Sindromi mieloproliferative
croniche (MPN WHO 2009)
Gruppo di malattie originate da
un’anomalia clonale di una cellula
staminale emopoietica pluripotente con
alterazioni di più linee emopoietiche. e
frequenti quadri clinico-ematologici
intermedi.
LMC, Policitemia Vera, Mielofibrosi
Idiopatica, Trombocitemia Essenziale.
HEMATOLOCICAL
CLONAL DISORDERS
(MALIGNANCIES)
LYMPHOPROLIFERATIVE
DISORDERS
MYELOAPLASTIC (?)
MYELOID
DISORDERS
MYELODISPLASTIC
MYELOPROLIFERATIVE
MOLECULAR PATHS TO
CANCER I
PROLIFERATION
APOPTOSIS
DIFFERENTIATION
Neoplasie della linea mieloide
- Malattie mieloproliferative croniche
- Sindromi mielodisplastiche
- Leucemia acuta mieloide
Origine quasi sempre da cellula staminale
pluripotente
NEOPLASIE MIELOIDI
Differenziazione
Mielopr.
normale
Cron.
Sindr.
Mielodispl.
Leuc. Ac.
mieloide
differenziazione
differenziazione
MYELO-PROLIFERATIVE
DISORDERS
ACUTE
•expansion of poorly differentiated elements
•often with bone marrow functional failure
•example: acute myeloid leukemia de novo
•short survival if untreated
CHRONIC
•expansion of well differentiated elements
•from bone marrow failure to bone marrow hyperfunction
•example; cronic myeloid leukemia, policitemia vera,
essential thrombocytopenia
•prolonged survival if left untreated
•tend to loose differentiation with time
CHRONIC
MYELOPROLIFERATIVE
DISORDERS
CLONAL PROLIFERATION OF
CELLS WITH GOOD
DIFFERENTIATIVE POTENTIAL
Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione
genetica
Cellule staminali
espansione
Ulteriore
alterazione
genetica
Emopoiesi monoclonale,
espansione dei progenitori,
iperproduzione cellule mature,
instabilità genetica
Leucemia acuta mieloide
Malattie mieloproliferative croniche
Leucemia mieloide cronica: iperproduzione di granulociti
+/- piastrine
Mielofibrosi Idiopatica: iperproduzione di granulociti +/piastrine (fase iniziale)
Policitemia vera: iperproduzione di eritrociti, piastrine,
granulociti
Trombocitemia essenziale: iperproduzione di piastrine
Tipiche dell’ età adulta: età mediana 55 – 65 anni
Myeloproliferative disorders
CHRONIC
MYELOGENOUS
LEUKEMIA
IDYIOPATIC
MYELOFIBROSIS
POLICITEMIA
VERA
ESSENTIAL
THROBOCYTEMIA
DISEASE SEVERITY
GENETIC INSTABILITY
MUTAZIONE V617F DEL GENE JAK2
assente in LMC
presente nel 95% dei casi di PV
presente nel 60-70% DEI CASI DI MFI
PRESENTE NEL 50% DEI CASI DI TE
Trombocitemia essenziale
Alterazioni cromosomiche molto rare.
Espansione prevalente dei progenitori megacariocitari.
Nel sangue piatrinosi > 400.000/ul, a volte molto elevata, >
1.500.000/ ul;
raramente lieve leucocitosi con neutrofilia, quasi mai cellule
immature circolanti.
Midollo osseo normo-ipercellulare, con netto aumento dei
megacariociti, spesso iperploidi
Dopo circa 10 anni possibile evoluzione in mielofibrosi
secondaria, raramente (1-5 % dei casi ) in LAM
Trombocitemia essenziale
Sintomi: spesso paziente asintomatico (riscontro
casuale); a volte sintomi di alterazioni del microcircolo:
vertigini, acufeni, cefalea, parestesie alle estremità.
Frequenti le complicanze vascolari trombotiche: infarto
miocardio, ictus trombotico.
Raramente diatesi emorragica.
Diagnosi: escludere le piastrinosi secondarie (valutare
sideremia, VES, cercare eventuali sintomi di neoplasie);
escludere altre malattie mieloproliferative croniche:
biopsia ossea, indagine molecolare per ricerca BCR/ABL.
Criteri diagnostici WHO 2008
per la Trombocitemia Essenziale (TE)1
Trombocitemia essenziale*
Criteri maggiori
1. Conta piastrinica
≥450 x 109 L-1
2. Proliferazione di
megacariociti maturi di
grandi dimensioni.
Proliferazione assente
o scarsa di granulociti
o eritrociti.
3. Assenza dei criteri WHO
per leucemia mieloide
cronica (LMC), policitemia
vera (PV), mielofibrosi
primaria (MFP), sindrome mielodisplastica (SMD)
o altre neoplasie mieloidi
4. Dimostrazione della
presenza di JAK2V617F**
o di altri marcatori clonali,
o
nessuna evidenza
di trombocitosi reattiva
*La diagnosi di TE richiede la presenza di tutti e 4 i criteri maggiori.
**La presenza della mutazione esclude la possibilità di mieloproliferazione reattiva mentre la sua
assenza non esclude una neoplasia mieloproliferativa latente. Per questo motivo per effettuare la
diagnosi di TE è spesso richiesto l’esame morfologico del midollo osseo.
Trombocitemia essenziale
PROGNOSI E TERAPIA
Sopravvivenza mediana circa 20 anni
Causa di morte più frequente: incidenti vascolari
Terapia anti-aggregante piastrinica se non vi è diatesi
emorragica;
- citostatici (idrossiurea) se piastrine > 1.000.000 /ul o
> 700.000 /ul e età > 60 anni o altri rischi vascolari;
- anagrelide
- interferone alfa:
Policitemia vera
Alterazioni citogenetiche molto rare (20 q-)
Ipersensibilità dei progenitori del clone mutato ad
eritropoietina ed altre citochine (IL3, SCF).
Aumento della massa eritrocitaria per iperproduzione:
aumento progressivo Hb fino a valore > 20 g/dl ed Ht
fino a > 60%; spesso anche piastrinosi moderata (400800.000 /ul e lieve leucocitosi (10-20.000/ul) con
neutrofilia. Non cellule immature circolanti.
Raramente lieve splenomegalia. Cellularità midollare
aumentata, fibrosi scarsa o assente.
Nelle fasi avanzate (oltre 5-10 anni) tendenza a fibrosi
midollare e riduzione della cellularità (evoluzione in
mielofibrosi secondaria). 2 - 10% evoluzione in LAM.
Policitemia vera
Sintomi e segni: conseguenti all’ iperviscosità ematica:
vertigini, cefalea, dispnea da sforzo; rossore cutaneo,
ipertensione;
prurito dopo il bagno;
alto rischio di incidenti vascolari: infarto miocardico, ictus
trombotico, trombosi venosa profonda.
In fasi avanzate possibili sintomi di citopenia (anemia)
Criteri diagnostici WHO 2008
per la policitemia vera (PV)1
Policitemia vera*
Criteri maggiori
1. Emoglobina (Hb)
>18,5 g dl -1 (uomini)
>16,5 g dl -1 (donne)
o
Hb o Ematocrito (HCT)
> 99esimo percentile
del range di riferimento
per età, sesso o altitudine
del luogo di residenza
o
Hb > 17 g dl -1 (uomini)
o > 15 g dl-1 (donne) se
associata ad un incremento sostanziale
≥2 g dl -1 dal
basale non attribuibile alla correzione
dell’insufficienza
di ferro
o
massa delle cellule della
linea rossa elevata >25%
del valore medio
normalmente atteso
2. Presenza del JAK2V617F
o mutazioni simili
Criteri minori
1. Mieloproliferazione
delle tre linee cellulari
del midollo osseo
2. Livello sierico
di eritropoietina (EPO)
subnormale
3. Crescita di colonie
eritroidi endogene
*La diagnosi di PV richiede o la presenza
di entrambi i criteri maggiori e un criterio
minore o il primo criterio maggiore e due
criteri minori.
Policitemia vera
PROGNOSI E TERAPIA
Sopravvivenza mediana 19 anni (più breve nei pazienti
> 60 anni).
Causa di morte più frequente: complicanze vascolari
LAM più frequente nei pazienti che richiedono terapia
citostatica.
Trattamento principale è il salasso (flebotomia):
ottenere Ht < 45% ;
anti-aggreganti piastrinici se piastrinosi e/o precedenti
trombosi.
Chemioterapia citostatica (idrossiurea, pipobromano)
indicata se piastrinosi + età >60 o altri rischi trombotici
o insufficiente controllo dell’ eritrocitosi con salassi.
Trattamento sperimentale: interferone alfa
Mielofibrosi idiopatica
Possibile anomalie citogenetiche non specifiche (+8, 20q-,
13q-).
Espansione progenitori mieloidi e megacariocitari
Emopoiesi extra- midollare (milza e fegato)
Megacariocitopoiesi in parte inefficace
Lisi intramidollare di megacariociti
Liberazione fattori di crescita per fibroblasti ed endotelio
(PDGF, VEGF)
Progressiva fibrosi midollare e aumento emopoiesi extramidollare: con il tempo citopenia ed epato/splenomegalia
ingravescente
Mielofibrosi idiopatica
Fase iniziale: frequente leucocitosi, raramente
piastrinosi; Hb normale o lievemente ridotta;
splenomegalia lieve/moderata.
Paziente asintomatico o lievi sintomi di splenomegalia;
raramente sintomi infiammatori (febbre, artralgie,
sudorazioni)
Fase avanzata : anemia, piastrinopenia +/- leucopenia;
splenomegalia imponente, sintomatica (dolori addominali,
difficoltà all’ alimentazione).
Sintomi di anemia e di splenomegalia, deperimento,
complicanze infettive ed emorragiche.
Evoluzione in LAM in circa il 20% dei casi
Mielofibrosi idiopatica
DIAGNOSI
Sospetto per leucocitosi e/o splenomegalia.
Esame dello striscio di sangue periferico: presenza
di precursori granulocitari (mieloblasti- metamielociti,
blasti < 5% ) ed eritroidi (eritroblasti); presenza di
eritrociti a lacrima (dacriociti)
Aspirato midollare: quasi sempre “punctio sicca”
Biopsia ossea: cellularità e fibrosi di grado variabile
secondo lo
displasia.
stadio,
iperplasia
megacariocitaria
con
Biologia molecolare: escludere presenza di BCR/ABL
Criteri diagnostici WHO 2008
per la mielofibrosi primaria (MFP)1
Mielofibrosi idiopatica*
Criteri maggiori
1. Proliferazione dei
megacariociti e atipia**
accompagnata da o fibrosi
reticolare e/o fibrosi
collagena
o
in assenza di fibrosi
reticolare, i cambiamenti dei
megacariociti devono essere
accompagnati da ipercellularità
midollare, proliferazione
granulocitica e spesso
decremento dell’eritropoiesi
(ad es. MFP pre-fibrotica)
2. Assenza dei criteri WHO
per LMC, PV, SMD o altre neoplasie
mieloidi
3. Dimostrazione della
presenza di JAK2V617F
o di altri marcatori clonali,
o
nessuna evidenza
di fibrosi midollare reattiva
Criteri minori
1. Leucoeritroblastosi
2. Incremento sierico
di Lattato deidrogenasi (LDH)
3. Anemia
4. Splenomegalia palpabile
*La diagnosi di MFP richiede la presenza di tutti e
tre i criteri maggiori e di due criteri minori.
**Megacariociti da piccoli a grandi, con rapporto
nucleo/citoplasma alterato, ipercromatici, con nuclei
irregolarmente piegati e addensati.
Mielofibrosi idiopatica
PROGNOSI
Sopravvivenza mediana 4 - 5 anni, ma molto variabile:
2-3 anni se anemia (Hb < 10 g/dl) o sintomi infiammatori
o GB > 30.000 /ul o blasti circolanti >3%
> 10 anni se nessuno dei fattori prognostici negativi
TERAPIA
Fase iniziale: idrossiurea se leucocitosi, piastrinosi o
splenomegalia.
Fase avanzata: trasfusioni, androgeni, eventuale
splenectomia, trapianto di midollo allogenico, ruxolitinib
MPD CLINICAL FEATURES I
Characteristic
CML
MFI
PV
TE
leucociti
++++
± to -
++
++
++++
±
±
-- to +
+++
-- to ++
+++
++++
+++
± to +
++++
++
±
+++
++++
+++
ipercellularità midollare ++++
--
+++
++
progressione in l. acuta ++++
++
+
±
ematocrito
piastrine
milza
rischio trombotico
MPD CLINICAL FEATURES I
Characteristic
CML
Prognosis (years)
5-6*
Knowledge of
genetic basis
Specific therapy
*Pre-TKI data
IMF
PV
TE
10
15
20-25
++++
±
±
±
++++
±
±
±
NATURAL HISTORY OF CMD
CHRONIC
MYELOGENOUS
LEUKEMIA
(CML)
IDYIOPATIC
MYELOFIBROSIS
(FLORID PHASE)
POLICITEMIA
VERA
ESSENTIAL
THROBOCYTEMIA
ACCELERATED
PHASE
SPENT
(HYPERFIBROTIC)
MPD
BLASTIC
(ACUTE) PHASE
MAJOR
THROMBOTIC
EVENT