e orale sono: TMP-SMX 4 mg/kg/dose (componente TMP) 2/die in combinazione con rifampicina
600 mg 1/die (B-II), linezolid 600 mg 2/die (B-II) e clindamicina 600 mg ogni 8 ore (B-III).
39. Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600
mg 1/die o 300-450 mg 2/die all’antibiotico scelto tra quelli sopracitati (B-III). Nei pazienti con batteriemia concomitante, rifampicina deve essere aggiunta dopo la clearance della batteriemia.
40. La durata ottimale della terapia per l’osteomielite da
MRSA non è nota. Si raccomanda un ciclo della durata minima
di 8 settimane (A-II). Alcuni esperti suggeriscono di proseguire
il trattamento per ulteriori 1-3 mesi (o anche più a lungo in caso di infezione cronica o qualora non venga eseguito lo sbrigliamento) con una terapia di combinazione orale a base di
rifampicina con TMP-SMX, doxiciclina/minociclina, clindamicina o un fluorochinolone, scelto sulla base della sensibilità del
ceppo batterico (C-III).
41. La risonanza magnetica (MRI) con gadolinio è la tecnica
di imaging di prima scelta, soprattutto per l’individuazione dell’osteomielite in fase precoce e della patologia associata dei tessuti molli (A-II). La velocità di eritrosedimentazione (VES) e/o
il livello della proteina C-reattiva (PCR) possono essere utili per
valutare la risposta alla terapia (B-III).
Artrite settica
42. Occorre sempre effettuare il drenaggio o lo sbrigliamento
dello spazio articolare (A-II).
43. Nell’artrite settica le opzioni per il trattamento antibiotico sono le stesse citate per l’osteomielite (si veda la raccomandazione 37). Si suggerisce un ciclo di terapia della durata di 3-4
settimane (A-III).
Infezioni osteoarticolari correlate a impianti protesici
44. Nelle infezioni protesiche a esordio precoce (<2 mesi dall’intervento) o acute ematogene che interessano una protesi stabile con breve durata dei sintomi (≤3 settimane) e sbrigliamento
(ma senza rimozione della protesi), si raccomanda di iniziare la
terapia parenterale (facendo riferimento agli antibiotici raccomandati nell’osteomielite) più rifampicina 600 mg 1/die o 300450 mg po 2/die per 2 settimane seguita da rifampicina più un
fluorochinolone, TMP-SMX, una tetraciclina o clindamicina per
3 o 6 mesi rispettivamente per le protesi d’anca e di ginocchio
(A-II). Uno sbrigliamento tempestivo, con rimozione della protesi quando possibile, è raccomandato nei pazienti con protesi
instabile, infezione a esordio tardivo o lunga durata dei sintomi
(>3 settimane) (A-II).
45. Nelle infezioni di protesi vertebrale a esordio precoce (≤30
giorni dall’intervento) o negli impianti in un sito con infezione
attiva si raccomanda la terapia parenterale iniziale più rifampicina, seguita da terapia orale a lungo termine (B-II). La durata
ottimale della terapia parenterale e orale non è definita; quest’ultima deve essere proseguita fino a che non si sia verificata la
fusione vertebrale (B-II). Nelle infezioni a esordio tardivo (>30
giorni dopo l’impianto protesico) è raccomandata la rimozione
della protesi quando possibile (B-II).
46. In casi selezionati, e in particolare se non è possibile la rimozione della protesi, può essere presa in considerazione l’antibioticoterapia soppressiva orale a lungo termine (TMP-SMX,
una tetraciclina, un fluorochinolone [che deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina per la possibile comparsa di resistenza ai fluorochinolonici, soprattutto nei casi in
cui non si può effettuare un adeguato sbrigliamento chirurgico]
o clindamicina), con o senza rifampicina (B-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
47. Nei bambini con osteomielite acuta ematogena da MRSA e
con artrite settica è raccomandata vancomicina ev (A-II). Se il
paziente è stabile, senza batteriemia o infezione endovascolare in
corso, la terapia empirica con clindamicina 10-13 mg/kg/dose ev
ogni 6-8 ore (somministrazione totale di 40 mg/kg/die) è un’opzione in presenza di ridotti tassi di resistenza a clindamicina (ossia <10%), con passaggio alla terapia orale se il ceppo è sensibile
(A-II). La durata esatta della terapia va stabilita caso per caso, ma
tipicamente si raccomanda un ciclo della durata minima di 3-4
settimane per l’artrite settica e di 4-6 settimane per l’osteomielite.
48. Le alternative a vancomicina e clindamicina includono i
seguenti farmaci: daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (C-III) e
linezolid 600 mg po/ev 2/die nei bambini di età superiore a 12
anni e 10 mg/kg/dose po/ev ogni 8 ore nei bambini di età inferiore a 12 anni (C-III).
VI. Qual è il trattamento delle infezioni del SNC da MRSA?
Meningite
49. Si raccomanda vancomicina ev per 2 settimane (B-II). Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die (B-III).
50. Le alternative includono i seguenti farmaci: linezolid 600
mg po/ev 2/die (B-II) e TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev ogni 8-12
ore (C-III).
51. In caso di infezione di uno shunt a livello del SNC è raccomandata la rimozione dello shunt, che non deve essere riposizionato fino a ripetuta negatività delle colture del liquido
cerebrospinale (CSF) (A-II).
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 5
Ascesso cerebrale, empiema subdurale, ascesso spinale epidurale
52. Si raccomanda la valutazione neurochirurgica per incisione e drenaggio (A-II).
53. Si raccomanda vancomicina ev per 4-6 settimane (B-II).
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die (B-III).
54. Le alternative includono i seguenti farmaci: linezolid 600
mg po/ev 2/die (B-II) e TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev ogni 8-12
ore (C-III).
Trombosi settica del seno cavernoso o del seno venoso durale
55. Si raccomanda la valutazione chirurgica per incisione e drenaggio dei siti di infezione contigui o degli ascessi, quando possibile (A-II). Il ruolo della terapia anticoagulante è controverso.
56. Si raccomanda vancomicina ev per 4-6 settimane (B-II).
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die (B-III).
57. Le alternative includono i seguenti farmaci: linezolid 600
mg po/ev 2/die (B-II) e TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev ogni 8-12
ore (C-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
58. Si raccomanda vancomicina ev (A-II).
VII. Qual è il ruolo delle terapie aggiuntive nel trattamento delle infezioni da MRSA?
61. Nei pazienti in gravi condizioni (per esempio quelli con
sepsi, meningite, polmonite o endocardite infettiva) con sospetta
infezione da MRSA, può essere presa in considerazione una dose
di carico di 25-30 mg/kg (peso corporeo reale). (Dato il rischio di
eritroderma e possibile anafilassi associato a dosi elevate di vancomicina, si deve prendere in considerazione il prolungamento a
2 ore del tempo di infusione e l’impiego di un antistaminico prima della somministrazione della dose di carico) (C-III).
62. La determinazione della concentrazione plasmatica minima è il metodo più accurato e pratico per controllare la posologia di vancomicina (B-II). La concentrazione plasmatica
minima deve essere misurata in condizioni di stato stazionario,
prima della quarta o quinta dose. Il monitoraggio della concentrazione di picco di vancomicina non è raccomandato (B-II).
63. Nelle infezioni gravi, quali batteriemia, endocardite infettiva,
osteomielite, meningite, polmonite e SSTI severa (per esempio fascite necrotizzante), dovute a MRSA, è raccomandata una concentrazione plasmatica minima di vancomicina di 15-20 μg/ml (B-II).
64. Nella maggior parte dei pazienti con SSTI che hanno una
normale funzionalità renale e non sono obesi, la dose tradizionale di 1 g ogni 12 ore è adeguata e il monitoraggio della concentrazione plasmatica minima non è necessario (B-II).
65. Il monitoraggio della concentrazione plasmatica minima
di vancomicina è raccomandato nelle infezioni gravi e nei pazienti patologicamente obesi, con disfunzione renale (inclusi i
dializzati) o con volume di distribuzione incostante (A-II).
66. I regimi di infusione continua di vancomicina non sono
raccomandati (A-II).
Pazienti pediatrici
59. Gli inibitori della sintesi proteica (quali clindamicina e linezolid) e le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) non
sono usualmente raccomandati come terapie aggiuntive nel trattamento delle infezioni invasive da MRSA (A-III). Alcuni esperti possono prendere in considerazione l’impiego di questi
farmaci in specifiche circostanze (per esempio polmonite necrotizzante o sepsi severa) (C-III).
VIII. Quali sono le raccomandazioni per la posologia e il monitoraggio di vancomicina?
Queste raccomandazioni si basano su un consensus statement
della American Society of Health-System Pharmacists, dell’IDSA
e della Society of Infectious Diseases Pharmacists relativamente
alle linee guida per la posologia di vancomicina [3,4].
Adulti
60. In pazienti con normale funzionalità renale si raccomanda vancomicina ev 15-20 mg/kg/dose (peso corporeo reale) ogni
8-12 ore, non superando 2 g per dose (B-III).
6 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
67. I dati disponibili per orientare la posologia di vancomicina nei bambini sono limitati. Nei pazienti pediatrici con infezione grave o invasiva si raccomanda vancomicina 15 mg/kg/dose ev
ogni 6 ore (B-III).
68. L’efficacia e la sicurezza di un target di concentrazione
plasmatica minima pari a 15-20 μg/ml nei bambini richiedono
ulteriori studi, ma simili concentrazioni devono essere prese in
considerazione nei pazienti con infezioni gravi, quali batteriemia, endocardite infettiva, osteomielite, meningite, polmonite e
SSTI severa (per esempio fascite necrotizzante) (B-III).
IX. Come devono essere utilizzati i risultati dei test di sensibilità a vancomicina per orientare la terapia?
69. Nel caso di ceppi con concentrazione minima inibente
(MIC) di vancomicina ≤2 μg/ml (ovvero sensibili secondo i
breakpoint del Clinical and Laboratory Standards Institute
[CLSI]), il proseguimento o meno della terapia con vancomicina deve essere deciso in base alla risposta clinica del paziente, indipendentemente dalla MIC (A-III).
i. Se il paziente ha presentato una risposta clinica e microbiologica a vancomicina, il trattamento può essere proseguito
con un attento follow-up.
ii. Se il paziente non ha presentato una risposta clinica e microbiologica a vancomicina nonostante uno sbrigliamento adeguato e l’eliminazione di altri foci di infezione, si raccomanda un
farmaco alternativo a vancomicina, indipendentemente dalla
MIC.
70. Nel caso di ceppi con una MIC di vancomicina >2 μg/ml
(ossia S. aureus con sensibilità intermedia a vancomicina [VISA]
o S. aureus vancomicina-resistente [VRSA]), deve essere utilizzato un farmaco alternativo a vancomicina (A-III).
X. Qual è il trattamento della batteriemia persistente da MRSA
e dei casi di insuccesso della terapia con vancomicina nei pazienti adulti?
71. Si raccomanda la ricerca e l’eliminazione di altri foci di infezione, il drenaggio o lo sbrigliamento chirurgico (A-III).
72. Si deve prendere in considerazione il trattamento con daptomicina a dosi elevate (10 mg/kg/die), se il ceppo è sensibile, in
combinazione con un altro farmaco (gentamicina 1 mg/kg ev
ogni 8 ore, rifampicina 600 mg po/ev 1/die o 300-450 mg po/ev
2/die, linezolid 600 mg po/ev 2/die, TMP-SMX 5 mg/kg ev 2/die
o un antibiotico β-lattamico) (B-III).
73. In presenza di ceppi con ridotta sensibilità a vancomicina
e daptomicina, le possibili opzioni includono: quinupristin-dalfopristin 7,5 mg/kg/dose ev ogni 8 ore, TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev 2/die, linezolid 600 mg po/ev 2/die o telavancina 10
mg/kg/dose ev 1/die (C-III). Questi farmaci possono essere somministrati in monoterapia o in combinazione con altri antibiotici.
XI. Qual è il trattamento delle infezioni da MRSA nei neonati?
Pustolosi neonatale
74. Nei casi lievi con malattia localizzata il trattamento topico con mupirocina può essere adeguato nei neonati a termine e
nella prima età postnatale (A-III).
75. In caso di malattia localizzata in un neonato prematuro o
con peso alla nascita molto basso, oppure di malattia più estesa
coinvolgente siti multipli in neonati a termine, si raccomanda il
trattamento con vancomicina ev o con clindamicina, almeno
inizialmente, fino a esclusione di una batteriemia (A-II).
Sepsi neonatale da MRSA
76. Si raccomanda vancomicina ev; per la posologia, si faccia
riferimento alle raccomandazioni della American Academy of
Pediatrics (A-II) [160].
77. Clindamicina e linezolid sono opzioni alternative nei casi
di infezioni non endovascolari (B-II).
La prevalenza di MRSA è andata costantemente crescendo a partire dal primo isolamento clinico, descritto nel 1961; i casi stimati
di infezione invasiva da MRSA negli Stati Uniti ammontano nel
2005 a 94.360 [5]. In un primo momento i ceppi di MRSA erano
quasi esclusivamente associati ad ambiti sanitari, ma verso la metà degli anni Novanta questo patogeno fu individuato come causa di infezioni comunitarie in soggetti precedentemente sani, che
non presentavano fattori di rischio associati a cure sanitarie [6].
Al contrario degli HA-MRSA, questi cosiddetti ceppi CA-MRSA
sono sensibili a molti antibiotici non β-lattamici. Inoltre sono geneticamente distinti dai ceppi HA-MRSA e contengono un nuovo elemento di cassetta genica, SCCmec IV, e un’esotossina, la
leucocidina di Panton-Valentine (PVL). L’epidemiologia di
MRSA è diventata sempre più complessa per il mescolamento dei
ceppi CA-MRSA e HA-MRSA sia nella comunità sia in ambiente sanitario [7,8]. Non sorprende che le infezioni da MRSA abbiano un enorme impatto clinico ed economico [9,10].
L’ampio spettro di patologie causate da MRSA comprende
SSTI, batteriemia ed endocardite, polmonite, infezioni ossee e
articolari, patologie del SNC nonché shock tossico e sindromi
settiche. CA-MRSA è risultato la causa più comune di SSTI in
una rete geograficamente diversificata di Pronto soccorso negli
Stati Uniti [11]; tuttavia potrebbero esistere differenze nell’epidemiologia locale di cui occorre tenere conto nell’implementare le presenti linee guida. La presentazione clinica di una SSTI
può variare da un semplice ascesso o una cellulite a infezioni
profonde dei tessuti molli, quali piomiosite, fascite necrotizzante e mediastinite come complicanza di un ascesso retrofaringeo
[12-15]. La batteriemia è presente nella maggioranza (75%) dei
casi di infezione invasiva da MRSA [5]. È stata descritta una
moltitudine di manifestazioni patologiche, tra le quali si annoverano: endocardite infettiva; ascessi miocardici, perirenali, epatici e splenici; tromboflebite settica con e senza embolia
polmonare [16]; polmonite necrotizzante [17-21]; osteomielite
complicata da ascessi sub-periostali; trombosi venosa e batteriemia persistente [16,22,23]; infezioni oculari severe, tra cui
endoftalmite [24]; sepsi con porpora fulminante [25]; e sindrome di Waterhouse-Friderichsen [26].
L’Expert Panel ha affrontato i seguenti quesiti clinici nelle linee guida 2010:
I. Qual è il trattamento delle infezioni della cute e dei tessuti
molli (SSTI) nell’epoca di MRSA comunitario (CA-MRSA)?
II. Qual è il trattamento delle recidive di SSTI da MRSA?
III. Qual è il trattamento della batteriemia e dell’endocardite
infettiva da MRSA?
IV. Qual è il trattamento della polmonite da MRSA?
V. Qual è il trattamento delle infezioni ossee e articolari da
MRSA?
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 7
VI. Qual è il trattamento delle infezioni del SNC da MRSA?
VII. Qual è il ruolo delle terapie aggiuntive nel trattamento
delle infezioni da MRSA?
VIII. Quali sono le raccomandazioni per la posologia e il monitoraggio di vancomicina?
IX. Come devono essere utilizzati i risultati dei test di sensibilità a vancomicina per orientare la terapia?
X. Qual è il trattamento della batteriemia persistente da
MRSA e dei casi di insuccesso della terapia con vancomicina
nei pazienti adulti?
XI. Qual è il trattamento delle infezioni da MRSA nei neonati?
LINEE GUIDA PER LA PRATICA CLINICA
“Le linee guida per la pratica clinica sono valutazioni sviluppate sistematicamente con lo scopo di assistere medici e pazienti
nel prendere decisioni sui trattamenti più appropriati in specifiche situazioni cliniche” [27]. Le caratteristiche auspicabili nelle linee guida comprendono validità, affidabilità, riproducibilità,
applicabilità, flessibilità clinica, chiarezza, sviluppo multidisciplinare, revisione delle evidenze e documentazione [27].
METODOLOGIA
Composizione dell’Expert Panel
L’IDSA Standards and Practice Guidelines Committee (SPGC)
ha riunito infettivologi esperti nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici con infezioni da MRSA.
Revisione e analisi della letteratura
Per la stesura delle linee guida 2010, l’Expert Panel ha effettuato la revisione e l’analisi dei dati pubblicati a partire dal 1961.
Sono state eseguite ricerche informatiche sulla letteratura pubblicata in lingua inglese dal 1961 a tutto il 2010 e raccolta in
PUBMED, utilizzando i termini “Staphylococcus aureus meticil-
lina-resistente” o “MRSA”; la ricerca si è concentrata sugli studi
nell’uomo, ma ha anche incluso studi in modelli sperimentali
animali e dati ottenuti in vitro. Sono stati inclusi anche alcuni
abstract presentati a congressi nazionali. È stato individuato un
piccolo numero di trial clinici randomizzati; molte raccomandazioni sono state sviluppate a partire da studi osservazionali o
da piccole serie di casi, combinati con l’opinione dei membri
dell’Expert Panel.
Sintesi delle procedure
Nel valutare le evidenze relative al trattamento delle infezioni da
MRSA, l’Expert Panel ha seguito la procedura utilizzata per lo
sviluppo di altre linee guida IDSA. Tale procedura ha incluso
una valutazione sistematica della qualità delle evidenze e della
forza della raccomandazione (Tabella 1) [28].
Sviluppo del consenso sulla base delle evidenze
L’Expert Panel si è riunito 7 volte in teleconferenza per completare la preparazione delle linee guida e in occasione del 2007 Annual
Meeting of the IDSA e del 2008 Joint Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy/IDSA Meeting. L’obiettivo di questi meeting era discutere i quesiti da affrontare, assegnare la stesura delle varie parti del manoscritto e deliberare sulle
raccomandazioni. Tutti i membri dell’Expert Panel hanno partecipato alla preparazione e alla revisione delle bozze delle linee
guida. Ci si è avvalsi inoltre dell’opinione di revisori esterni. Le linee guida sono state riviste e approvate dalla Pediatric Infectious
Diseases Society, dall’American College of Emergency Physicians
e dall’American Academy of Pediatrics. Prima della pubblicazione, le linee guida sono state riviste e approvate dall’IDSA SPGC e
dal Board of Directors dell’IDSA.
Linee guida e conflitto di interessi
Tutti i membri dell’Expert Panel si sono attenuti alla politica
IDSA sul conflitto d’interessi, che richiede la dichiarazione di
Tabella 1. Forza della raccomandazione e qualità dell’evidenza
Categoria/grado
Forza della raccomandazione
A
B
C
Qualità dell’evidenza
I
II
III
Definizione
Buona evidenza a supporto della raccomandazione all’uso
Moderata evidenza a supporto della raccomandazione all’uso
Scarsa evidenza a supporto di una raccomandazione
Evidenza da almeno 1 studio adeguatamente randomizzato e controllato
Evidenza da almeno 1 studio clinico ben disegnato, non randomizzato; da studi analitici di coorte o caso-controllo (preferibilmente condotti da più di 1 centro); da dati di molteplici serie temporali; o da risultati eccezionali derivati da studi non controllati
Evidenza da opinioni basate sull’esperienza clinica di autorità riconosciute, da studi descrittivi o da rapporti di comitati di esperti
NOTE. Modificato da [28]. Riprodotto con l’autorizzazione del Minister of Public Works and Government Services Canada.
8 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
qualsiasi interesse finanziario o di altra natura che possa rappresentare un conflitto reale, potenziale o apparente. Ai membri dell’Expert Panel è stato fornito il documento predisposto dall’IDSA
per la dichiarazione dei conflitti d’interessi ed è stato loro richiesto di rivelare i legami con aziende potenzialmente interessate alla pubblicazione delle linee guida. Le informazioni richieste
riguardavano rapporti di lavoro diretti, consulenze, proprietà di
azioni, onorari, fondi per la ricerca, perizie in qualità di esperti e
appartenenza a comitati consultivi. L’Expert Panel ha valutato caso per caso se il ruolo di ciascun membro potesse essere fonte di
conflitto. I potenziali conflitti di interessi sono elencati nella sezione Ringraziamenti.
REVISIONE DELLA LETTERATURA
Terapia antimicrobica
Clindamicina. Clindamicina è approvata dalla US Food and
Drug Administration (FDA) per il trattamento di infezioni gravi dovute a S. aureus. Sebbene non sia approvata specificamente per il trattamento delle infezioni da MRSA, trova ampio
impiego nel trattamento delle SSTI ed è stata usata con outcome
favorevoli nel trattamento di bambini con infezioni invasive da
CA-MRSA sensibile, tra cui osteomielite, artrite settica, polmonite e linfadenite [22,29-31]. Essendo batteriostatica, non è raccomandata nelle infezioni endovascolari, quali l’endocardite
infettiva e la tromboflebite settica. Clindamicina ha un’eccellente penetrazione tissutale, soprattutto nel tessuto osseo e negli
ascessi, sebbene la sua penetrazione nel CSF sia limitata [3234]. La sensibilità in vitro a clindamicina è più elevata nei ceppi
di CA-MRSA rispetto a quelli di HA-MRSA [35], sebbene esista
una variabilità in dipendenza dall’area geografica [29,36,37]. Il
D-zone test, oggi ampiamente disponibile [38], è raccomandato
per l’individuazione di resistenza inducibile a clindamicina in
ceppi eritromicina-resistenti, clindamicina-sensibili. L’evento
avverso più comune è la diarrea, che interessa fino al 20% dei
pazienti, e la patologia associata a Clostridium difficile può manifestarsi più frequentemente rispetto a quanto accada con altri
farmaci orali [39]. La sospensione orale è sovente poco tollerata nei bambini, sebbene sia possibile superare questo inconveniente con l’aggiunta di aromatizzanti [40]. In gravidanza
rientra nella categoria B [41].
Daptomicina. Daptomicina è un antibiotico della classe dei
lipopeptidi che perturba il funzionamento della membrana cellulare attraverso un legame calcio-dipendente; la sua attività
battericida è dipendente dalla concentrazione. È approvata dalla FDA per il trattamento di adulti con batteriemia, endocardite infettiva del cuore destro e cSSTI da S. aureus. Non deve essere
usata per il trattamento della polmonite non ematogena da
MRSA, perché la sua attività viene inibita dal surfattante polmonare. Si lega in massima parte a proteine (91%) e viene escreta per via renale. Il breakpoint di sensibilità a daptomicina per S.
aureus è ≤1 μg/ml. Ceppi non sensibili sono comparsi in corso di
terapia in associazione a insuccesso terapeutico [42-45]. Sebbene il meccanismo della resistenza non sia chiarito, in questi ceppi sono spesso presenti mutazioni puntiformi di mprF, il gene
per la lisil-fosfatidilglicerolo sintetasi [46]. Una precedente esposizione a vancomicina e un’elevata MIC di vancomicina sono
state associate all’aumento della MIC di daptomicina, osservazione che sembra indicare una possibile resistenza crociata
[45,47,48]. Un innalzamento della creatinina fosfochinasi
(CPK), che raramente è tale da limitare il trattamento, si è verificato in pazienti trattati con 6 mg/kg/die di daptomicina, ma
non con 4 mg/kg/die [49,50]. Nei pazienti va sorvegliato l’eventuale sviluppo di dolore o debolezza muscolare e va effettuato
settimanalmente il dosaggio dei livelli di CPK, con un monitoraggio più frequente nei soggetti con insufficienza renale o in
trattamento concomitante con statine. Sono stati descritti diversi
case report di polmonite eosinofila indotta da daptomicina [51].
La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di daptomicina nei
bambini non sono state stabilite e sono in corso di indagine
[52]. In gravidanza daptomicina rientra nella categoria B.
Linezolid. Linezolid è un oxazolidinone sintetico e inibisce la
sintesi proteica a livello del ribosoma 50S. È approvato dalla
FDA per il trattamento di SSTI e polmonite nosocomiale dovute a MRSA in adulti e bambini. In vitro possiede attività nei confronti di VISA e VRSA [53-55]. La sua biodisponibilità orale è
del 100%; pertanto la terapia parenterale deve essere utilizzata
solo in caso di difficoltà nell’assorbimento gastrointestinale o se
il paziente non è in grado di assumere farmaci per via orale. La
resistenza a linezolid è rara, sebbene sia stato descritto un outbreak di infezione da MRSA linezolid-resistente [56]. La resistenza si manifesta tipicamente in corso di impiego prolungato,
attraverso una mutazione del sito di legame di linezolid sull’RNA ribosomiale (rRNA) 23S [57] oppure la metilazione mediata dal gene cfr dell’adenosina nella posizione 2503 del
23SrRNA [58,59]. L’utilizzo a lungo termine è limitato dalla tossicità ematologica, con maggiore frequenza di trombocitopenia
rispetto ad anemia e neutropenia, neuropatia periferica e ottica
e acidosi lattica. Sebbene la mielosoppressione sia generalmente reversibile, la neuropatia periferica e ottica non è reversibile,
o lo è solo parzialmente [60]. Linezolid è un inibitore debole,
non selettivo e reversibile della monoamino ossidasi ed è stato
associato a sindrome serotoninergica in pazienti che assumevano in concomitanza inibitori selettivi della ricaptazione della
serotonina [61]. Nei bambini linezolid provoca mielosoppressione in misura inferiore rispetto agli adulti [62]. Gli eventi avversi più comuni nei bambini sono diarrea, vomito, feci acquose
e nausea [63]. La sospensione orale di linezolid può essere scarsamente tollerata a causa del sapore e può non essere disponibile in tutte le farmacie. In gravidanza rientra nella categoria C.
Quinupristin/dalfopristin. Quinupristin/dalfopristin è una
combinazione di 2 antibiotici streptograminici e inibisce la sin-
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 9
tesi proteica. È approvato dalla FDA per il trattamento delle
cSSTI in adulti e in bambini >16 anni. È stato utilizzato come terapia di salvataggio per infezioni invasive da MRSA in casi di fallimento della terapia con vancomicina in adulti e bambini
[64-66]. Il suo impiego è limitato dalla tossicità, che include artralgie, mialgie, nausea e reazioni da infusione. In gravidanza
quinupristin/dalfopristin rientra nella categoria B.
Rifampicina. Rifampicina possiede attività battericida nei
confronti di S. aureus e raggiunge elevati livelli intracellulari,
oltre a essere in grado di penetrare nei biofilm [67-69]. A causa
della rapida comparsa di resistenza, non deve essere usata in
monoterapia, ma in casi selezionati può trovare impiego in combinazione con un altro antibiotico attivo. Il ruolo di rifampicina
come terapia aggiuntiva nelle infezioni da MRSA non è stato stabilito in via definitiva e in letteratura sono pochi gli studi clinici controllati di potenza adeguata [120]. Il potenziale impiego di
rifampicina come terapia aggiuntiva nelle infezioni da MRSA
viene discusso in diverse sezioni delle presenti linee guida. Va
notato che in letteratura la posologia di rifampicina è molto variabile, da 600 mg/die in dose singola o in 2 dosi divise a 900
mg/die in 2 o 3 dosi divise [70-74]. Il range posologico di rifampicina suggerito nelle presenti linee guida deriva dagli scarsi dati pubblicati ed è considerato ragionevole in base all’opinione di
esperti. Sono necessari ulteriori studi per definire il ruolo e la
posologia ottimale di rifampicina nel trattamento delle infezioni da MRSA.
Telavancina. Telavancina è un lipoglicopeptide somministrato per via parenterale che inibisce la sintesi della parete cellulare legandosi ai precursori delle catene peptidoglicaniche e
provocando la depolarizzazione della membrana cellulare [75].
Possiede azione battericida nei confronti di MRSA, VISA e
VRSA. È approvata dalla FDA per il trattamento delle cSSTI negli adulti e in gravidanza rientra nella categoria C. È necessario
monitorare i livelli di creatinina e aggiustare il dosaggio sulla base della clearance della creatinina perché in due trial clinici è
stata riportata più frequentemente nefrotossicità nei pazienti
trattati con telavancina rispetto a quelli trattati con vancomicina [75]; il monitoraggio dei livelli sierici non è disponibile.
Tetracicline. Doxiciclina è approvata dalla FDA per il trattamento delle SSTI dovute a S. aureus, anche se non specificamente per quelle causate da MRSA. Sebbene le tetracicline
possiedano attività in vitro nei confronti di quest’ultimo patogeno, i dati sul loro utilizzo nel trattamento delle infezioni da
MRSA sono limitati. Le tetracicline sembrano essere efficaci nel
trattamento delle SSTI, ma mancano dati che ne supportino
l’impiego in infezioni più invasive [76]. La resistenza alle tetracicline in ceppi di CA-MRSA è principalmente associata a tet(K)
[77]. Sebbene il gene tet(M) conferisca resistenza a tutti i farmaci
di questa classe, tet(K) conferisce resistenza a tetraciclina [78] e
resistenza inducibile a doxiciclina [79], senza alcun effetto sulla
sensibilità a minociclina. Pertanto minociclina può costituire
10 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
una possibile alternativa in questi casi. Minociclina è disponibile in formulazione orale e parenterale. Tigeciclina è una glicilciclina, derivata delle tetracicline, ed è approvata dalla FDA per il
trattamento di cSSTI e di infezioni intra-addominali negli adulti. Ha un grande volume di distribuzione e raggiunge concentrazioni elevate nei tessuti e basse concentrazioni nel siero (<1
μg/ml) [80]. Per questo motivo, e poiché mostra attività batteriostatica nei confronti di MRSA, occorre esercitare cautela nel
trattamento di pazienti con batteriemia. La FDA ha recentemente emanato un warning, invitando a prendere in considerazione farmaci alternativi a tigeciclina nei pazienti con infezioni
gravi, a causa di un aumento della mortalità per tutte le cause
osservato nei trial clinici di fase III/IV. In gravidanza le tetracicline rientrano nella categoria D e non sono raccomandate nei
bambini <8 anni perché possono provocare discromie dello
smalto dentario e riduzione dell’accrescimento osseo.
TMP-SMX. TMP-SMX non è approvato dalla FDA per il
trattamento di alcun tipo di infezione stafilococcica. Tuttavia,
dato che il 95-100% dei ceppi di CA-MRSA mostra sensibilità in
vitro [81,82], è diventato un’opzione importante nel trattamento ambulatoriale delle SSTI [83-85]. Alcuni studi, che riguardavano prevalentemente S. aureus meticillina-sensibile (MSSA),
hanno suggerito un ruolo del farmaco nelle infezioni ossee e
articolari [86-88]. Un certo numero di case report [89] e un trial
clinico randomizzato ne indicano la potenziale efficacia nel trattamento di infezioni stafilococciche invasive, quali batteriemia
ed endocardite [90]. TMP-SMX è efficace nel trattamento di
SSTI purulente nei bambini [91]. Non è stato valutato nel trattamento di infezioni invasive da CA-MRSA nella popolazione
pediatrica. Si raccomanda cautela nell’impiego di TMP-SMX in
pazienti anziani, soprattutto in quelli che assumono in concomitanza antagonisti del sistema renina-angiotensina e in quelli
con insufficienza renale cronica, a causa dell’aumento del rischio di iperkaliemia [92]. TMP-SMX non è raccomandato in
donne nel terzo trimestre di gravidanza, periodo nel quale è
considerato di categoria C/D, o in bambini di età inferiore a 2
mesi.
Vancomicina. Vancomicina è stata a lungo il cardine della terapia parenterale nelle infezioni da MRSA. Tuttavia la sua efficacia è stata messa in discussione, e i timori riguardano la
lentezza della sua attività battericida, la comparsa di ceppi resistenti e il possibile “scivolamento della MIC” nei ceppi sensibili
[93-95]. In vitro l’azione battericida di vancomicina nei confronti dello stafilococco è più lenta rispetto a quella dei β-lattamici, soprattutto agli inoculi più elevati (107-109 unità formanti
colonie) [96], ed essa è chiaramente inferiore ai β-lattamici nel
trattamento della batteriemia e dell’endocardite infettiva da
MSSA [97-101]. La penetrazione tissutale è fortemente variabile e dipende dal grado di infiammazione. In particolare, ha una
penetrazione limitata nel tessuto osseo [102], nel liquido di rivestimento epiteliale del polmone [103] e nel CSF [104,105]. In
gravidanza vancomicina rientra nella categoria C [41]. La posologia, il monitoraggio e i test di sensibilità a vancomicina sono
discussi nelle Sezioni VIII e IX.
RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO DI
PAZIENTI CON INFEZIONI DOVUTE A MRSA
I. Qual è il trattamento delle SSTI nell’epoca di CA-MRSA?
SSTI
1. Il trattamento primario di un ascesso cutaneo è rappresentato dall’incisione e dal drenaggio (A-II). Per semplici ascessi o foruncoli è probabilmente sufficiente la sola incisione
seguita da drenaggio, ma sono necessari ulteriori dati per definire l’eventuale ruolo degli antibiotici in questo setting.
2. L’antibioticoterapia è raccomandata per gli ascessi associati alle seguenti condizioni: malattia severa o estesa (per esempio, con molteplici siti di infezione) o progressione rapida in
presenza di cellulite associata, segni e sintomi di malattia sistemica, comorbilità o immunosoppressione associate, età estremamente giovane o anziana, ascesso in un’area dove il drenaggio
è difficoltoso (per esempio, viso, mani e genitali), flebite settica
associata e mancata risposta alla sola incisione seguita da drenaggio (A-III).
3. Nei pazienti ambulatoriali con cellulite purulenta (cellulite
associata a essudato purulento o a essudato in assenza di ascesso
drenabile) è raccomandata la terapia empirica per CA-MRSA in
attesa dei risultati colturali. Una terapia empirica per infezione da
streptococchi β-emolitici non è probabilmente necessaria (A-II).
La durata raccomandata della terapia è 5-10 giorni, ma deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica del paziente.
4. Nei pazienti ambulatoriali con cellulite non purulenta
(cellulite non associata a essudato purulento né alla presenza di
un ascesso) è raccomandata la terapia empirica per infezione da
streptococchi β-emolitici (A-II). Il ruolo di CA-MRSA non è
noto. Una copertura empirica per CA-MRSA è raccomandata
nei pazienti con mancata risposta alla terapia a base di β-lattamici e può essere presa in considerazione in quelli con tossicità
sistemica. La durata raccomandata della terapia è 5-10 giorni,
ma deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica
del paziente.
5. La copertura empirica per CA-MRSA nei pazienti ambulatoriali con SSTI prevede la scelta tra i seguenti antibiotici orali: clindamicina (A-II), TMP-SMX (A-II), una tetraciclina
(doxiciclina o minociclina) (A-II) e linezolid (A-II). Qualora
appaia opportuna la copertura sia per streptococchi β-emolitici sia per CA-MRSA, le possibili opzioni sono: clindamicina in
monoterapia (A-II) o TMP-SMX o una tetraciclina in combinazione con un β-lattamico (per esempio amoxicillina) (A-II) o
linezolid in monoterapia (A-II).
6. L’uso di rifampicina in monoterapia o come terapia ag-
giuntiva non è raccomandato per il trattamento delle SSTI
(A-III).
7. Nei pazienti ospedalizzati con SSTI complicate (cSSTI;
definiti come pazienti con infezioni profonde dei tessuti molli,
infezioni di ferite chirurgiche o traumatiche, ascessi di grandi dimensioni, cellulite, ulcere infette e ustioni), oltre allo sbrigliamento chirurgico e all’antibioticoterapia ad ampio spettro, deve
essere presa in considerazione la terapia empirica per MRSA in
attesa dei risultati colturali. Opzioni appropriate sono: vancomicina ev (A-I), linezolid 600 mg po/ev 2/die (A-I), daptomicina 4 mg/kg/dose ev 1/die (A-I), telavancina 10 mg/kg/dose ev
1/die (A-I) e clindamicina 600 mg ev o po 3/die (A-III). Un antibiotico β-lattamico (per esempio cefazolina) può essere preso
in considerazione nei pazienti ospedalizzati con cellulite non
purulenta, con passaggio a una terapia attiva nei confronti di
MRSA in assenza di risposta clinica (A-II). La durata raccomandata della terapia è 7-14 giorni, ma deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica del paziente.
8. L’effettuazione di colture da ascessi e altre SSTI purulente
è raccomandata nei pazienti sottoposti ad antibioticoterapia, in
quelli con infezione locale severa o segni di malattia sistemica, in
quelli che non hanno mostrato una risposta adeguata al trattamento iniziale e qualora possa verificarsi un cluster di casi o un
outbreak (A-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
9. Nei bambini con infezioni cutanee lievi (come l’impetigine) e lesioni cutanee secondariamente infettate (come eczemi,
ulcere e lacerazioni) si può utilizzare mupirocina unguento topico 2% (A-III).
10. Le tetracicline non devono essere usate nei bambini <8
anni (A-II).
11. Nei bambini ospedalizzati con cSSTI è raccomandata vancomicina (A-II). Se il paziente è stabile, senza batteriemia o infezione endovascolare in corso, la terapia empirica con clindamicina
10-13 mg/kg/dose ev ogni 6-8 ore (somministrazione totale di 40
mg/kg/die) è un’opzione in presenza di ridotti tassi di resistenza a
clindamicina (ossia <10%), con passaggio alla terapia orale se il
ceppo è sensibile (A-II). Un’alternativa è rappresentata da linezolid 600 mg po/ev 2/die nei bambini ≥12 anni e 10 mg/kg/dose
po/ev ogni 8 ore nei bambini <12 anni (A-II).
Riassunto delle evidenze
La comparsa di CA-MRSA ha determinato un enorme aumento
delle visite in Pronto soccorso e delle ospedalizzazioni per SSTI
[106,107]. Nel caso di infezioni cutanee lievi (come l’impetigine)
e di lesioni cutanee secondariamente infettate (come eczemi, ulcere e lacerazioni) mupirocina unguento topico 2% può essere efficace. Il trattamento primario degli ascessi cutanei è
rappresentato dall’incisione e dal drenaggio [108]. Per piccoli fo-
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 11
runcoli può essere sufficiente l’applicazione di un panno caldo e
bagnato, che favorisce il drenaggio [109]. È tuttora discusso se gli
antibiotici forniscano benefici addizionali clinicamente significativi, ma è probabile che per la maggior parte degli ascessi semplici incisione e drenaggio siano un trattamento adeguato. Numerosi
studi, prevalentemente osservazionali, indicano elevate percentuali di guarigione (85-90%) indipendentemente dall’impiego di
un antibiotico attivo [11,81,110-112]. Due trial clinici randomizzati di recente pubblicazione che hanno confrontato TMP-SMX
con placebo in pazienti adulti [113] e pediatrici [114] non hanno
rilevato differenze significative nelle percentuali di guarigione;
tuttavia è stato suggerito che gli antibiotici siano in grado di prevenire lo sviluppo a breve termine di nuove lesioni. Due studi retrospettivi indicano che l’impiego di un antibiotico efficace si
associa a un miglioramento delle percentuali di guarigione
[85,115]. È auspicabile che gli studi prospettici a grande scala attualmente in corso forniscano risposte più definitive a tali quesiti. L’antibioticoterapia è raccomandata per gli ascessi associati alle
condizioni elencate in Tabella 2 [83,116].
Gli antibiotici orali che possono essere utilizzati nella terapia
empirica delle infezioni da CA-MRSA includono TMP-SMX,
doxiciclina (o minociclina), clindamicina e linezolid. Diversi
studi osservazionali [85,117] e un piccolo trial randomizzato
[84] indicano che TMP-SMX, doxiciclina e minociclina sono
efficaci in tali infezioni. Clindamicina è efficace nei bambini con
SSTI da CA-MRSA [91,118]. Linezolid è approvato dalla FDA
per il trattamento delle SSTI, ma non risulta superiore alle alternative di minor costo [119]. Dato il probabile sviluppo di resistenze, rifampicina non deve essere utilizzata in monoterapia
per il trattamento delle infezioni da MRSA. L’uso di rifampicina
in aggiunta a un altro farmaco attivo nel trattamento delle SSTI
non è raccomandato in assenza di dati che ne dimostrino il beneficio [120].
La necessità di fornire una copertura nei confronti degli streptococchi β-emolitici, oltre che di CA-MRSA, è controversa e
può variare in funzione dell’epidemiologia locale e del tipo di
Tabella 2.
Condizioni nelle quali è raccomandata l’antibioticoterapia dopo incisione e drenaggio di un ascesso dovuto a Staphylococcus aureus
meticillina-resistente associato alla comunità
Malattia grave o estesa (per esempio, che coinvolge siti multipli
di infezione) o progressione rapida in presenza di cellulite associata
Segni e sintomi di malattia sistemica
Comorbilità o immunosoppressione associate (diabete mellito,
infezione da virus dell’immunodeficienza umana/AIDS, neoplasia)
Età estremamente giovane o anziana
Ascesso in una zona dove il drenaggio completo è difficoltoso (per
esempio, viso, mani e genitali)
Flebite settica associata
Mancata risposta alla sola incisione seguita da drenaggio
12 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
SSTI, come discusso più oltre. Sebbene TMP-SMX, doxiciclina e
minociclina possiedano una buona attività in vitro su CAMRSA, la loro attività nei confronti degli streptococchi β-emolitici non è ben definita [121-123]. Clindamicina è attiva sugli
streptococchi β-emolitici, ma la sensibilità di MRSA può variare in funzione dell’area geografica [85,124,125]. In presenza di
ceppi eritromicina-resistenti, clindamicina-sensibili, è raccomandata l’effettuazione del D-zone test per individuare una resistenza inducibile a clindamicina. Il significato clinico della
resistenza inducibile a clindamicina non è chiaro, dato che il
farmaco può mantenere la propria efficacia in alcuni pazienti
con infezioni lievi; tuttavia la sua presenza deve precludere l’impiego di clindamicina in caso di infezioni più gravi.
I pazienti ambulatoriali con cellulite purulenta (cellulite associata a essudato purulento in assenza di ascesso drenabile) devono essere sottoposti a terapia empirica con antibiotici orali attivi
nei confronti di CA-MRSA in attesa dei risultati colturali. Nei pazienti con SSTI purulenta visitati in 11 reparti di Pronto soccorso statunitensi, CA-MRSA era l’organismo più frequente, isolato
nel 59% dei pazienti, seguito da MSSA (17%); gli streptococchi
β-emolitici erano responsabili di una percentuale molto più bassa (2,6%) di queste infezioni [11]. Nei casi di cellulite non purulenta (cellulite non associata a essudato purulento né alla
presenza di un ascesso), può essere presa in considerazione l’esecuzione di un’ecografia per escludere un ascesso occulto
[126,127]. Nella cellulite non purulenta l’assenza di materiale su
cui si possa effettuare una coltura rappresenta una sfida alla capacità dei clinici di determinare l’eziologia microbiologica e di
prendere decisioni relative all’antibioticoterapia empirica. In epoca precedente alla comparsa di CA-MRSA, le indagini microbiologiche su colture di materiale prelevato mediante agoaspirato o
punch biopsy in casi di cellulite non purulenta hanno identificato come principali patogeni gli streptococchi β-emolitici e S. aureus. Nella maggioranza dei casi non è stata individuata
un’eziologia batterica, ma MSSA era il patogeno più comune nei
soggetti con positività colturale [128-133]. Uno studio retrospettivo caso-controllo in bambini con cellulite non purulenta ha
rilevato che, in confronto ai β-lattamici, clindamicina non fornisce un beneficio aggiuntivo, mentre TMP-SMX è associato a una
percentuale di insuccessi leggermente più alta [134]. L’unico studio prospettico in pazienti ospedalizzati con cellulite nei quali
non era disponibile materiale su cui effettuare colture ha evidenziato che gli streptococchi β-emolitici (diagnosticati mediante test sierologico per gli anticorpi anti-streptolisina-O e
anti-DNasi-B in fase acuta e di convalescenza o dai risultati positivi delle emocolture) erano responsabili del 73% dei casi; nonostante l’assenza di un’eziologia identificabile nel 27% dei casi,
la risposta clinica globale alla terapia con β-lattamici è stata del
96% [135]. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per caratterizzare la microbiologia della cellulite non purulenta, i dati attualmente disponibili indicano che gli streptococchi β-emolitici
potrebbero essere il patogeno principale. Il contributo relativo di
CA-MRSA, in confronto a quello degli streptococchi β-emolitici
e di MSSA, non è noto, ma una copertura empirica per CAMRSA è raccomandata nei pazienti con mancata risposta alla
monoterapia a base di β-lattamici e può essere presa in considerazione in quelli con tossicità sistemica.
Nei pazienti con tossicità sistemica e/o con infezione rapidamente progressiva o in peggioramento nonostante la somministrazione di antibiotici orali appropriati, sono raccomandati il
trattamento ospedaliero e l’intervento chirurgico. Diversi antibiotici attivi nei confronti di MRSA sono approvati dalla FDA per
il trattamento di pazienti adulti con cSSTI, quali infezioni profonde dei tessuti molli, infezioni di ferite chirurgiche e/o traumatiche, ascessi di grandi dimensioni, cellulite, ulcere infette e
ustioni: vancomicina, linezolid, daptomicina, tigeciclina e telavancina [50,136-138]. Alla luce del recente warning della FDA che
segnala un aumento della mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai farmaci di confronto, osservato in un’analisi combinata di trial clinici, questo farmaco non
è stato incluso nelle presenti linee guida, anche in considerazione della disponibilità di numerose molecole alternative con attività nei confronti di MRSA. Ceftarolina, una nuova cefalosporina
attualmente all’esame della FDA, potrebbe diventare disponibile
nel prossimo futuro per il trattamento delle cSSTI. Nel confronto con vancomicina nessuno di questi nuovi farmaci si è dimostrato superiore relativamente all’outcome primario di guarigione
clinica. I dati pubblicati sull’impiego di clindamicina in adulti
con cSSTI dovute a MRSA sono limitati. Le opzioni per il trattamento delle cSSTI nei bambini includono clindamicina e linezolid [13,139]. Nei pazienti ospedalizzati con cellulite non
purulenta, può essere preso in considerazione un antibiotico βlattamico (per esempio cefazolina), con passaggio a una terapia
attiva nei confronti di MRSA in assenza di risposta clinica [135].
La durata della terapia nelle SSTI non è ben definita, sebbene
in un trial randomizzato controllato non si siano osservate differenze di outcome in pazienti adulti con cellulite non complicata
sottoposti a terapia per 5 vs 10 giorni [140]. Nei trial registrativi per le cSSTI condotti sotto l’egida della FDA, il trattamento è
stato tipicamente proseguito per 7-14 giorni. La durata della terapia deve essere personalizzata sulla base della risposta clinica
del paziente.
II. Qual è il trattamento delle recidive di SSTI da MRSA?
Recidive di SSTI
12. In tutti i pazienti con SSTI sono raccomandati consigli
preventivi sull’igiene personale e l’appropriata cura delle ferite.
Occorre istruire i pazienti a:
i. Tenere coperte le ferite drenanti con bende pulite e asciutte (A-III).
ii. Mantenere una buona igiene personale con bagni regolari
e pulizia delle mani con acqua e sapone o un gel per le mani a
base alcolica, soprattutto dopo aver toccato la cute infettata o un
oggetto che è venuto direttamente a contatto con una ferita drenante (A-III).
iii. Evitare di riutilizzare o condividere oggetti personali (quali rasoi usa e getta, lenzuola e asciugamani) che sono venuti a
contatto con la cute infettata (A-III).
13. Nei pazienti con recidiva di SSTI nell’ambito domestico o
di comunità devono essere prese in considerazione misure di
igiene ambientale:
i. Pulire con particolare cura le superfici frequentemente toccate (quali cassetti, maniglie delle porte, vasche da bagno e sedili della toilette) che possono venire a contatto con la pelle nuda
o con ferite infette non coperte (C-III).
ii. Per l’usuale pulizia delle superfici usare detergenti in commercio appropriati per la superficie che si sta pulendo e seguire
le avvertenze del produttore (C-III).
14. Si può considerare la decolonizzazione in casi selezionati se:
i. Un paziente presenta una recidiva di SSTI nonostante l’ottimizzazione delle misure igieniche e di cura della ferita (C-III).
ii. Si verifica una trasmissione dell’infezione ad altri membri
della famiglia o della cerchia immediata di conoscenti nonostante l’ottimizzazione delle misure igieniche e di cura della ferita (C-III).
15. Le strategie di decolonizzazione devono essere proposte in
congiunzione con il rafforzamento delle misure igieniche e possono comprendere:
i. Decolonizzazione nasale con mupirocina 2/die per 5-10
giorni (C-III).
ii. Decolonizzazione nasale con mupirocina 2/die per 5-10
giorni e regimi di decolonizzazione corporea per via topica con
una soluzione antisettica da applicare alla cute (per esempio
clorexidina) per 5-14 giorni o bagni con ipoclorito di sodio diluito. (Per il bagno si può prendere in considerazione un quantitativo di circa 1,2 millilitri per litro d’acqua, ossia 60 millilitri
in 50 litri d’acqua, per 15 minuti 2 volte alla settimana per circa
3 mesi) (C-III).
16. La terapia antimicrobica orale è raccomandata solo per il
trattamento di un’infezione attiva e non è normalmente raccomandata per la decolonizzazione (A-III). Un antimicrobico orale
in combinazione con rifampicina, se il ceppo è sensibile, può essere preso in considerazione per la decolonizzazione in caso di recidiva di infezione nonostante le misure sopra menzionate (C-III).
(Continua a pag. 18)
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 13
14 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
Incisione e drenaggio
Infezioni di cute e tessuti molli
(SSTI)
Ascessi e foruncoli
300-450 mg po 3/die
Amoxicillina: 500 mg po 3/die
Si veda sopra per la posologia
di TMP-SMX e delle
tetracicline
β-lattamico (per esempio
amoxicillina) e/o TMP-SMX o
una tetraciclina
500 mg po 1/die
Clindamicina
Cellulite non purulenta (definita β-lattamico (per esempio
come cellulite non associata a
cefalexina e dicloxacillina)
essudato purulento né alla
presenza di un ascesso)
Linezolid
10-13 mg/kg/dose po ogni
6-8 ore, non superando
40 mg/kg/die
Fare riferimento alle
raccomandazioni della
American Academy of
Pediatrics
A-II
A-II
A-II
A-II
A-II
4 mg/kg po × 1, poi
2 mg/kg/dose po ogni 12 ore
10 mg/kg/dose po ogni 8 ore,
non superando 600 mg/dose
Fare riferimento alle
raccomandazioni della
American Academy of
Pediatrics
200 mg × 1, poi 100 mg po
2/die
600 mg po 2/die
A-II
≤45 kg: 2 mg/kg/dose po ogni
12 ore; >45 kg: dose negli
adulti
Minociclina
A-II
Trimetoprim 4-6 mg/kg/dose,
sulfametossazolo 20-30
mg/kg/dose po ogni 12 ore
1-2 cp ds po 2/die
100 mg po 2/die
A-II
A-II
Classea
10-13 mg/kg/dose po ogni
6-8 ore, non superando
40 mg/kg/die
Dose pediatrica
300-450 mg po 3/die
Dose negli adulti
Doxiciclina
Cellulite purulenta (definita
Clindamicina
come cellulite associata a
essudato purulento in assenza
di ascesso drenabile)
TMP-SMX
Trattamento
Manifestazione
Tabella 3. Raccomandazioni per il trattamento di Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA)
Più costoso rispetto alle altre
alternative
Si raccomanda la terapia empirica
per gli streptococchi β-emolitici
(A-II). La copertura empirica per
CA-MRSA è raccomandata nei
pazienti che non rispondono alla
terapia con β-lattamici e può
essere presa in considerazione
in quelli con tossicità sistemica
Fornire una copertura sia per gli
streptococchi β-emolitici sia per
CA-MRSA
Fornire una copertura sia per gli
streptococchi β-emolitici sia per
CA-MRSA
Per ascessi semplici e foruncoli,
l’incisione e il drenaggio sono
probabilmente adeguati. Si
faccia riferimento alla Tabella 2
per le condizioni nelle quali è
raccomandata
l’antibioticoterapia dopo
incisione e drenaggio di un
ascesso dovuto a CA-MRSA
Un’infezione associata a
Clostridium difficile può
verificarsi più frequentemente
rispetto ad altri farmaci orali
In gravidanza TMP-SMX rientra
nella categoria C/D; non è
raccomandato nelle donne nel
terzo trimestre di gravidanza e
nei bambini <2 mesi
Le tetracicline non sono
raccomandate nei bambini di
età inferiore a 8 anni; in
gravidanza rientrano nella
categoria D
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Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 15
Batteriemia persistente
Polmonite
Endocardite infettiva,
valvola nativa
Endocardite infettiva,
protesi valvolare
Batteriemia ed endocardite
infettiva
Batteriemia
SSTI complicate
Manifestazione
Tabella 3. (continua)
4 mg/kg/dose ev 1/die
10 mg/kg/dose ev 1/die
600 mg po/ev 3/die
Daptomicina
Telavancina
Clindamicina
Vancomicina
Si veda la trattazione nel testo
Vancomicina, gentamicina e
rifampicina
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
1 mg/kg/dose ev ogni 8 ore
300 mg po/ev ogni 8 ore
6 mg/kg/dose ev 1/die
Daptomicina
Come per batteriemia
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
Vancomicina
Linezolid
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
600 mg po/ev 2/die
600 mg po 2/die
Linezolid
Vancomicina
Dose negli adulti
Trattamento
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
1 mg/kg/dose ev ogni 8 ore
5 mg/kg/dose po/ev ogni 8 ore
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
6-10 mg/kg/dose ev 1/die
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
ND
10-13 mg/kg/dose po/ev ogni
6-8 ore, non superando
40 mg/kg/die
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
Studio in corso
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
Si veda sopra per la posologia
di TMP-SMX e delle
tetracicline
10 mg/kg/dose po ogni 8 ore,
non superando 600 mg/dose
Dose pediatrica
A-II
B-III
A-I/C-III
A-II
A-III/A-II
A-I/ND
A-I/ND
A-I/A-II
A-I/A-II
A-II
Classea
L’aggiunta di gentamicina (A-II) o
rifampicina (A-I) a vancomicina
non è usualmente
raccomandata
Nei pazienti adulti alcuni esperti
raccomandano dosi più elevate,
pari a 8-10 mg/kg/dose ev 1/die
(B-III). In gravidanza, categoria B
Nei bambini ≥12 anni 600 mg
po/ev 2/die. In gravidanza,
categoria C
Le dosi pediatriche in corso di
studio sono 5 mg/kg (età 12-17
anni), 7 mg/kg (età 7-11 anni),
9 mg/kg (età 2-6 anni)
(Clinicaltrials.gov NCT
00711802). In gravidanza,
categoria B
In gravidanza, categoria C
In gravidanza, categoria B
Fornire una copertura sia per gli
streptococchi β-emolitici sia per
CA-MRSA
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16 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
Artrite settica
Infezioni ossee e articolari
Osteomielite
Manifestazione
Tabella 3. (continua)
600 mg po/ev 3/die
3,5-4,0 mg/kg/dose po/ev
ogni 8-12 ore
600 mg po 1/die
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
6 mg/kg/dose ev 1/die
600 mg po/ev 2/die
Clindamicina
TMP-SMX e rifampicina
Daptomicina
Linezolid
Vancomicina
6 mg/kg/dose ev 1/die
600 mg po/ev 2/die
Daptomicina
Linezolid
600 mg po/ev 3/die
Clindamicina
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
600 mg po/ev 2/die
Linezolid
Vancomicina
Dose negli adulti
Trattamento
6-10 mg/kg/dose ev 1/die
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
6-10 mg/kg/dose ev 1/die
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
10-13 mg/kg/dose po/ev ogni
6-8 ore, non superando
40 mg/kg/die
ND
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
10-13 mg/kg/dose po/ev ogni
6-8 ore, non superando
40 mg/kg/die
Dose pediatrica
B-II/C-III
B-II/C-III
B-II/A-II
B-II/ND
B-III/A-II
B-II/C-III
B-II/C-III
B-II/A-II
B-III/A-II
A-II
Classea
Deve essere sempre eseguito il
drenaggio o lo sbrigliamento
dello spazio articolare (A-II)
Il cardine della terapia è
rappresentato dallo
sbrigliamento chirurgico e dal
drenaggio degli ascessi dei
tessuti molli associati (A-II).
Alcuni esperti raccomandano
l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die
all’antibiotico prescelto (B-III).
Nei bambini ≥12 anni deve
essere impiegato linezolid
600 mg po/ev 2/die. Una
compressa single-strength
e ds di TMP-SMX contiene
rispettivamente 80 mg e 160
mg di TMP. In un adulto di 80 kg
2 compresse ds corrispondono
a una dose di 4 mg/kg
Nei bambini ≥12 anni 600 mg
po/ev 2/die. In gravidanza,
categoria C
In gravidanza, categoria B
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Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 17
600 mg po/ev 3/die
3,5-4,0 mg/kg/dose po/ev
ogni 8-12 ore
Clindamicina
TMP-SMX
600 mg po/ev 2/die
5 mg/kg/dose po/ev
ogni 8-12 ore
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
Linezolid
TMP-SMX
5 mg/kg/dose po/ev
ogni 8-12 ore
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
TMP-SMX
600 mg po/ev 2/die
5 mg/kg/dose po/ev
ogni 8-12 ore
Linezolid
TMP-SMX
Vancomicina
600 mg po/ev 2/die
Linezolid
Vancomicina
15-20 mg/kg/dose ev
ogni 8-12 ore
Vancomicina
Si veda la trattazione nel testo
Dose negli adulti
Trattamento
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
ND
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
ND
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
10 mg/kg/dose po/ev ogni
8 ore, non superando
600 mg/dose
ND
15 mg/kg/dose ev ogni 6 ore
10-13 mg/kg/dose po/ev ogni
6-8 ore, non superando
40 mg/kg/die
ND
Dose pediatrica
C-III/ND
B-II
B-II
C-III/ND
B-II
B-II
C-III/ND
B-II
B-II
B-III/ND
B-III/A-II
Classea
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta
a vancomicina di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die in pazienti
adulti (B-III). In bambini ≥12 anni
linezolid 600 mg 2/die.
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta
a vancomicina di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die in pazienti
adulti (B-III). In bambini ≥12 anni
linezolid 600 mg 2/die.
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta
a vancomicina di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die in pazienti
adulti (B-III). In bambini ≥12 anni
linezolid 600 mg 2/die.
Commenti
NOTA. CA-MRSA, MRSA associato alla comunità; ds, double-strength; ev, endovenoso; ND, nessun dato; po, orale; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametossazolo.
a La classificazione della forza della raccomandazione e della qualità dell’evidenza si applica ai pazienti adulti e pediatrici, salvo dove altrimenti specificato. Il segno / seguito dalla forza della raccomandazione e dalla qualità dell’evidenza denota eventuali differenze nella classificazione pediatrica.
Trombosi settica del seno
cavernoso o del seno venoso
durale
Ascesso cerebrale, empiema
subdurale, ascesso spinale
epidurale
Infezioni osteoarticolari
correlate a impianti protesici,
protesi vertebrali
Infezioni del sistema nervoso
centrale
Meningite
Manifestazione
Tabella 3. (continua)
(Segue da pag. 13)
17. Nei casi in cui vi sia il sospetto di trasmissione domestica
o interpersonale:
i. Sono raccomandate misure di igiene personale e ambientale nel paziente e nella sua cerchia (A-III).
ii. Devono essere valutate evidenze di infezione da S. aureus
nella cerchia del paziente:
a. I conoscenti sintomatici devono essere valutati e trattati
(A-III); dopo il trattamento dell’infezione attiva possono essere
prese in considerazione strategie per la decolonizzazione nasale
e corporea topica (C-III).
b. Può essere presa in considerazione la decolonizzazione nasale e corporea topica dei membri della famiglia asintomatici (CIII).
18. Il ruolo delle colture nel trattamento dei pazienti con recidiva di SSTI è limitato:
i. Le colture di screening prima della decolonizzazione non
sono usualmente raccomandate se è stato dimostrato che almeno una delle precedenti infezioni era dovuta a MRSA (B-III).
ii. Le colture di sorveglianza dopo un regime di decolonizzazione non sono usualmente raccomandate in assenza di una infezione attiva (B-III).
Riassunto delle evidenze
Esistono pochi studi in grado di orientare lo sviluppo di raccomandazioni basate sull’evidenza relative al trattamento di recidive di SSTI da MRSA. Sebbene non esista una definizione
standardizzata, la maggioranza degli esperti definisce come recidiva 2 o più episodi distinti di SSTI in siti differenti presentatisi nell’arco di 6 mesi. La patogenesi della recidiva di infezione
non è chiarita e probabilmente implica interazioni complesse tra
il patogeno, la colonizzazione dell’ospite, il comportamento del
paziente e l’esposizione ambientale [141]. L’Expert Panel propone un approccio diversificato che coinvolge attivamente il paziente in misure di igiene personale e ambientale applicabili
all’ambiente domestico o comunitario [142], permettendo al
contempo la possibilità di scelte personali. È necessario coprire
la cute infettata e le ferite drenanti ed evitare di condividere oggetti personali. Per la pulizia delle superfici che ogni giorno vengono frequentemente a contatto con la cute scoperta devono
essere utilizzati detergenti disponibili in commercio.
Dato il possibile ruolo della colonizzazione nella patogenesi
delle recidive di SSTI, le strategie di prevenzione si sono concentrate anche sulla decolonizzazione, ossia l’impiego di sostanze antimicrobiche o antisettiche per ridurre o eliminare S. aureus
nei soggetti portatori, con l’obiettivo di prevenire l’autoinfezione o la trasmissione. Misure di decolonizzazione possono essere prese in considerazione nei pazienti con recidive multiple di
SSTI nonostante l’adozione di misure igieniche, oppure nei ca-
18 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
si in cui si verifica trasmissione in una coorte ben definita di individui strettamente associati [83]. Sebbene le strategie di decolonizzazione vengano impiegate con frequenza, non esistono
dati pubblicati che ne supportino l’efficacia in pazienti con recidiva di SSTI da MRSA. Il regime ottimale, la frequenza di applicazione e la durata della terapia non sono definiti. Inoltre
non è noto se tali procedure possano selezionare o introdurre
ceppi batterici più resistenti o più virulenti.
Sebbene mupirocina appaia efficace nel ridurre la colonizzazione da MRSA, non è stato dimostrato con certezza che prevenga le infezioni nei soggetti portatori a livello nasale [143,144];
tuttavia la maggior parte degli studi ha incluso pazienti in contesti sanitari, dove l’evidenza di beneficio è limitata ad alcune
popolazioni ad alto rischio. Una revisione Cochrane ha indicato che mupirocina è associata a una riduzione delle infezioni nosocomiali da S. aureus (principalmente MSSA), soprattutto in
pazienti sottoposti a interventi chirurgici o dializzati [145]. Nei
due studi che includevano pazienti non chirurgici e portatori di
MRSA non è stato osservato alcun beneficio [146,147]. La combinazione di mupirocina e di sapone a base di clorexidina ha ridotto la percentuale di infezioni del sito chirurgico in pazienti
portatori di MSSA a livello nasale [148]. Solo un piccolo trial clinico ha esaminato il ruolo di mupirocina nel trattamento delle
recidive di SSTI da MSSA; un ciclo di terapia con mupirocina
della durata di 5 giorni, seguito da ripetute applicazioni a intervalli mensili per 1 anno, ha ridotto la prevalenza di colonizzazione nasale e il numero di casi di recidiva di SSTI [149]. In un
trial condotto nell’epoca di CA-MRSA si è rilevato che, sebbene
mupirocina abbia diminuito la prevalenza di colonizzazione nasale, non ha ridotto, rispetto al placebo, l’incidenza della prima
SSTI [150]. Per quanto non appaia diffusa, in alcuni ambiti di
comunità è stata segnalata un’elevata prevalenza di resistenza a
mupirocina nei ceppi di MRSA [151]. Dato che la FDA non ha
fissato un breakpoint per mupirocina e che la disponibilità di test
commerciali negli Stati Uniti è limitata, l’Expert Panel non è al
momento in grado di fornire raccomandazioni specifiche sull’effettuazione di test di sensibilità a mupirocina nei singoli pazienti. I laboratori di analisi cliniche che desiderino eseguire test
di sensibilità possono prendere in considerazione la validazione
di saggi preparati internamente, per esempio mediante reazione
a catena della polimerasi o diffusione su disco [152]. Il ruolo di
siti di colonizzazione diversi dal naso nello sviluppo di infezioni o di recidive di malattia non è noto ed eliminare la sola colonizzazione nasale potrebbe essere insufficiente. La
colonizzazione di altri siti, quali inguine, ascella e retto, è più comune negli individui portatori di CA-MRSA rispetto a quelli
portatori di CA-MSSA o HA-MSSA [153], sebbene possa essere
difficile distinguere una vera colonizzazione da una contaminazione temporanea di questi siti causata da una infezione attiva.
La potenziale efficacia dell’applicazione cutanea di antisettici topici, quali clorexidina ed esaclorofene, è estrapolata dai da-
ti relativi a outbreak comunitari nei quali, inserita in “pacchetti” con altri interventi, è in grado di prevenire il mantenimento di trasmissione e infezione [154-158]. Se utilizzata da sola,
clorexidina non appare efficace; un recente trial randomizzato
non ha evidenziato alcun impatto dell’impiego di salviettine
impregnate di clorexidina sulla frequenza di SSTI [159]. Sembra che il suo effetto sulla colonizzazione sia, al più, transitorio,
e una ricolonizzazione si verifica in tempi brevi dopo la sospensione del farmaco [161]. Esaclorofene non deve essere impiegato in bambini di età inferiore a 2 mesi, perché è stato
correlato a outcome neurologici avversi nei neonati. Per il trattamento di recidive di SSTI in bambini con eczema si è fatto ricorso all’aggiunta di ipoclorito di sodio all’acqua del bagno
[162]. In vitro l’ipoclorito di sodio a una concentrazione equivalente a 120 millilitri di candeggina in 50 litri d’acqua uccide
CA-MRSA in 5 minuti [163]. Secondo alcuni esperti, bagni con
ipoclorito di sodio alla concentrazione di circa 1,2 millilitri per
litro d’acqua (60 millilitri in 50 litri d’acqua) per 15 minuti 2
volte alla settimana per circa 3 mesi sono ben tollerati e possono essere efficaci. Dato il rischio di provocare irritazioni cutanee se la diluizione non è adeguata, è necessario fornire chiare
istruzioni in merito.
Il ruolo degli antimicrobici orali nel trattamento delle recidive
di SSTI da CA-MRSA non è stato valutato in trial clinici. Una revisione Cochrane non ha evidenziato, in pazienti in ambito sanitario, alcun beneficio degli antibiotici orali nell’eradicazione
della colonizzazione da MRSA in confronto al placebo, a nessun
trattamento e agli antibiotici topici; nessuno degli studi considerati ne aveva analizzato l’impatto sulle percentuali di infezione
[164]. Una revisione sistematica di trial comparativi controllati
ha mostrato che una combinazione a base di rifampicina ha una
maggiore probabilità, in confronto alla monoterapia con altri
antibiotici orali, di eradicare S. aureus negli individui portatori,
ma anche in questo caso nessuno degli studi aveva considerato
come outcome le percentuali di infezione [165]. Entrambe le revisioni hanno evidenziato la comparsa di resistenza a rifampicina e gli eventi avversi associati ai farmaci sistemici.
In attesa di informazioni dirimenti dai trial clinici in corso,
l’Expert Panel suggerisce, nel caso si prenda in considerazione la
decolonizzazione, di impiegare mupirocina da sola o una strategia combinata con mupirocina e antisettici topici (per esempio
clorexidina e bagni con ipoclorito di sodio diluito). La posologia
e la durata ottimali di tali regimi non sono note; le dosi proposte si basano su diversi trial clinici in corso [166-168]. Gli antimicrobici orali non sono usualmente raccomandati per la
decolonizzazione; devono essere presi in considerazione solo in
pazienti nei quali l’infezione persiste nonostante l’adozione delle altre misure. Se tali farmaci vengono prescritti per la decolonizzazione, il regime e la durata ottimali non sono noti, sebbene
si suggerisca una combinazione a base di rifampicina (per esempio con TMP-SMX o doxiciclina) in cicli di breve durata (5-10
giorni) per ridurre il possibile sviluppo di resistenze. Devono essere rafforzate le misure igieniche e il regime orale può essere
proposto in concomitanza con un antisettico topico quale clorexidina [169]. Sono necessari ulteriori studi per orientare la
prevenzione delle recidive di SSTI.
III. Qual è il trattamento della batteriemia e dell’endocardite infettiva da MRSA?
Batteriemia ed endocardite infettiva, valvola nativa
19. Negli adulti con batteriemia non complicata (definiti come pazienti con positività delle emocolture nonché: esclusione
di un’endocardite; assenza di impianti protesici; emocolture di
follow-up, eseguite su campioni prelevati 2-4 giorni dopo la serie iniziale, che risultano negative per MRSA; defervescenza entro 72 ore dall’inizio di una terapia efficace; e nessuna evidenza
di siti metastatici di infezione) si raccomanda vancomicina (AII) o daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (A-I) per almeno 2
settimane. Nei pazienti con batteriemia complicata (definiti come pazienti con positività delle emocolture che non soddisfano
i criteri di batteriemia non complicata) è raccomandata una terapia della durata di 4-6 settimane, in dipendenza dall’estensione dell’infezione. Alcuni esperti raccomandano dosi più
elevate di daptomicina: 8-10 mg/kg/dose ev 1/die (B-III).
20. Negli adulti con endocardite infettiva si raccomanda vancomicina ev (A-II) o daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (A-I)
per 6 settimane. Alcuni esperti raccomandano dosi più elevate di
daptomicina: 8-10 mg/kg/dose ev 1/die (B-III).
21. L’aggiunta di gentamicina a vancomicina non è raccomandata per il trattamento della batteriemia o dell’endocardite
infettiva su valvola nativa (A-II).
22. L’aggiunta di rifampicina a vancomicina non è raccomandata per il trattamento della batteriemia o dell’endocardite
infettiva su valvola nativa (A-I).
23. Deve essere effettuata una valutazione clinica per identificare l’origine e l’estensione dell’infezione con eliminazione e/o
sbrigliamento di altri siti di infezione (A-II).
24. Per documentare la clearance della batteriemia sono raccomandate ulteriori emocolture 2-4 giorni dopo le colture positive iniziali e poi in base alla necessità (A-II).
25. Si raccomanda l’effettuazione di un ecocardiogramma in
tutti i pazienti adulti con batteriemia. Il TEE è da preferire al
TTE (A-II).
26. Si raccomanda la valutazione per intervento chirurgico di
sostituzione valvolare in presenza di vegetazione di grandi dimensioni (>10 mm di diametro), occorrenza di ≥1 evento embolico durante le prime 2 settimane di terapia, insufficienza
valvolare severa, perforazione o deiscenza valvolare, insufficienza cardiaca scompensata, ascesso perivalvolare o miocardico,
blocco cardiaco de novo oppure febbre o batteriemia persistente (A-II).
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 19
Endocardite infettiva, protesi valvolare
27. Vancomicina ev più rifampicina 300 mg po/ev ogni 8 ore
per almeno 6 settimane più gentamicina 1 mg/kg/dose ev ogni
8 ore per 2 settimane (B-III).
28. Si raccomanda la valutazione precoce per intervento chirurgico di sostituzione valvolare (A-II).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
29. Nel trattamento della batteriemia e dell’endocardite infettiva nei bambini si raccomanda vancomicina 15 mg/kg/dose ev
ogni 6 ore (A-II). La durata della terapia può variare da 2 a 6 settimane in dipendenza dall’origine e dalla presenza di infezione
endovascolare e di foci metastatici di infezione. I dati relativi a sicurezza ed efficacia di farmaci alternativi nei bambini sono limitati, sebbene daptomicina 6-10 mg/kg/dose ev 1/die possa
essere un’opzione (C-III). Clindamicina e linezolid non devono
essere usati se si teme un’endocardite infettiva o un’origine endovascolare dell’infezione, ma possono essere presi in considerazione nei bambini in cui la batteriemia si risolve rapidamente
e non è correlata a un focus endovascolare (B-III).
30. Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare
l’uso di routine della terapia di combinazione con rifampicina o
gentamicina nei bambini con batteriemia o endocardite infettiva (C-III); la decisione di utilizzare la terapia di combinazione
deve essere presa caso per caso.
31. Si raccomanda l’effettuazione di un ecocardiogramma nei
bambini con cardiopatia congenita, batteriemia di durata superiore a 2-3 giorni o altri reperti clinici suggestivi di endocardite
(A-III).
Riassunto delle evidenze
La batteriemia e l’endocardite infettiva da MRSA sono patologie
gravi associate a una notevole morbilità, e la mortalità dovuta all’endocardite da MRSA ammonta al 30-37% [170,171]. In aggiunta alla terapia antimicrobica, è necessario determinare,
attraverso un’attenta anamnesi e un accurato esame obiettivo e
tramite imaging, l’origine e l’estensione dell’infezione, inclusi i foci embolici o metastatici, con rimozione o sbrigliamento nei casi in
cui questo sia possibile. Nella batteriemia e nell’endocardite da
MRSA vancomicina è tradizionalmente il cardine della terapia.
Tuttavia, in confronto ai β-lattamici, vancomicina è meno efficace
nel trattamento della batteriemia e dell’endocardite da MSSA
[98,99]. Sebbene occasionalmente si impieghi rifampicina o gentamicina in combinazione con vancomicina per migliorare gli outcome clinici, i dati disponibili non supportano questa pratica. In
uno studio la durata della batteriemia è risultata superiore nel
gruppo in terapia di combinazione con rifampicina rispetto al
gruppo in monoterapia con vancomicina [172]. L’utilizzo della terapia di combinazione con rifampicina, in uno studio relativo al-
20 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
l’endocardite da S. aureus su valvola nativa, non ha determinato un
miglioramento dell’outcome e si è associato a eventi avversi epatici, a interazioni farmacologiche e alla comparsa di resistenza [173].
La combinazione di gentamicina a basse dosi con vancomicina, in
cicli di breve durata, per il trattamento di batteriemia ed endocardite su valvola nativa dovute a MRSA si è associata a un aumento
del rischio di nefrotossicità [49,174]; la durata della batteriemia è
risultata confrontabile con quella osservata nei pazienti in monoterapia con vancomicina [172]. La raccomandazione di trattare
l’endocardite da MRSA su protesi valvolare con vancomicina, gentamicina e rifampicina si basa su piccoli studi retrospettivi riguardanti stafilococchi coagulasi-negativi meticillina-resistenti
[175,176] e sulle linee guida 2005 per il trattamento dell’endocardite infettiva della American Heart Association (AHA) [74].
Daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die è un’alternativa a vancomicina per il trattamento della batteriemia e dell’endocardite
da MRSA negli adulti. In un trial randomizzato è risultata non
inferiore rispetto alla terapia iniziale con gentamicina a bassa
dose combinata con vancomicina oppure con una penicillina
anti-stafilococco [49]. La comparsa di una ridotta sensibilità a
daptomicina è stata osservata in diversi pazienti (in gran parte
con infezioni profonde o endocardite del cuore sinistro) nei
quali la terapia con questo farmaco è fallita. Poiché l’attività battericida di daptomicina è concentrazione-dipendente, alcuni
esperti raccomandano dosi fino a 8-10 mg/kg, che sembrano
essere sicure, sebbene siano necessari ulteriori studi in proposito [177,178]. Non è noto se la strategia con dosi più elevate sia in
grado di prevenire la comparsa di resistenza [179-181] o di migliorare gli outcome; sono in corso indagini al riguardo. Sebbene daptomicina non debba essere usata in pazienti con
polmonite in quanto viene inattivata dal surfattante polmonare
[182], può essere impiegata nel trattamento di emboli polmonari settici [183]. La sicurezza e l’efficacia di daptomicina nei
bambini restano da determinare, ma essa può risultare efficace
se somministrata in combinazione con altri farmaci in bambini
con infezioni disseminate da MRSA associate a batteriemia prolungata [184]. Dosi di 8-10 mg/kg appaiono sicure nei bambini,
sebbene siano necessari ulteriori studi [185]. Quinopristin-dalfopristin, linezolid, TMP-SMX e telavancina non sono raccomandati nella terapia di prima linea della batteriemia da MRSA.
Il loro ruolo come farmaci di salvataggio nella batteriemia da
MRSA persistente è analizzato nella Sezione X.
La durata della terapia nella batteriemia da MRSA dipende da
svariati fattori. Nei pazienti trattati per <14 giorni, compresi
quelli con batteriemia associata a catetere, la percentuale di successi clinici è risultata inferiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un ciclo di terapia più lungo [186,187]. Negli adulti la
durata minima raccomandata della terapia è 2 settimane nei casi di batteriemia non complicata, definita come: (1) esclusione di
un’endocardite; (2) assenza di impianti protesici (per esempio
protesi valvolari, device cardiaci e artroprotesi); (3) negatività
per MRSA delle emocolture di follow-up eseguite su campioni
prelevati 2-4 giorni dopo la serie iniziale; (4) defervescenza entro 72 ore dall’inizio della terapia; (5) nessuna evidenza di siti
metastatici di infezione [49,188]. Nel caso i criteri sopracitati
non siano soddisfatti, si raccomandano 4-6 settimane di terapia
per una batteriemia complicata, in dipendenza dall’estensione
dell’infezione; una terapia di durata maggiore può essere necessaria in pazienti nei quali la batteriemia si risolve lentamente.
Non è noto se l’intero ciclo debba essere somministrato per via
parenterale; esistono dati limitati sull’impiego di ciprofloxacina
orale in combinazione con rifampicina orale in pazienti con endocardite del cuore destro da MSSA [189,190]. In assenza di ulteriori studi in pazienti con MRSA, la transizione dalla terapia
parenterale a quella orale deve essere effettuata con cautela e
solo nei soggetti con batteriemia non complicata.
Il TEE è preferito al TTE negli adulti con batteriemia da
MRSA per la sua superiorità nell’individuazione di vegetazioni
[191-193] e nell’identificazione di complicanze quali ascessi intracardiaci e perforazioni valvolari [194]. Nei bambini piccoli, la
cui parete toracica ha uno spessore più ridotto, è probabile che
il TTE sia adeguato. L’ecocardiogramma non è usualmente raccomandato nei bambini piccoli, eccetto in quelli con cardiopatia congenita, batteriemia di durata >2-3 giorni o altri reperti
clinici suggestivi di endocardite [195]. Nei pazienti con batteriemia da MRSA e infezione di un device intravascolare o di una
protesi valvolare, la mancata rimozione dei materiali infetti è
stata associata a una maggiore frequenza di recidive e una più
elevata mortalità [196,197]. Il trattamento delle infezioni associate a device cardiaci è stato recentemente riesaminato nelle linee guida 2010 dell’AHA relative alle infezioni dei device
cardiovascolari elettronici impiantabili [198]. I pazienti con endocardite devono essere valutati in vista della sostituzione valvolare sulla base dei criteri clinici ed ecocardiografici esposti
nelle linee guida dell’AHA [74,199]; i dati indicano che i pazienti
con endocardite stafilococcica possono trarre beneficio da un intervento chirurgico precoce [200-204].
IV. Qual è il trattamento della polmonite da MRSA?
Polmonite
32. Nei pazienti ospedalizzati con polmonite severa acquisita in
comunità definita da uno dei seguenti criteri: (1) necessità di ricovero in UTI, (2) infiltrati necrotizzanti o cavitari o (3) empiema,
è raccomandata la terapia empirica per MRSA in attesa dei risultati delle colture dell’escreato e/o delle emocolture (A-III).
33. Nella polmonite da HA-MRSA o da CA-MRSA si raccomanda vancomicina ev (A-II) o linezolid 600 mg po/ev 2/die (AII) o clindamicina 600 mg po/ev 3/die (B-III), se il ceppo è
sensibile, per una durata di 7-21 giorni in dipendenza dall’estensione dell’infezione.
34. Nei pazienti con polmonite da MRSA complicata da em-
piema, la terapia antimicrobica per MRSA deve essere impiegata in congiunzione con procedure di drenaggio (A-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
35. Nei bambini è raccomandata vancomicina ev (A-II). Se il
paziente è stabile, senza batteriemia o infezione endovascolare in
corso, la terapia empirica con clindamicina 10-13 mg/kg/dose ev
ogni 6-8 ore (somministrazione totale di 40 mg/kg/die) può essere utilizzata in presenza di ridotti tassi di resistenza a clindamicina (ossia <10%), con passaggio alla terapia orale se il ceppo
è sensibile (A-II). Un’alternativa è rappresentata da linezolid
600 mg po/ev 2/die nei bambini ≥12 anni e 10 mg/kg/dose po/ev
ogni 8 ore nei bambini <12 anni (A-II).
Riassunto delle evidenze
Anche se MRSA resta un agente eziologico non frequente di
polmonite acquisita in comunità (CAP), è stato segnalato come
causa di CAP severa [17-21], segnatamente, anche se non esclusivamente, nel contesto di una patologia simil-influenzale precedente o concomitante [205]. La terapia empirica per MRSA
deve essere presa in considerazione nei pazienti con CAP severa,
definita da uno dei seguenti criteri: (1) necessità di ricovero in
UTI, (2) infiltrati necrotizzanti o cavitari o (3) empiema. La terapia empirica per MRSA deve essere interrotta se i risultati delle colture dell’escreato e/o delle emocolture escludono la
presenza del microrganismo.
Nel trattamento della polmonite da MRSA sono state osservate percentuali elevate di insuccesso, soprattutto in caso di polmonite associata a ventilazione (VAP) [206-208]; tali insuccessi
sono stati attribuiti alla scarsa penetrazione di vancomicina nel
tessuto polmonare e nel liquido di rivestimento epiteliale del
polmone [209]. In un piccolo studio randomizzato in aperto,
l’aggiunta di rifampicina a vancomicina nel trattamento della
polmonite da HA-MRSA sembra associata a un miglioramento
degli outcome clinici rispetto alla monoterapia con vancomicina,
e questa possibilità merita ulteriori approfondimenti [210]. Linezolid è un’alternativa a vancomicina nel trattamento della
polmonite da MRSA, in quanto raggiunge concentrazioni più
elevate nel liquido di rivestimento epiteliale del polmone che nel
plasma [211]. In 2 studi prospettici in pazienti adulti con polmonite nosocomiale, linezolid e vancomicina sono risultati associati a percentuali di guarigione sovrapponibili [212,213];
un’analisi retrospettiva per sottogruppi combinati relativa alle
polmoniti da MRSA trattate in questi studi ha evidenziato una
più elevata percentuale di guarigione e un miglioramento della
sopravvivenza nel braccio linezolid [214]. Uno studio randomizzato sul trattamento della VAP da MRSA con linezolid vs
vancomicina non ha rilevato differenze significative nelle percentuali di risposta microbiologica precoce [215]. Pertanto non
è definitivamente stabilito se l’uno dei due farmaci sia superio-
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 21
re all’altro nel trattamento della VAP da MRSA, ma sono in corso ulteriori trial. Linezolid non è stato confrontato con vancomicina nel trattamento della VAP nei bambini.
Clindamicina è un’alternativa a vancomicina nel trattamento
della polmonite da MRSA nei bambini [29]; i dati relativi al suo
impiego negli adulti sono limitati [205]. I dati disponibili non
permettono di formulare raccomandazioni sull’uso degli inibitori della sintesi proteica (di tossine batteriche), quali clindamicina e linezolid, come terapia aggiuntiva nel trattamento della
polmonite da MRSA; questo aspetto è ulteriormente discusso
nella Sezione VII. I fluorochinolonici possono essere attivi nei
confronti di alcuni ceppi di CA-MRSA, ma il loro utilizzo di
routine non è raccomandato perché la monoterapia potrebbe
portare alla comparsa di resistenze. In un piccolo studio randomizzato TMP-SMX è risultato efficace nella profilassi della VAP
da MRSA in pazienti ustionati [216], ma sono necessari ulteriori studi per determinarne il ruolo nella polmonite da MRSA.
V. Qual è il trattamento delle infezioni ossee e articolari da
MRSA?
Osteomielite
36. Il cardine della terapia è rappresentato dallo sbrigliamento
chirurgico e dal drenaggio degli ascessi dei tessuti molli associati,
e questa procedura deve essere eseguita quando possibile (A-II).
37. Non è stata stabilita la via ottimale per la somministrazione dell’antibioticoterapia. In funzione delle condizioni del
singolo paziente è possibile impiegare la terapia parenterale, la
terapia orale oppure una terapia parenterale iniziale seguita da
quella orale (A-III).
38. Gli antibiotici disponibili per la somministrazione parenterale includono vancomicina ev (B-II) e daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (B-II). Alcuni antibiotici con vie di somministrazione
parenterale e orale sono: TMP-SMX 4 mg/kg/dose (componente
TMP) 2/die in combinazione con rifampicina 600 mg 1/die (B-II),
linezolid 600 mg 2/die (B-II) e clindamicina 600 mg ogni 8 ore
(B-III).
39. Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600
mg 1/die o 300-450 mg 2/die all’antibiotico scelto tra quelli sopracitati (B-III). Nei pazienti con batteriemia concomitante, rifampicina deve essere aggiunta dopo la clearance della batteriemia.
40. La durata ottimale della terapia per l’osteomielite da MRSA
non è nota. Si raccomanda un ciclo della durata minima di 8 settimane (A-II). Alcuni esperti suggeriscono di proseguire il trattamento per ulteriori 1-3 mesi (o anche più a lungo in caso di
infezione cronica o qualora non venga eseguito lo sbrigliamento)
con una terapia di combinazione orale a base di rifampicina con
TMP-SMX, doxiciclina/minociclina, clindamicina o un fluorochinolone, scelto sulla base della sensibilità del ceppo batterico (C-III).
41. La MRI con gadolinio è la tecnica di imaging di prima
scelta, soprattutto per l’individuazione dell’osteomielite in fase
22 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
precoce e della patologia associata dei tessuti molli (A-II). La
VES e/o il livello della PCR possono essere utili per valutare la risposta alla terapia (B-III).
Artrite settica
42. Occorre sempre effettuare il drenaggio o lo sbrigliamento
dello spazio articolare (A-II).
43. Nell’artrite settica le opzioni per il trattamento antibiotico sono le stesse citate per l’osteomielite (si veda la raccomandazione 37). Si suggerisce un ciclo di terapia della durata di 3-4
settimane (A-III).
Infezioni osteoarticolari correlate a impianti protesici
44. Nelle infezioni protesiche a esordio precoce (<2 mesi dall’intervento) o acute ematogene che interessano una protesi stabile con breve durata dei sintomi (≤3 settimane) e sbrigliamento
(ma senza rimozione della protesi), si raccomanda di iniziare la
terapia parenterale (facendo riferimento agli antibiotici raccomandati nell’osteomielite) più rifampicina 600 mg 1/die o 300450 mg po 2/die per 2 settimane seguita da rifampicina più un
fluorochinolone, TMP-SMX, una tetraciclina o clindamicina per
3 o 6 mesi rispettivamente per le protesi d’anca e di ginocchio
(A-II). Uno sbrigliamento tempestivo, con rimozione della protesi quando possibile, è raccomandato nei pazienti con protesi
instabile, infezione a esordio tardivo o lunga durata dei sintomi
(>3 settimane) (A-II).
45. Nelle infezioni di protesi vertebrale a esordio precoce (≤30
giorni dall’intervento) o negli impianti in un sito con infezione
attiva si raccomanda la terapia parenterale iniziale più rifampicina, seguita da terapia orale a lungo termine (B-II). La durata
ottimale della terapia parenterale e orale non è definita; quest’ultima deve essere proseguita fino a che non si sia verificata la
fusione vertebrale (B-II). Nelle infezioni a esordio tardivo (>30
giorni dopo l’impianto protesico) è raccomandata la rimozione
della protesi quando possibile (B-II).
46. In casi selezionati, e in particolare se non è possibile la rimozione della protesi, può essere presa in considerazione l’antibioticoterapia soppressiva orale a lungo termine (TMP-SMX,
una tetraciclina, un fluorochinolone [che deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina per la possibile comparsa di resistenza ai fluorochinolonici, soprattutto nei casi in
cui non si può effettuare un adeguato sbrigliamento chirurgico]
o clindamicina), con o senza rifampicina (B-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
47. Nei bambini con osteomielite acuta ematogena da MRSA
e con artrite settica è raccomandata vancomicina ev (A-II). Se il
paziente è stabile, senza batteriemia o infezione endovascolare in
corso, la terapia empirica con clindamicina 10-13 mg/kg/dose ev
ogni 6-8 ore (somministrazione totale di 40 mg/kg/die) è un’opzione in presenza di ridotti tassi di resistenza a clindamicina
(ossia <10%), con passaggio alla terapia orale se il ceppo è sensibile (A-II). La durata esatta della terapia va stabilita caso per
caso, ma tipicamente si raccomanda un ciclo della durata minima di 3-4 settimane per l’artrite settica e di 4-6 settimane per
l’osteomielite.
48. Le alternative a vancomicina e clindamicina includono i
seguenti farmaci: daptomicina 6 mg/kg/dose ev 1/die (C-III) e
linezolid 600 mg po/ev 2/die nei bambini ≥12 anni e 10
mg/kg/dose po/ev ogni 8 ore nei bambini <12 anni (C-III).
Riassunto delle evidenze
Le infezioni ossee e articolari da MRSA derivano da una disseminazione ematogena, da un focus di infezione contiguo o da
inoculazione diretta conseguente a un trauma o a una procedura medica. Una terapia risolutiva richiede lo sbrigliamento chirurgico dell’osso o dello spazio articolare necrotico e il drenaggio
degli ascessi adiacenti, insieme con l’antibioticoterapia [217,218].
Le attuali strategie di trattamento si basano in gran parte su serie
non comparative di casi, case report e modelli animali e sono
estrapolate da quelle per le infezioni da MSSA. Non è stata stabilita con chiarezza la via di somministrazione ottimale (terapia parenterale vs terapia orale vs terapia parenterale iniziale seguita da
quella orale); la decisione deve essere presa in funzione delle condizioni del singolo paziente e dopo aver soppesato i pro e i contro di ciascun approccio. In confronto alla terapia orale, la terapia
parenterale può consentire una migliore compliance e il raggiungimento di livelli sierici più elevati di alcuni farmaci e si avvale di
una maggiore esperienza storica; d’altra parte, è associata a un
aumento dei costi, a disagi per il paziente e alla possibilità di
complicanze associate alla linea infusiva (quali infezioni, malfunzionamento della linea infusiva e tromboflebite).
Nonostante i timori dettati dalla scarsa penetrazione nel tessuto osseo e dalla relativa inefficacia nei modelli animali, vancomicina resta il trattamento primario nell’osteomielite da MRSA
[218-220]. Sono state tuttavia riportate percentuali di insuccesso
fino al 35-46% [221-223] e, in confronto ai pazienti con osteomielite da S. aureus trattati con β-lattamici, quelli trattati con
vancomicina hanno mostrato una frequenza doppia di recidive
[224]. La risposta insoddisfacente a vancomicina evidenziata da
questi dati ha indotto alcuni esperti a raccomandare l’aggiunta di
rifampicina, per la sua eccellente penetrazione nel tessuto osseo
e nei biofilm [219]. In modelli animali di osteomielite da S. aureus la terapia con rifampicina combinata con un secondo farmaco è più efficace rispetto alla monoterapia con il secondo
farmaco [120]. Non esistono studi controllati sull’osteomielite da
MRSA, ma due piccoli trial sull’osteomielite da MSSA hanno indicato che la terapia combinata con rifampicina si associa a percentuali di guarigione più elevate [73,225]. Studi retrospettivi
sul trattamento dell’osteomielite da MRSA con regimi a base di
rifampicina non hanno fornito risultati univoci: uno studio ha riportato percentuali di guarigione fino all’80% [226], mentre un
altro non ha rilevato benefici aggiuntivi di rifampicina nei pazienti sottoposti a sbrigliamento chirurgico [227]. Nei pazienti
con batteriemia concomitante, rifampicina deve essere aggiunta
al regime di trattamento dopo la clearance della batteriemia. Daptomicina è un’alternativa a vancomicina somministrata per via
parenterale. In uno studio non comparativo in adulti con osteomielite trattati con daptomicina è stato osservato un miglioramento clinico in circa il 90% dei pazienti, con outcome migliori in
coloro che hanno ricevuto una dose di 6 mg/kg/die rispetto a
dosi più basse [228]. L’aggiunta di daptomicina alla terapia standard in bambini con una patologia invasiva refrattaria da MRSA
può determinare benefici qualora sia presente osteomielite [184].
È necessario eseguire i test di sensibilità perché in alcuni casi di
insuccesso del trattamento sono stati descritti ceppi non sensibili a daptomicina [42,43,229-231].
I farmaci orali, somministrati come terapia primaria o di stepdown, sembrano essere un’alternativa adeguata alla terapia parenterale protratta. In un trial randomizzato in pazienti adulti
con osteomielite cronica non vertebrale da MSSA, sono state ottenute percentuali di guarigione equivalenti, pari circa al 90%,
dopo un trattamento di 8 settimane con TMP-SMX orale (7-8
mg/kg/die di componente TMP) più rifampicina 600 mg 1/die e
un trattamento di 6 settimane con cloxacillina ev seguito da 2
settimane di terapia orale [86]; non sono disponibili dati riguardanti il trattamento con TMP-SMX più rifampicina in bambini
con osteomielite. In un altro studio relativo all’osteomielite da
MRSA e da MSSA, sono stati osservati outcome simili nei pazienti sottoposti a terapia parenterale protratta e in quelli che hanno
ricevuto la terapia orale di step-down (>50% dei regimi includeva rifampicina in combinazione con un altro farmaco) dopo una
terapia parenterale iniziale di 2 settimane [221]. Gli antibiotici
orali che sono stati impiegati nel trattamento dell’osteomielite
dopo la terapia parenterale iniziale includono clindamicina, linezolid, fluorochinolonici e doxiciclina o minociclina con o senza rifampicina [221,222,226]. Clindamicina raggiunge un’adeguata
concentrazione nel tessuto osseo e ha un’elevata efficacia nel trattamento di pazienti pediatrici non critici con osteomielite da
MRSA [34,232]; i dati riguardanti il suo impiego negli adulti sono limitati. Linezolid raggiunge concentrazioni adeguate nell’osso infettato; piccole serie di casi relative ad adulti e bambini con
osteomielite, artrite settica o infezioni di artroprotesi dovute a
MRSA ne indicano l’efficacia [233-237]. Un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo è raccomandato se la durata
della terapia è superiore a 2 settimane; dopo un mese dall’inizio
della terapia deve essere eseguito un esame oftalmologico, in
quanto durante un trattamento prolungato può verificarsi neurite ottica [119,236,237]. I dati riguardanti l’uso delle tetracicline nel
trattamento dell’osteomielite da S. aureus sono limitati [76,226];
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 23
i fluorochinolonici, sebbene possano essere efficaci, devono essere usati solo in combinazione con rifampicina a causa del possibile
sviluppo di resistenze.
La durata ottimale della terapia nell’osteomielite non è nota.
L’antibioticoterapia della durata di 8 settimane è stata associata a
un outcome più favorevole rispetto a cicli di terapia più brevi in
pazienti con osteomielite da S. aureus [226,238], mentre il mancato drenaggio di un ascesso e uno sbrigliamento inadeguato risultano associati a percentuali di recidiva del 30-60%; questo dato
sottolinea l’importanza del trattamento chirurgico [227,239]. Alcuni esperti suggeriscono, dopo un ciclo di terapia parenterale, un
trattamento orale di consolidamento per ulteriori 1-3 mesi, o anche più nei pazienti con infezione cronica e in quelli non sottoposti a sbrigliamento o nei quali i marker di infiammazione, quali
la VES e il livello di PCR, restino elevati [222]. In uno studio relativo all’osteomielite vertebrale, questo approccio ha determinato
una percentuale di guarigione dell’83% [226].
In uno studio randomizzato di infezioni stafilococciche artroprotesi d’anca e di ginocchio (che non includeva infezioni dovute a MRSA), nei pazienti con infezione a esordio precoce (<2 mesi
dall’intervento), protesi stabile e <3 settimane di durata dei sintomi, è risultata efficace una terapia di combinazione a base di rifampicina della durata di 3-6 mesi più sbrigliamento chirurgico
senza rimozione della protesi [72]. La posologia di rifampicina negli studi relativi a infezioni protesiche stafilococciche è variabile,
da 600 mg 1/die a 300-450 mg 2/die [72,240,241]. Lo sbrigliamento e la rimozione della protesi mediante espianto e reimpianto in 2 tempi sono raccomandati nei pazienti con infezione a
esordio tardivo, protesi instabile o lunga durata dei sintomi (>3
settimane) [242]. Nelle infezioni di protesi vertebrale a esordio
precoce (≤30 giorni dall’intervento) si è osservato un miglioramento degli outcome con la terapia parenterale della durata di 6
settimane seguita da terapia orale soppressiva a lungo termine fino alla fusione vertebrale [243]. Nelle infezioni a esordio tardivo
(>30 giorni dall’intervento) la rimozione della protesi è risultata
indispensabile per il successo del trattamento. Nella frattura di caviglia una terapia della durata di 6 settimane dopo la rimozione
dei mezzi di sintesi appare efficace [244].
Il drenaggio e lo sbrigliamento della cavità intra-articolare
sono essenziali per un efficace trattamento dell’artrite settica
[217]. Nei bambini è raccomandato lo sbrigliamento chirurgico
in caso di infezione dell’anca, mentre l’artrocentesi può essere
adeguata per le infezioni di altre articolazioni [245]. Sebbene un
trial randomizzato in bambini con artrite settica abbia dimostrato la non inferiorità dell’antibioticoterapia di durata pari a
10 giorni rispetto a una terapia confrontabile della durata di 30
giorni, solo 35 episodi di artrite da S. aureus, nessuno dei quali
dovuto a MRSA, hanno ricevuto un trattamento di 10 giorni; in
tre di questi casi la terapia è stata prolungata a 20 giorni a causa
di una risposta inadeguata [246]. La maggioranza degli esperti
suggerisce di continuare il trattamento per 3-4 settimane, o più
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in presenza di osteomielite contigua, che si riscontra in una percentuale di bambini fino al 30% [245]. La risposta clinica deve
orientare la decisione di passare dalla terapia parenterale a quella orale; in uno studio il passaggio alla terapia orale al giorno 7
si è associato a outcome clinici sovrapponibili rispetto al passaggio effettuato al giorno 18 [247].
VI. Qual è il trattamento delle infezioni del SNC da MRSA?
Meningite
49. Si raccomanda vancomicina ev per 2 settimane (B-II). Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die (B-III).
50. Le alternative includono i seguenti farmaci: linezolid 600
mg po/ev 2/die (B-II) e TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev ogni 8-12
ore (C-III).
51. In caso di infezione di uno shunt a livello del SNC è raccomandata la rimozione dello shunt, che non deve essere riposizionato fino a ripetuta negatività delle colture del liquido
cerebrospinale (CSF) (A-II).
Ascesso cerebrale, empiema subdurale, ascesso spinale epidurale
52. Si raccomanda la valutazione neurochirurgica per incisione e drenaggio (A-II).
53. Si raccomanda vancomicina ev per 4-6 settimane (B-II).
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die (B-III).
54. Le alternative includono i seguenti farmaci: linezolid 600
mg po/ev 2/die (B-II) e TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev ogni 8-12
ore (C-III).
Trombosi settica del seno cavernoso o del seno venoso durale
55. Si raccomanda la valutazione chirurgica per incisione e drenaggio dei siti di infezione contigui o degli ascessi, quando possibile (A-II). Il ruolo della terapia anticoagulante è controverso.
56. Si raccomanda vancomicina ev per 4-6 settimane (B-II).
Alcuni esperti raccomandano l’aggiunta di rifampicina 600 mg
1/die o 300-450 mg 2/die (B-III).
57. Le alternative includono i seguenti farmaci: linezolid 600
mg po/ev 2/die (B-II) e TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev ogni 8-12
ore (C-III).
Considerazioni relative ai pazienti pediatrici
58. Si raccomanda vancomicina ev (A-II).
Riassunto delle evidenze
Le infezioni del SNC dovute a MRSA si verificano come complicanze di una procedura neurochirurgica, in associazione a
un focus contiguo di infezione o per disseminazione ematogena,
come complicanze di una batteriemia o di una endocardite infettiva. Il trattamento è difficile a causa della localizzazione critica di queste infezioni e della presenza della barriera ematoencefalica, che limita la penetrazione nel sito di infezione degli
antibiotici somministrati per via sistemica. Perciò il drenaggio
chirurgico degli ascessi focali e la rimozione di corpi estranei,
come uno shunt infetto, devono essere effettuati ogni volta che
sia possibile.
La multifarmaco-resistenza e l’incapacità di molti antibiotici
di raggiungere concentrazioni terapeutiche nel CSF limitano
drasticamente la scelta dell’antibioticoterapia nelle infezioni da
MRSA del SNC. La penetrazione di vancomicina nel CSF è scarsa, approssimativamente dell’1% e del 5% nelle meningi rispettivamente non infiammate e infiammate, con concentrazioni
massime nel CSF di 2-6 μg/ml [248-250]. Linezolid ha una buona penetrazione nel CSF, fino al 66%, con concentrazione massima e minima rispettivamente pari a 7-10 e 2,5-6,0 μg/ml
[251-253]. La penetrazione di TMP-SMX nel CSF è simile per le
meningi non infiammate e infiammate, pari a 13-53% per TMP
e 17-63% per SMX; le concentrazioni nel CSF sono di 1,9-5,7
μg/ml per TMP e 20-63 μg/ml per SMX dopo assunzione di
una dose di 10 mg/kg/die e di 50 mg/kg/die rispettivamente
[254,255]. La penetrazione di rifampicina nel CSF è pari al 22%
ed è simile per le meningi non infiammate e infiammate; nel
CSF può raggiungere concentrazioni battericide. In soggetti
adulti senza infiammazione delle meningi una dose di 600 mg
ha determinato concentrazioni di 0,57-1,24 μg/ml nel CSF [70].
In un modello di meningite nel coniglio, la penetrazione di daptomicina nel CSF è risultata pari al 5-6%, con concentrazioni di
3,2-4,0 μg/ml; livelli dimezzati sono stati rilevati in assenza di infiammazione delle meningi [256,257].
Non esistono trial prospettici randomizzati relativi al trattamento di infezioni da MRSA del SNC. Vancomicina è tradizionalmente il farmaco di scelta, ma il suo impiego in monoterapia
ha determinato outcome molto sfavorevoli [258,259]. Data la ridotta penetrazione di vancomicina anche nelle meningi infiammate, la concentrazione raggiunta nel CSF (e presumibilmente
anche in altri siti del SNC) può essere irrilevante quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa alla posologia
standard. Alcuni esperti raccomandano rifampicina, che raggiunge concentrazioni battericide nel CSF, in combinazione con
vancomicina nel trattamento della meningite e di altre infezioni del SNC, nonostante la scarsità di dati a supporto del beneficio clinico della terapia combinata [120,260-262]. L’infusione
continua di vancomicina a dosi elevate può essere presa in considerazione nei pazienti che non mostrano una risposta alla posologia standard. La somministrazione di una dose di carico di
vancomicina pari a 15 mg/kg, seguita dall’infusione continua di
50-60 mg/kg/die in pazienti con normale funzionalità renale, si
è associata all’aumento della penetrazione nel CSF, con il rag-
giungimento di concentrazioni quasi doppie rispetto alla posologia standard [105]. Il regime è stato ben tollerato, sebbene siano stati riportati casi di nefrotossicità dopo somministrazione di
dosi elevate [263]. Diversi case report descrivono successi clinici
con l’impiego di linezolid [264-267], TMP-SMX [255,268] e
daptomicina [269] nel trattamento di infezioni da MRSA del
SNC, ma sono necessarie ulteriori ricerche per definire il ruolo
dei farmaci in questione nel trattamento di tali infezioni.
Nella meningite in associazione a uno shunt a livello del SNC,
è essenziale procedere alla rimozione dello shunt e al posizionamento di un drenaggio ventricolare esterno [270-273]. Prima
del posizionamento di un nuovo shunt è necessario che le colture sul CSF risultino ripetutamente negative [273]. La mancata rimozione di uno shunt infetto è associata a una elevata
percentuale di insuccessi nonostante la somministrazione di antibiotici per via sia intraventricolare sia sistemica [274]. Una volta eliminato lo shunt, la terapia antimicrobica sistemica è efficace
nella grande maggioranza dei casi. Sebbene i dati disponibili per
guidarne l’impiego siano molto limitati, la somministrazione intraventricolare di vancomicina [248,275] o di daptomicina [276]
può essere presa in considerazione in pazienti con accesso ventricolare o non responsivi alla terapia antimicrobica sistemica.
L’utilizzo di anticoagulanti sistemici nelle trombosi settiche
del seno cavernoso o del seno durale è notevolmente controverso, a causa del rischio di emorragia intracranica [277,278]. Nel
caso si decida di ricorrere a questa procedura, il farmaco di scelta deve essere eparina per la sua reversibilità e si devono effettuare indagini di imaging per escludere la presenza di lesioni
predisponenti a emorragie.
VII. Qual è il ruolo delle terapie aggiuntive nel trattamento delle infezioni da MRSA?
59. Gli inibitori della sintesi proteica (quali clindamicina e linezolid) e IVIG non sono usualmente raccomandati come terapie aggiuntive nel trattamento delle infezioni invasive da MRSA
(A-III). Alcuni esperti possono prendere in considerazione l’impiego di questi farmaci in specifiche circostanze (per esempio
polmonite necrotizzante o sepsi severa) (C-III).
Riassunto delle evidenze
Le raccomandazioni specifiche relative all’impiego dell’antibioticoterapia combinata nelle singole entità nosologiche sono discusse nelle rispettive sezioni del testo. Questa sezione si
concentra sull’impiego di inibitori della sintesi proteica e di
IVIG come terapie aggiuntive.
Non sono disponibili dati sufficienti per formulare raccomandazioni sull’utilizzo di inibitori della sintesi proteica come terapie
aggiuntive nelle infezioni invasive causate da MRSA. Limitati dati in vitro indicano che clindamicina e linezolid inibiscono la sintesi sia della tossina stafilococcica di tipo 1 associata a sindrome
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 25
di shock tossico sia di PVL [279-281] e che linezolid inibisce le
emolisine alfa e beta, le enterotossine stafilococciche A e B e la
proteina A [282]. Tuttavia la combinazione di clindamicina o linezolid con vancomicina può avere effetti antagonistici in vitro
[282-286] e in un modello di endocardite nel coniglio la monoterapia con vancomicina è risultata più efficace rispetto alla combinazione di vancomicina e linezolid [287]. I dati clinici
disponibili si limitano a case report relativi a pazienti con sindrome di shock tossico da stafilococco [281] e polmonite necrotizzante/cavitaria [205,288], e sono necessari ulteriori studi.
Il ruolo di IVIG nel trattamento di infezioni invasive da
MRSA è ancora meno definito. IVIG neutralizza le esotossine
stafilococciche, tra cui PVL [289], sebbene i superantigeni e le
esotossine stafilococcici siano inibiti in maniera meno efficiente da IVIG rispetto ai superantigeni streptococcici [290]. Nei
bambini con infezioni invasive la concentrazione di anticorpi
anti-PVL è più elevata rispetto a quelli con SSTI [291]; non è
certo che l’anticorpo anti-PVL di IVIG conferisca un ulteriore
beneficio. Anzi, uno studio indica che l’anticorpo anti-PVL possa essere dannoso [292]. Le metanalisi sull’impiego di IVIG nella sepsi e nello shock settico hanno evidenziato un beneficio in
termini di mortalità, ma tale beneficio non è stato osservato
quando nell’analisi sono stati inclusi solo trial di elevata qualità
[293-296]. Alla luce dei dati disponibili, non si raccomanda
IVIG nel trattamento di infezioni da MRSA, sebbene il suo impiego possa essere preso in considerazione in bambini con sepsi severa da MRSA [297].
VIII. Quali sono le raccomandazioni per la posologia e il monitoraggio di vancomicina?
Queste raccomandazioni si basano su un consensus statement
della American Society of Health-System Pharmacists, dell’IDSA
e della Society of Infectious Diseases Pharmacists relativamente
alle linee guida per la posologia di vancomicina [3,4].
Adulti
60. In pazienti con normale funzionalità renale si raccomanda vancomicina ev 15-20 mg/kg/dose (peso corporeo reale) ogni
8-12 ore, non superando 2 g per dose (B-III).
61. Nei pazienti in gravi condizioni (per esempio quelli con
sepsi, meningite, polmonite o endocardite infettiva) con sospetta
infezione da MRSA, può essere presa in considerazione una dose
di carico di 25-30 mg/kg (peso corporeo reale). (Dato il rischio di
eritroderma e possibile anafilassi associato a dosi elevate di vancomicina, si deve prendere in considerazione il prolungamento a
2 ore del tempo di infusione e l’impiego di un antistaminico prima della somministrazione della dose di carico) (C-III).
62. La determinazione della concentrazione plasmatica minima è il metodo più accurato e pratico per controllare la posologia di vancomicina (B-II). La concentrazione plasmatica
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minima deve essere misurata in condizioni di stato stazionario,
prima della quarta o quinta dose. Il monitoraggio della concentrazione di picco di vancomicina non è raccomandato (B-II).
63. Nelle infezioni gravi, quali batteriemia, endocardite infettiva, osteomielite, meningite, polmonite e SSTI severa (per
esempio fascite necrotizzante), dovute a MRSA, è raccomandata una concentrazione plasmatica minima di vancomicina di
15-20 μg/ml (B-II).
64. Nella maggior parte dei pazienti con SSTI che hanno una
normale funzionalità renale e non sono obesi, la dose tradizionale di 1 g ogni 12 ore è adeguata e il monitoraggio della concentrazione plasmatica minima non è necessario (B-II).
65. Il monitoraggio della concentrazione plasmatica minima
di vancomicina è raccomandato nelle infezioni gravi e nei pazienti patologicamente obesi, con disfunzione renale (inclusi i
dializzati) o con volume di distribuzione incostante (A-II).
66. I regimi di infusione continua di vancomicina non sono
raccomandati (A-II).
Pazienti pediatrici
67. I dati disponibili per orientare la posologia di vancomicina nei bambini sono limitati. Nei pazienti pediatrici con infezione grave o invasiva si raccomanda vancomicina 15 mg/kg/dose ev
ogni 6 ore (B-III).
68. L’efficacia e la sicurezza di un target di concentrazione
plasmatica minima pari a 15-20 μg/ml nei bambini richiedono
ulteriori studi, ma simili concentrazioni devono essere prese in
considerazione nei pazienti con infezioni gravi, quali batteriemia, endocardite infettiva, osteomielite, meningite, polmonite e
SSTI severa (per esempio fascite necrotizzante) (B-III).
Riassunto delle evidenze
In pazienti adulti è raccomandata una posologia di vancomicina di 15-20 mg/kg/dose ogni 8-12 ore, sulla base del peso corporeo reale e aggiustata tenendo conto della clearance della
creatinina stimata del paziente; non devono essere superati 2 g
per dose. La posologia basata sul peso corporeo è particolarmente importante nei pazienti obesi, nei quali la posologia convenzionale di 1 g ogni 12 ore è probabilmente insufficiente.
Alcuni esperti propongono la somministrazione di dosi di carico di vancomicina in caso di infezioni gravi da MRSA sospette o
documentate (sepsi, meningite, polmonite o endocardite) per
consentire un rapido raggiungimento del target di concentrazione plasmatica minima, sebbene manchino dati clinici al riguardo [298,299]. In un piccolo studio è stata rilevata la
sicurezza di una dose di carico di vancomicina di 25 mg/kg
[300]. Poiché non è stato evidenziato un effettivo beneficio rispetto alla somministrazione intermittente e poiché il tempo
>MIC non è il fattore predittivo primario di efficacia [301-303],
l’infusione continua di vancomicina non è raccomandata.
Il parametro farmacodinamico che risulta maggiormente predittivo dell’efficacia di vancomicina è il rapporto tra l’area sotto
la curva (AUC) e la MIC (AUC/MIC) [304-306]. Un solo studio,
in pazienti con infezioni delle basse vie aeree da S. aureus, ha riportato che un AUC/MIC ≥400, in confronto a un AUC/MIC
<400, è associato a miglioramenti in termini di risposta clinica e
di eradicazione microbiologica [307]. In uno studio condotto in
pazienti con polmonite health care-associated da MRSA, livelli
plasmatici minimi di vancomicina pari in media a 9,4 μg/ml e a
20,4 μg/ml sono risultati correlati a una AUC media (± deviazione standard) rispettivamente di 318 ± 111 μg•h/ml e 418 ± 152
μg•h/ml, sebbene non sia stata osservata alcuna associazione tra
concentrazione plasmatica minima e risposta clinica [308]. Sono
necessari ulteriori studi per verificare il target di AUC/MIC ≥400
ma, sulla base dei dati attualmente disponibili, occorrono concentrazioni plasmatiche minime di vancomicina pari a 15-20
μg/ml per raggiungere questo target se la MIC del microrganismo
è ≤1 μg/ml. La probabilità di raggiungere un AUC/MIC >400 è
pari a 100% se la MIC di vancomicina è 0,5 μg/ml e a 0% se la
MIC è 2 μg/ml, anche ricorrendo a strategie posologiche aggressive [298]. In pazienti con normale funzionalità renale possono
essere necessari fino a 3-4 g/die di vancomicina per raggiungere
il target di AUC/MIC.
La determinazione della concentrazione plasmatica minima,
che è predittiva di AUC/MIC, è il metodo più pratico per il monitoraggio di vancomicina. Concentrazioni plasmatiche minime
di vancomicina <10 μg/ml sono state associate a insuccesso del
trattamento, forse da attribuire a una penetrazione variabile nei
diversi comparti tissutali e alla selezione di S. aureus vancomicino-eteroresistente (hVISA) [309]. I dati clinici a supporto di valori target più elevati di concentrazione plasmatica minima sono
limitati. Non è stata rilevata una chiara associazione tra una
concentrazione plasmatica minima ≥15 μg/ml e un miglioramento in termini di outcome clinico [310,311], durata della batteriemia o mortalità [308,312]. Tuttavia, per ottimizzare la
farmacodinamica di vancomicina, migliorarne la penetrazione
tissutale e minimizzare la selezione di ceppi resistenti, l’Expert
Panel propone di adottare target più elevati di concentrazione
plasmatica minima nelle infezioni gravi da MRSA. Nelle infezioni meno gravi, inclusa la maggior parte delle SSTI, la posologia tradizionale nel paziente adulto normopeso e con normale
funzionalità renale è probabilmente adeguata, come indicato
dalle eccellenti percentuali di risposta clinica senza necessità di
una strategia posologica più aggressiva [50,136,138,313,314].
Dosi e concentrazioni plasmatiche minime elevate di vancomicina possono essere associate a un aumento della nefrotossicità
[263,311,315,316] e alla riduzione della sensibilità uditiva alle alte frequenze negli anziani [317]. Le indagini al riguardo sono limitate dalle ridotte dimensioni delle popolazioni esaminate, dal
disegno retrospettivo e dalla co-somministrazione di altri farmaci nefrotossici. È evidente la necessità di ulteriori studi pro-
spettici, soprattutto perché nella pratica si utilizzano strategie
posologiche più elevate.
I dati disponibili per orientare la posologia di vancomicina nei
bambini con infezioni da MRSA sono limitati. Dati farmacodinamici indicano che occorrono dosi elevate (60 mg/kg/die) per
raggiungere AUC/MIC >400 in presenza di ceppi con una MIC
di vancomicina ≤1 μg/ml [318], ma sono necessarie ulteriori ricerche in proposito. Una dose di carico di 20-25 mg/kg può essere presa in considerazione in bambini in gravi condizioni.
L’efficacia e la sicurezza di un target di concentrazione plasmatica minima pari a 15-20 μg/ml nel trattamento di bambini con
infezioni invasive non sono state studiate, ma simili concentrazioni devono essere prese in considerazione nei pazienti con infezioni gravi, quali batteriemia, endocardite, osteomielite,
meningite, polmonite e SSTI severa (per esempio fascite necrotizzante). La nefrotossicità di vancomicina è più frequente in
concomitanza con l’utilizzo di aminoglicosidi [319].
IX. Come devono essere utilizzati i risultati dei test di sensibilità a vancomicina per orientare la terapia?
69. Nel caso di ceppi con MIC di vancomicina ≤2 μg/ml (ovvero sensibili secondo i breakpoint del CLSI), il proseguimento o
meno della terapia con vancomicina deve essere deciso in base
alla risposta clinica del paziente, indipendentemente dalla MIC
(A-III).
i. Se il paziente ha presentato una risposta clinica e microbiologica a vancomicina, il trattamento può essere proseguito
con un attento follow-up.
ii. Se il paziente non ha presentato una risposta clinica e microbiologica a vancomicina nonostante uno sbrigliamento adeguato e
l’eliminazione di altri foci di infezione, si raccomanda un farmaco
alternativo a vancomicina, indipendentemente dalla MIC.
70. Nel caso di ceppi con una MIC di vancomicina >2 μg/ml
(ossia VISA o VRSA), deve essere utilizzato un farmaco alternativo a vancomicina (A-III).
Riassunto delle evidenze
La comparsa di hVISA, VISA e VRSA rappresenta un’ulteriore
sfida nell’impiego di questo farmaco. Sebbene si tratti di ceppi
relativamente poco frequenti, sono associati all’insuccesso del
trattamento con vancomicina e a outcome sfavorevoli
[235,309,320,321]. Di conseguenza, nel 2006, il CLSI ha abbassato i breakpoint per le MIC di vancomicina da ≤4 μg/ml a ≤2
μg/ml per i ceppi sensibili, mentre MIC di 4-8 μg/ml e ≥16
μg/ml ora designano rispettivamente ceppi intermedi e resistenti. L’individuazione di questi ceppi – e in particolare di hVISA, nel quale è presente una piccola sottopopolazione di cellule
resistenti – rappresenta tuttora un limite dei metodi analitici
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 27
per la determinazione della sensibilità [322-324]. L’attuale gold
standard per l’identificazione di hVISA è il profilo di analisi di
popolazione (PAP) diviso per l’AUC; tuttavia si tratta di un metodo laborioso e poco pratico in laboratorio [325,326]. Alcuni
test meno impegnativi, tra i quali l’Etest di macrodiluizione,
l’Etest per l’individuazione della resistenza ai glicopeptidi e il
Mueller-Hinton agar con teicoplanina 5 mg/l, sono più sensibili e specifici rispetto ad altri metodi per l’identificazione di hVISA [322,327-329], sebbene il test ottimale e maggiormente
predittivo degli outcome non sia ancora stato definito. Alla luce
delle attuali limitazioni, non si raccomanda di effettuare test per
hVISA come procedura di routine. In presenza di un ceppo con
una MIC di vancomicina di 2 μg/ml, soprattutto in pazienti
scarsamente o per nulla responsivi alla terapia con vancomicina,
deve essere impiegato un metodo alternativo, quale un Etest,
per una più accurata identificazione di VISA [330].
In anni recenti, è stato osservato in diversi centri clinici uno
“scivolamento della MIC” in ceppi di MRSA caratterizzati come
sensibili in base ai criteri del CLSI [331,332]; il principale timore è una graduale perdita di attività di vancomicina, in quanto gli
insuccessi clinici appaiono più frequenti in presenza di ceppi con
MIC di 2 μg/ml rispetto a ceppi con MIC <2 μg/ml [95,310,311,
333,334]. Attualmente nessun regime alternativo è stato dimostrato chiaramente superiore in termini di outcome clinici nei
pazienti in cui sia stato isolato un ceppo con MIC di vancomicina pari a 2 μg/ml. Oltre a ciò, i dati relativi alla presenza o all’assenza di “scivolamento della MIC” sono conflittuali e non sono
stati confermati da altri gruppi [335-338]. In un ampio studio
multicentrico, la frequenza di ceppi di MRSA con una MIC >1
μg/ml, determinata mediante il metodo di riferimento della microdiluizione in brodo, era compresa tra 1,6% e 3,7% ed era attribuibile in primo luogo alla disseminazione clonale di un ceppo
USA100 con ridotta sensibilità a vancomicina [338].
L’interpretazione di questi dati è ulteriormente complicata
dalle limitazioni degli attuali metodi analitici per la determinazione della sensibilità e dalla considerevole variabilità dei risultati relativi alle MIC in funzione del metodo utilizzato. Una
difficoltà è dovuta al fatto che la variabilità accettabile per i metodi di determinazione della MIC è ±1 doppia diluizione [339],
il che rende arduo distinguere tra una MIC di 1 μg/ml e una di
2 μg/ml. Con i metodi Etest, MicroScan e BD-Phoenix si ottengono valori di MIC più elevati di quelli determinati mediante
microdiluizione in brodo, con la possibilità, in alcuni casi, di
considerare intermedi ceppi che sono in realtà sensibili, mentre
i sistemi Sensititre e Vitek 2 tendono a sottostimare la resistenza [330]. In uno studio, fino al 98% delle MIC è stato misurato
come pari a 1,5 o 2 μg/ml mediante Etest, ma quando si è utilizzato il metodo CLSI di diluizione in brodo si è osservato che
solo il 3% dei ceppi aveva una MIC di vancomicina pari a
2 μg/ml [340]. Poiché l’Etest e altri metodi hanno la tendenza a
fornire valori di MIC più elevati rispetto a quelli che si ottengo-
28 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
no mediante microdiluizione in brodo, non è noto se lo “scivolamento della MIC” rappresenti un fenomeno reale, se sia un artefatto tecnico dipendente dal metodo utilizzato nel test o se
riguardi solo alcune istituzioni, come conseguenza di una diffusione clonale. L’esistenza e l’entità dello “scivolamento della
MIC” nei ceppi di MRSA isolati da pazienti pediatrici non sono
ben caratterizzate. In un ospedale pediatrico è stato osservato un
aumento della MIC di vancomicina nei ceppi di S. aureus solo
nelle analisi eseguite con Etest e non in quelle dove si è impiegata
la microdiluizione in brodo [341]. Poiché gli attuali metodi per
l’analisi della sensibilità non sono in grado di distinguere in modo affidabile una MIC di 1 μg/ml da una di 2 μg/ml, l’Expert Panel raccomanda, nel prendere decisioni riguardo alla terapia, di
valutare la risposta clinica e microbiologica del paziente insieme
con i risultati relativi alla MIC.
X. Qual è il trattamento della batteriemia persistente da MRSA
e dei casi di insuccesso della terapia con vancomicina nei pazienti adulti?
71. Si raccomanda la ricerca e l’eliminazione di altri foci di infezione, il drenaggio o lo sbrigliamento chirurgico (A-III).
72. Si deve prendere in considerazione il trattamento con daptomicina a dosi elevate (10 mg/kg/die), se il ceppo è sensibile, in
combinazione con un altro farmaco (gentamicina 1 mg/kg ev
ogni 8 ore, rifampicina 600 mg po/ev 1/die o 300-450 mg po/ev
2/die, linezolid 600 mg po/ev 2/die, TMP-SMX 5 mg/kg ev 2/die
o un antibiotico β-lattamico) (B-III).
73. In presenza di ceppi con ridotta sensibilità a vancomicina e
daptomicina, le possibili opzioni includono: quinupristin-dalfopristin 7,5 mg/kg/dose ev ogni 8 ore, TMP-SMX 5 mg/kg/dose ev
2/die, linezolid 600 mg po/ev 2/die o telavancina 10 mg/kg/dose ev
1/die (C-III). Questi farmaci possono essere somministrati in monoterapia o in combinazione con altri antibiotici.
Riassunto delle evidenze
Un insuccesso clinico o microbiologico si verifica in una percentuale rilevante di infezioni invasive da MRSA trattate con vancomicina. Batteriemia persistente e recidive sono frequenti nei
pazienti con endocardite infettiva [171], e in un trial randomizzato hanno rappresentato il 17% dei casi di fallimento di vancomicina [49]. Una batteriemia persistente è associata a outcome
clinici sfavorevoli [171,342]. Gli insuccessi del trattamento con
vancomicina sono stati attribuiti alla lenta attività battericida del
farmaco, alla comparsa di ceppi con ridotta sensibilità a vancomicina, a un possibile aumento della virulenza di CA-MRSA e a
uno sbrigliamento inadeguato o alla mancata rimozione di una
protesi infetta. Tuttavia, allo stato attuale, nessun farmaco o regime alternativo si è dimostrato superiore a vancomicina nel conseguire la guarigione clinica o la negatività delle emocolture, il
che solleva difficoltà nel trattamento di tali infezioni.
Stabilire il momento in cui si deve concludere che il trattamento non abbia avuto successo in un certo paziente e sia necessario cercare una terapia alternativa è un problema complesso.
Poiché il tempo mediano alla clearance della batteriemia da
MRSA è 7-9 giorni [49,172], la maggior parte degli esperti concorda che una batteriemia persistente intorno al settimo giorno
di trattamento deve indurre a valutare se sia indicato o meno un
cambiamento di terapia. Devono essere presi in considerazione
diversi fattori, tra i quali: (1) la risposta clinica globale del paziente; (2) le concentrazioni plasmatiche minime di vancomicina; (3) i risultati dei test di sensibilità; (4) la presenza di altri foci
infettivi e la possibilità di rimuoverli. La decisone di modificare la
terapia e il momento in cui va effettuato tale cambiamento possono variare in funzione dello scenario clinico. Sebbene si debba
generalmente prendere in considerazione la modificazione della
terapia se la batteriemia persiste dopo 1 settimana di trattamento con vancomicina, la soglia temporale in corrispondenza della
quale effettuare il cambiamento può essere anticipata se la condizione clinica del paziente peggiora nonostante uno sbrigliamento adeguato e la rimozione di altri foci infettivi o se la MIC di
vancomicina è 2 μg/ml, segnatamente in pazienti con sepsi o in
condizioni critiche. D’altra parte, se il paziente mostra una risposta clinica e la MIC di vancomicina è <2 μg/ml, può non essere indicato un cambiamento immediato di terapia; in molti
casi si osserva la scomparsa della batteriemia proseguendo il trattamento con vancomicina.
In generale, nel mettere a punto un regime alternativo nel setting
di un insuccesso del trattamento con vancomicina in pazienti
adulti, l’Expert Panel raccomanda un cambiamento della terapia
anziché l’aggiunta di altri farmaci (quali rifampicina e gentamicina) a vancomicina. Tra le possibili opzioni, daptomicina possiede
l’attività battericida più rapida [343,344], sebbene il suo impiego
nel trattamento di pazienti non responder a vancomicina richieda
una particolare attenzione. I ceppi con MIC di vancomicina ≥2
g/ml possono avere una MIC di daptomicina nell’intervallo di
non sensibilità (>1 μg/ml) e in vitro l’esposizione a vancomicina è
in grado di selezionare MIC di daptomicina più elevate
[47,48,179,345-347]. È stato rilevato che MIC di daptomicina >1
μg/ml si associano a batteriemia persistente e insuccessi clinici
[49,348]. Si raccomanda di impiegare la posologia di 10 mg/kg/die,
che appare ben tollerata [178], sulla base sia di limitate evidenze in
vitro secondo le quali dosi elevate potrebbero inibire la comparsa
di resistenze [179-181] sia di alcuni dati clinici che indicano la
potenziale efficacia di daptomicina 10 mg/kg/die nel risolvere una
batteriemia complicata dovuta a ceppi di MRSA con MIC di daptomicina pari a 2 μg/ml [349]. Sebbene non siano disponibili dati clinici e occorrano ulteriori studi in proposito, alcuni esperti
propongono l’impiego di daptomicina in combinazione con un altro farmaco, quale gentamicina somministrata alla dose di 1 mg/kg
ogni 8 ore, o rifampicina o entrambi i farmaci, se il ceppo è sensibile all’uno e all’altro [96,181,350,351]. In vitro e in modelli ani-
mali è stata descritta una sinergia tra daptomicina e gentamicina
[96,181,350-352], daptomicina e rifampicina [351,353] e tutti e tre
i farmaci [351], sebbene uno studio indichi che la combinazione
tra daptomicina e rifampicina possa avere effetti antagonistici
[354]. Gentamicina 5 mg/kg 1/die può essere un’alternativa alla
posologia tradizionale e comporta un rischio inferiore di nefrotossicità [355].
È disponibile un numero ancora più ridotto di dati in grado di
orientare il trattamento dei pazienti con ceppi non sensibili né a
vancomicina né a daptomicina e nei quali si stia verificando un insuccesso della terapia [324]. Quinupristin-dalfopristin è stato usato con successo come terapia di salvataggio in pazienti nei quali il
trattamento con vancomicina era fallito [65], sebbene le percentuali di risposta osservate fossero inferiori nei pazienti con endocardite e batteriemia di origine sconosciuta [64]. TMP-SMX è
battericida in vitro, ma è risultato inferiore a vancomicina nel trattamento di infezioni da S. aureus, sebbene tutti gli insuccessi terapeutici si siano verificati nei pazienti con infezione da MSSA,
mentre quelli con infezione da MRSA sono guariti [90]. La timidina liberata dalle cellule danneggiate – sia quelle dell’ospite sia
quelle batteriche – può limitare l’efficacia degli antagonisti dei folati, cosicché è necessario esercitare cautela nell’utilizzo di TMPSMX nel trattamento di infezioni gravi da S. aureus [356]. Alcuni
esperti consigliano l’aggiunta di gentamicina o rifampicina qualora TMP-SMX venga usato come terapia di salvataggio. In uno studio in vitro, la combinazione di daptomicina e trimetoprimsulfametossazolo ha mostrato una rapida attività battericida, rispetto alla sola daptomicina, nei confronti di un ceppo non daptomicina-sensibile [371]. Linezolid è stato impiegato con un certo
successo in diverse serie di casi, sia in monoterapia sia in combinazione con altri farmaci (quali rifampicina, acido fusidico, gentamicina, amikacina e un carbapenemico), ma gli outcome nei
pazienti con endocardite del cuore sinistro sono stati sfavorevoli
[235,357-360]. Va notato che rifampicina può ridurre i livelli di linezolid, attraverso un meccanismo sconosciuto, quando i due farmaci vengono somministrati in combinazione [361-363]. È stato
pubblicato un case report relativo a una batteriemia persistente da
MRSA in un paziente con endocardite della valvola tricuspide trattata con successo con telavancina [364]. È stato dimostrato che la
combinazione di vancomicina con un β-lattamico esercita effetti
sinergici in vitro e in vivo nei confronti di VISA e VRSA [365,366],
sebbene siano necessari ulteriori studi clinici. Più recenti sono le
osservazioni di un analogo effetto sinergico della combinazione di
daptomicina con un β-lattamico nel trattamento di infezioni causate da ceppi non daptomicina-sensibili [367]. È auspicabile che le
nuove molecole in fase di sviluppo clinico per il trattamento delle
infezioni da MRSA offrano in futuro alternative più efficaci.
Non sono disponibili dati sufficienti per orientare il trattamento della batteriemia persistente da MRSA nei bambini, e la
decisione sull’uso di terapie alternative o combinate deve essere
presa caso per caso.
Linee guida per il trattamento di MRSA • CID 2011:52 (1 febbraio) • 29
XI. Qual è il trattamento delle infezioni da MRSA nei neonati?
Pustolosi neonatale
74. Nei casi lievi con malattia localizzata il trattamento topico con mupirocina può essere adeguato nei neonati a termine e
nella prima età postnatale (A-III).
75. In caso di malattia localizzata in un neonato prematuro o
con peso alla nascita molto basso, oppure di malattia più estesa
coinvolgente siti multipli in neonati a termine, si raccomanda il
trattamento con vancomicina ev o con clindamicina, almeno
inizialmente, fino a esclusione di una batteriemia (A-II).
Sepsi neonatale da MRSA
76. Si raccomanda vancomicina ev; per la posologia, si faccia
riferimento alle raccomandazioni della American Academy of
Pediatrics (A-II) [160].
77. Clindamicina e linezolid sono opzioni alternative nei casi
di infezioni non endovascolari (B-II).
Riassunto delle evidenze
Nei neonati con pustolosi localizzata l’esperienza clinica indica
che il solo trattamento topico con mupirocina possa essere efficace, sebbene in caso di malattia più estesa sia raccomandata l’antibioticoterapia per via parenterale. La puntura lombare non è
necessaria in un bambino nato a termine di età <30 giorni con pustolosi localizzata e nessun segno o sintomo di sepsi [368]. Vancomicina è il trattamento primario delle infezioni gravi da MRSA nel
periodo neonatale. I dati disponibili sul potenziale beneficio della
terapia combinata con rifampicina, gentamicina o daptomicina
nella sepsi stafilococcica neonatale sono limitati [184,369]; la decisione di utilizzare tale terapia deve essere presa caso per caso.
L’esperienza relativa all’impiego di clindamicina e linezolid nelle
infezioni neonatali gravi da MRSA è limitata, ma questi farmaci
possono essere presi in considerazione nel trattamento di pazienti che non sono affetti da infezioni endovascolari qualora i ceppi
batterici siano sensibili [29,370]. TMP-SMX non è raccomandato
in età neonatale a causa di un aumento del rischio di kernittero.
LACUNE NELLE CONOSCENZE
Il primo passo nella messa a punto di un programma razionale
di ricerca clinica consiste nell’identificare le lacune nelle conoscenze. Il processo di sviluppo di linee guida effettuato dall’IDSA rappresenta un metodo naturale per l’individuazione di tali
lacune. Pertanto le linee guida evidenziano quesiti clinici importanti, nonché la qualità delle evidenze a supporto delle raccomandazioni. I quesiti clinici individuati dagli autori delle linee
guida e dai membri del Research Committee dell’IDSA che possono costituire un’agenda per le future ricerche su MRSA sono
riportati di seguito.
30 • CID 2011:52 (1 febbraio) • Liu et al.
Batteriemia ed endocardite
Qual è il ruolo dell’ecocardiografia? Tale metodica è associata
a un miglioramento dell’outcome? Deve essere eseguita di routine in tutti i pazienti con batteriemia da S. aureus o solo in certi sottogruppi? Il TEE deve essere la modalità di scelta o in certi
casi è sufficiente l’esame transtoracico?
Quanto deve essere approfondita la procedura analitica per
l’identificazione di foci occulti di infezione metastatica? Un
approccio basato su segni e sintomi è sufficiente o esiste una serie minima di analisi che devono essere sempre eseguite?
Qual è la terapia iniziale ottimale? Nella terapia empirica
vancomicina deve essere il farmaco di prima scelta? Al paziente
deve essere somministrato anche un antibiotico β-lattamico che
assicuri una copertura per i ceppi meticillina-sensibili in attesa
dei risultati dei test di sensibilità?
Qual è la terapia ottimale quando sono disponibili i risultati dei test di sensibilità? Qual è la terapia ottimale nei pazienti con foci metastatici di infezione? Esiste un ruolo per la terapia
di combinazione?
Quali regimi devono essere impiegati nel trattamento di un’infezione persistente o di una recidiva di infezione? Qual è la durata di una batteriemia persistente che segnala la necessità di un
cambiamento dell’antibioticoterapia? Quali sono i regimi antibiotici alternativi che devono essere utilizzati? Qual è il ruolo della terapia di combinazione? Quali sono i metodi di analisi della
sensibilità e i breakpoint maggiormente predittivi di un insuccesso
del trattamento, in particolare per vancomicina? I ceppi con una
MIC di vancomicina di 2 μg/ml devono essere considerati non
sensibili e, in caso affermativo, quale test deve essere impiegato
per determinare la MIC? L’infezione da ceppi cosiddetti hVISA è
predittiva di insuccesso del trattamento e, in caso affermativo, quali sono i test ottimali per individuare questi ceppi?
Qual è la durata ottimale della terapia? Una rapida clearance della batteriemia è indicativa del fatto che un ciclo abbreviato di antibioticoterapia possa essere sufficiente? Esistono
sottogruppi di pazienti nei quali può essere efficace un ciclo abbreviato di terapia (ossia inferiore alla durata minima generalmente accettata di 14 giorni)? Qual è il ruolo dei marker
biologici (quali proteina C-reattiva o procalcitonina) nel determinare la durata della terapia? Qual è la durata ottimale della terapia nei pazienti con foci metastatici di infezione?
Osteomielite
Qual è la terapia ottimale? Quanto sono importanti l’attività
battericida e la penetrazione nel tessuto osseo dell’antibiotico nel
trattamento dell’osteomielite? Qual è l’efficacia della terapia orale rispetto a quella parenterale? La terapia orale di step-down è
un’alternativa alla terapia parenterale protratta? Il raggiungimento di concentrazioni minime plasmatiche più elevate di vancomicina nel trattamento dell’osteomielite è associato a benefici? Quali
sono le alternative a vancomicina nel trattamento dell’osteomie-
lite causata da ceppi di MRSA con un’elevata MIC di vancomicina? Qual è il ruolo della terapia combinata con rifampicina? Un
intervento chirurgico precoce si associa a un outcome migliore?
Infezioni associate a impianti protesici
Qual è la durata ottimale della terapia? Come utilizzare al
meglio i marker di laboratorio indicativi di infiammazione (quali VES e livello di PCR) per orientare la terapia?
SSTI
Qual è il trattamento ottimale della cellulite non purulenta?
Qual è la microbiologia della cellulite non purulenta (cellulite
non associata a essudato purulento né alla presenza di un ascesso) nell’epoca di CA-MRSA? È necessaria una copertura empirica iniziale per MRSA?
Qual è il trattamento ottimale degli ascessi? L’antibioticoterapia è associata a benefici addizionali, segnatamente in relazione all’impatto sulle recidive e sulla trasmissione nell’ambiente
domestico?
Qual è il trattamento ottimale delle recidive di SSTI? Qual
è la patogenesi delle recidive di SSTI? Qual è la natura delle interazioni tra patogeno, colonizzazione dell’ospite e ambiente? La
decolonizzazione è efficace nel prevenire le recidive di SSTI? In
caso affermativo, quali sono i regimi appropriati? Quali misure
specifiche di igiene ambientale devono essere prese per prevenire le recidive di SSTI e la trasmissione nell’ambiente domestico?
MISURE DI PERFORMANCE
1. Il trattamento di tutte le infezioni da MRSA deve includere l’identificazione, l’eliminazione e/o lo sbrigliamento del sito
primario di infezione e degli altri siti infettivi quando possibile
(per esempio, drenaggio degli ascessi, rimozione del catetere venoso centrale e sbrigliamento dell’osteomielite).
2. Nei pazienti con batteriemia da MRSA è raccomandata
l’effettuazione di emocolture di follow-up 2-4 giorni dopo le prime colture positive e in seguito secondo necessità, per documentare la clearance della batteriemia.
3. Per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche minime di
vancomicina nei pazienti adulti, la posologia deve essere stabilita in funzione del peso corporeo reale (15-20 mg/kg/dose ogni
8-12 ore), non superando 2 g per dose. Il monitoraggio dei livelli
plasmatici minimi è raccomandato per raggiungere concentrazioni target di 15-20 μg/ml nei pazienti con infezioni gravi da
MRSA e per garantire il raggiungimento delle concentrazioni
target nei pazienti patologicamente obesi, con disfunzione renale o con volume di distribuzione incostante. Sono necessari ulteriori studi per determinare efficacia e sicurezza di un target più
elevato di concentrazione plasmatica minima nei bambini, ma
simili concentrazioni devono essere prese in considerazione nei
soggetti con sepsi grave o con batteriemia persistente.
4. Quando viene preso in considerazione l’impiego di un
farmaco alternativo a vancomicina, è necessario confermare la
sensibilità in vitro e riportarla nella cartella clinica.
5. Nelle infezioni da MSSA un antibiotico β-lattamico è il
farmaco di scelta in assenza di allergia.
Ringraziamenti
L’Expert Panel desidera esprimere la propria gratitudine ai dottori Gordon Archer, Frank Lowy e Brad Spiellberg per la loro attenta revisione delle
prime bozze delle linee guida. L’Expert Panel inoltre ringrazia, per i loro importanti contributi nell’identificazione di cruciali lacune delle conoscenze
per le quali è necessario il finanziamento di ricerche mirate a migliorare il
trattamento clinico: William Burman, David M. Margolis e Louis B. Rice
(IDSA Research Committee), Stanley C. Deresinski (IDSA SPGC) e Padma
Natarajan (staff IDSA). I risultati e le conclusioni riportati in questo articolo sono quelli degli autori e non rappresentano necessariamente la posizione ufficiale dei Centers for Disease Control and Prevention.
Supporto finanziario. IDSA.
Potenziali conflitti di interesse. H.F.C. ha ricevuto onorari e finanziamenti per la ricerca ed è stato consulente di Cubist, Ortho-McNeil, Pfizer,
Theravance e Targanta. S. E. C. ha ricevuto onorari da Forest e RibX, è stata
consulente di Merck e ha ricevuto supporto per la ricerca da Astellas, Cubist
e AdvanDx. R.D. ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Pfizer, Clorox,
Sanofi Pasteur, Sage e GeneOhm. S.L.K. ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Pfizer, è stato MRSA Leadership Advisor per Pfizer e partecipa a uno
studio su daptomicina in pazienti pediatrici. A.W.K. ha ricevuto onorari e finanziamenti da Cubist Pharmaceuticals, Merck, Wyeth e Pfizer, è stato consulente per Cubist Pharmaceuticals, Theravance, Astellas, Pfizer, Merck e
Ortho-McNeil e ha detenuto azioni di Cubist Pharmaceutical, Pfizer e Johnson and Johnson. D.P.L. ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Cubist,
Johnson & Johnson e Theravance ed è stato relatore per Cubist. B.E.M. è stata consulente e ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Johnson & Johnson, Astellas, Pfizer, Cubist, Theravance, Targanta, Sanofi-Aventis, Vicuron
Pharmaceuticals e Wyeth-Ayerst. M.R. ha ricevuto finanziamenti e/o è stato consulente e relatore per Pfizer, Cubist, Theravance/Astellas, Targanta e
Johnson & Johnson. D.A.T. ha fatto parte dell’advisory board di Pfizer, Ortho-McNeil, Astellas, Schering-Plough e Replidyne. Tutti gli altri autori:
nessun conflitto.
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