APPARATO URINARIO
L’apparato urinario è formato dai reni e dalle vie
urinarie: ureteri, vescica e uretra.
Le funzioni del rene sono:
 Eliminare dal sangue le scorie azotate di origine
proteica attraverso l’urina,
 Presiedere all’equilibrio idroelettrolitico
mantenendo l’omeostasi dei liquidi circolanti,
 Controllare la emopoiesi attraverso la secrezione di
un ormone, la eritropoietina,
 Contribuire al controllo della pressione del sangue
con il sistema enzimatico della renina-angiotensina.
APPARATO URINARIO
RENE
CIRCOLAZIONE RENALE
Il sangue viene depurato nel rene, per cui acquista
particolare importanza la circolazione renale.
I reni sono irrorati dalle arterie renali, rami della aorta
addominale.
All’ilo renale l’arteria si divide in tanti rami quante sono
le piramidi, le arterie interlobari e, percorrendo lo
spazio tra piramide e piramide, confluiscono nelle
arterie arciformi.
Da questa si staccano numerosi rami che decorrono in
modo radiale verso la corticale: le arterie lobulari
Le arterie lobulari lungo il loro decorso, emettono le
arteriole afferenti che costituiscono il glomerulo
renale.
SCHEMA CIRCOLO RENALE
NEFRONE
Il nefrone costituisce l’unità funzionale del rene ed è
formato:
 dal glomerulo, contenuto nella capsula del Bowman
dove avviene l’ultrafiltrazione del sangue;
 Dal sistema tubulare di assorbimento e secrezione
costituito:
dal tubulo contorto prossimale, dove si verifica
l’assorbimento obbligatorio;
dall’ansa di Henle, dove si verifica l’assorbimento
osmotico e la secrezione di alcune sostanze;
dal tubulo contorto distale e dai tubuli collettori, nei
quali l’assorbimento è regolato da due ormoni,
l’ADH (ormone antidiuretico di origine ipofisaria) e
l’aldosterone (ormone di origine surrenalica).
NEFRONE
MICROSTRUTTURA
DEL RENE
FILTRAZIONE - 1
L’ultrafiltrazione avviene nel glomerulo renale.
L’arteriola afferente all’ingresso nella capsula del
Bowman si divide in 8-10 capillari circondati, oltre che
dalla membrana basale, dalle cellule epiteliali dette
podociti, per la loro forma particolare.
Percorrendo i capillari, il sangue arterioso “filtra” le
sostanze a basso peso molecolare riversando nella
capsula del Bowman un ultrafiltrato plasmatico
costituito da acqua, sali minerali (sodio, potassio,
cloro, calcio….), glucosio, urea, acido urico, e tutte
quelle sostanze idrosolubili non utilizzabili che
provengono dal metabolismo. I capillari, raggiunto il
massimo della loro divisione, si rianastomizzano e,
dalla capsula del Bowman, esce l’arteriola efferente.
FILTRAZIONE - 2
La filtrazione glomerulare avviene per diffusione
secondo il gradiente di pressione ed è regolata dalla
relazione:
Pfe = Pi – (Ponc + PB)
25
60
25
10
Pfe = pressione di filtrazione efficace
Pi = pressione idrostatica, dipendente dalla pressione arteriosa. In
condizioni normali pari a circa 60 mmHg
Ponc = pressione oncotica del sangue che dipende dal contenuto
delle proteine sieriche (circa 25 mmHg)
PB = pressione esistente all’interno della capsula del Bowman
(circa 10 mmHg)
Il glomerulo non viene attraversato dalla aliquota
corpuscolata, dalle albumine e globuline a medio alto
peso molecolare, dai grassi
PREURINA
In condizioni fisiologiche la portata ematica renale è
di circa 1200 ml/min (globale nei due reni).
Il volume della filtrazione glomerulare è di circa 120
ml/min pari a 170-180 litri di preurina al di.
Con il termine di preurina si intende il filtrato
glomerulare.
Essendo la diuresi giornaliera di circa 1,5 l/giorno,
la maggior parte della preurina (superiore al 99%)
deve essere riassorbita, compito che viene svolto
dal sistema tubulare
MECCANISMI GLOMERULO-TUBULARI
principali
FUNZIONI DEL
NEFRONE
ISTOLOGIA
TUBULARE
DEL
NEFRONE
TUBULO CONTORTO PROSSIMALE
Nel tubulo contorto prossimale avviene il riassorbimento
obbligatorio, in parte per diffusione (assorbimento
passivo) in parte con consumo di energia da parte
delle cellule (assorbimento attivo).
Per diffusione vengono riassorbite molecole a basso
peso molecolare (ad es. l’urea).
L’assorbimento attivo si esplica sul glucosio e sul sodio
che trascina con se grandi quantità di acqua.
La preurina entra nell’ansa di Henle con una pressione
osmotica inferiore a quella del liquido interstiziale
ANSA DI HENLE
Il riassorbimento detto osmotico dipende dalla
differente osmolarità tra il liquido all’interno dei
tubuli e il liquidi interstiziale.
Lungo la branca discendente l’interstizio ha una
pressione osmotica maggiore (ipertonico) rispetto
al tubulo; per osmosi quindi la preurina verrà
concentrata e raggiungerà una press. osmotica
vicina al liquido interstiziale.
Nella branca ascendente avviene una diluizione
controllata della preurina.
TUBULI COLLETTORI
Nei tubuli collettori il riassorbimento è sotto controllo
ormonale e avviene il rimaneggiamento dell’urina per
arrivare alla minzione giornaliera di circa 1,5- 2 litri.
Sul riassorbimento ormonale influisce la quantità di
acqua introdotta e persa, il tipo di alimentazione,
eccesso di sodio, di proteine, il tipo di attività,
l’ambiente circostante, ecc.
OSMOSI
RENALE
RIASSORBIMENTO-RICAPITOLAZIONE
Tubulo contorto prossimale: assorbimento obbligatorio
di:
acqua 80-85%
glucosio 100%
ione bifosfato 99%
ione bicarbonato 85%
sodio 85%
potassio 100%
Ansa di Henle: riassorbimento osmotico
Tubulo collettore: riassorbimento facoltativo ormonale
URINA
• Diuresi normale
1,5 litri/giorno
• Poliuria
3-5 litri/giorno
• Oliguria
500 ml/giorno
• Anuria
inf. a 200 ml/giorno
Il contenuto in sali e sostanze organiche di rifiuto è
variabile con la alimentazione e con l’attività
giornaliera. Varia inoltre il pH e il peso specifico
CONTROLLO DEL pH EMATICO
Il mantenimento del pH ematico tra 7.0 e 7.6 dipende
 Dai sistemi tampone presenti nel sangue,
 Dalla funzione polmonare (vedi)
 Dalla funzione renale attraverso:
 il controllo dell’equilibrio bicarbonato-anidride
carbonica,
 il controllo dell’equilibrio bifosfato-monofosfato
 l’ammoniogenesi
BICARBONATI
Un eccesso di anidride carbonica nel sangue, quindi una
situazione di acidosi, viene tamponata dalle cellule
tubulari scambiando l’ione idrogeno con lo ione sodio
presente nella preurina e quindi trasforma l’acido
carbonico in bicarbonato di sodio
sangue
+ CO2
acidosi
NaHCO3
cellula tubulare
preurina
CO2+ H2O
H2CO3
H2CO3
H+ HCO3H+
Na+
acida
FOSFATI
Un eccesso di anidride carbonica nel sangue, quindi una
situazione di acidosi, viene tamponata dalle cellule
tubulari scambiando l’ione idrogeno con lo ione sodio
presente nella preurina e quindi trasforma il fosfato
monoacido di sodio in biacido
sangue
+ CO2
acidosi
NaHCO3
cellula tubulare
CO2+ H2O
H2CO3
H2CO3
H+ HCO3-
preurina
H+
HPO4-H2PO4-
Na+
AMMONIACA - 1
L’ammoniaca, prodotto della deaminazione epatica,
viene bloccata dall’acido glutamico (aminoacido)
come amide dell’acido glutamico, la glutamina :
CO- CH2- CH2-CH(NH2) COOH + NH3
OH
acido glutamico
H2N-CO- CH2- CH2-CH(NH2) COOH + H2O
glutamina
AMMONIACA - 2
La glutamina presente nel sangue, viene scissa in
ammoniaca e acido glutamico nelle cellule tubulari,
scambia l’ammoniaca con lo ione sodio presente nella
preurina e quindi trasforma il cloruro di sodio in
cloruro di ammonio con recupero di sodio ed
eliminazione di ammoniaca con le urine
sangue
glutamina
NaHCO3
cellula tubulare
Ac.glutamico+ NH3
preurina
Na+
ClNH3
CO2+ H2O
H2CO3
H2CO3
H+ HCO3NH4+ ClNa+
CONTROLLO DELL’EMATOPOIESI
Per ematopoiesi si intende il processo di produzione
della serie cellulata da parte del midollo osseo.
Il rene, attraverso l’apparato iuxtaglomerulare,
controlla il processo emopoietico producendo
l’ormone eritropoietina.
Questo ormone viene prodotto dal rene in condizioni
di ipossia e stimola la differenziazione e la divisione
delle cellule staminali midollari che aumentano così
la produzione di globuli rossi e per “trascinamento”
le piastrine.
CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
Il rene ha una importanza fondamentale nel controllo
della pressione del sangue attraverso il riassorbimento
e l’escrezione del sodio e dell’acqua che ad esso si
associa, modificando la volemia.
Il meccanismo è autoregolato in quanto la variazione di
pressione delle arteriole afferenti viene rilevata
dall’apparato iuxtaglomerulare e viene modificata la
permeabilità del dotto contorto prossimale con
aumento o riduzione del sodio riassorbito.
Un aumento della pressione arteriosa riduce il
riassorbimento di sodio e acqua con riduzione della
volemia e riduzione della pressione arteriosa. Il
contrario avviene nelle cadute di pressione.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
L’apparato iuxtaglomerulare produce un enzima, la
renina, che converte l’angiotensina I (globulina di
sintesi epatica) in angiotensina II.
L’angiotensina II provoca intensa vasocostrizione
arteriolare con conseguente aumento della
pressione del sangue, inoltre stimola la secrezione
di aldosterone che provoca una ritenzione di sodio
nel tubulo collettore con ulteriore aumento della
pressione.
La liberazione di renina è controllata dalla pressione
dell’arteriola afferente, dal contenuto di sodio nella
urina tubulare e dal sistema nervoso simpatico.
Funzioni
• La principale funzione del rene è il
mantenimento dell’omeostasi
dell’organismo
• Attraverso la filtrazione del plasma e
l’eliminazione dei cataboliti terminali del
metabolismo
• Le molecole necessarie invece vengono
recuperate,riassorbite e rimesse in
circolo.
• Le funzioni principali sono:
 regolazione del contenuto di acqua e di
elettroliti;
 regolazione del pH plasmatico;
 eliminazione dei prodotti finali del
catabolismo, dei prodotti tossici o
dei
prodotti di coniugazione;
In un uomo di 70 Kg il filtrato glomerulare
è di circa 180 litri/die
Il volume dell’urina eliminata
litro/die.
è di 1
Vuol dire che ben 179 litri/die del filtrato
glomerulare vengono riassorbiti
Nefrone
• L’unità
funzionale
fondamentale
del rene è il
nefrone.
• Ciascun rene
umano ne
contiene circa
un milione
• Ogni nefrone consta di:
• Glomerulo: costituto da
cellule in grado di operare la
filtrazione del plasma
• Tubulo: ricoperto da cellule
renali e si distingue in:
– Prossimale
– Ansa di Henle
– Distale
• I tubuli distali confluiscono in
un tubo più largo detto tubulo
collettore, più tubuli collettori
confluiscono del dotto
collettore e che immette
l’urina nell’uretere.
Corticale
Midollare
Filtrazione
• Il sangue viene filtrato a livello delle cellule del
glomerulo:
• l’acqua, i soluti a basso peso molecolare (come gli
ioni inorganici), urea, glucosio, aminoacidi (non
sostanze che superano i 70.000 di peso molecolare,
come le proteine plasmatiche) fuoriescono dai
capillari passano attraverso le cellule del glomerulo
e si raccolgono nello spazio capsulare e vengono
convogliati verso il tubulo prossimale.
• Mentre alcune sostanze
riassorbite, quali:
• acqua
• sodio, potassio, cloro,
• glucosio, aminoacidi
utili
vengono
• Altre sostanze quali:
l’urea, l’acido urico, la creatinina, lo ione
ammonio ed eventuali sostanze tossiche
vengono escrete con l’urina.
Metabolismo renale
• Per poter riassorbire l’acqua, gli elettroliti e
gli altri composti è necessario l’intervento di
specifiche proteine trasportatrici, che
riportano questi composti all’interno delle
cellule renali e da queste nel sangue.
• Per far ciò è necessario disporre di energia,
ovvero ATP!
• Le cellule renali che rivestono il tubulo prossimale
della porzione corticale hanno un metabolismo
ossidativo
• I principali substrati ossidabili da queste cellule
sono:
• gli acidi grassi attraverso la β- ossidazione e il
successivo Ciclo di Krebs
• Il loro catabolismo fornisce dal 60 al 80%
dell’energia, la rimanente quota energetica è data
dal catabolismo del glucosio.
• Queste cellule renali hanno una piccola riserva di
glicogeno
• Le cellule renali contenute nella porzione midollare
(ansa di Henle e collettore) hanno pochi mitocondri
e utilizzano solamente il glucosio, facendo una
glicolisi anaerobica.
• Il glucosio utilizzato è
quello prelevato
direttamente dal plasma o quello che si trova nel
filtrato.
• Durante il digiuno le cellule della porzione corticale
svolgono una intensa gluconeogenesi (simile a
quella epatica)
Gluconeogenesi renale
• Nel digiuno le cellule della corticale
prelevano dal sangue filtrato:
• l’acido lattico
• il glicerolo
• alcuni aminoacidi
e li trasformano in glucosio, che in parte viene
dato alle cellule della midollare, in parte
serve a mantenere la glicemia.
Meccanismi di riassorbimento
• L’energia prodotta come detto, serve a far
funzionare i sistemi di riassorbimento.
• Riassorbimento del glucosio
• Sulle membrane delle cellule ad orletto a
spazzola del tubulo prossimale, sono
presenti delle proteine trasportatrici in
grado di trasferire il glucosio e il sodio dal
lume dentro la cellula e poi nel sangue
• Sulla membrana che è
rivolta al lume, è
presente un
trasportatore che
trasferisce il Glucosio e
il Na+ all’interno.
• Il Glucosio viene poi
trasferito nel sangue ad
opera del trasportatore
il GLUT2.
• Il Na+ che è entrato
viene riversato nel
sangue ad opera di una
Na/K ATP-asi che
consuma ATP:
Riassorbimento Aminoacidi
• L’energia prodotta serve a far funzionare i sistemi di
riassorbimento.
• Riassorbimento Aminoacidi
• Gli aminoacidi che vengono filtrati vengono tutti
riassorbiti a livello del tubulo prossimale con
differenti velocità. Esistono differenti trasportatori:
–
–
–
–
Aa basici
Aa neutri
Aa acidi
Glicina
Co-trasporto
• Il meccanismo prevede il passaggio
contemporaneo all’interno di un Aa e di Na+
Lume
Cellula
Na+
Aa
Aa
3Na+
2K+
Sangue
Aa
3Na+
2K+
Eliminazione H+
• I reni controllano il pH del plasma agendo sugli H+ e
sui bicarbonati presenti.
• Il pH del plasma viene in tal modo mantenuto a
valori compresi tra 7,35 e 7,45
• Se il pH del sangue si abbassa per la presenza di
acidi (es: Acetacetico e β- idrossi butirrico), il rene
riassorbe gli H+ li combina con l’ammoniaca
trasformandoli in ioni NH4+, che vengono eliminati
con l’urina.
Lume
Cellula
Sangue
H+
H+
H+
K+
H+
Na+
Na+
H+
Na+
+ HCO3ClHCO3H2CO3
Anidrasi
carbinica
H2O + CO2
Krebs e
Decarbossilazioni
Il pH si
innalza
Glutammina
• La glutammina prodotta dal muscolo scheletrico e dai
neuroni viene attivamente assorbita dalle cellule
renali in varie porzioni dei tubuli ed anche a livello dei
dotti collettori.
• Le cellule renali contengono un enzima, la
glutaminasi, enzima mitocondriale in grado di togliere
il gruppo –NH2 trasformandolo in NH3 e producendo
l’acido glutammico.
• Quest’ultimo viene trasformato in alfa chetoglutarico
e da questo è possibile generare, con la
gluconeogenesi, glucosio
Escreta nel lume
Glutaminasi
Glutammina
Acido glutammico + NH3
NAD+
NADH.H+
Glucosio
Glutammico DH
Alfa cheto glutarico
Ciclo di Krebs
PEP
Ossalacetato
Mitocondrio
Lume
Sangue
Cellula
Glutammina
Glutammina
NH4+
NH3
NH3
K+
K+
Na+
H+
Na+
H+
+ HCO3-
H2CO3
Anidrasi
carbinica
H2O + CO2
Riassorbimento di acqua
• Il riassorbimento o l’eliminazione dell’acqua è in
parte un fenomeno osmotico, legato anche al
riassorbimento o all’eliminazione del Na+.
• L’acqua viene assorbita sia livello dei tubuli
prossimali che distali.
• Questo meccanismo si innesta quando si hanno
variazioni del volume del sangue
Diminuzione volume sangue
• Un esercizio aerobico intenso e prolungato
determina una perdita di liquidi e elettroliti con il
sudore
• Questa perdita è di circa 1,25 Litri/ora per un
soggetto di 60 Kg in peso.
• Pertanto è necessario compensare le perdite sia di
elettroliti che di acqua aumentando i processi di
riassorbimento a livello renale di acqua e di ioni, in
particolare di Na+
Adiuretina
• La regolazione dell’escrezione di acqua per
via urinaria è regolata dall’ormine
antidiuretico: Adiuretina (ADH)
• L’ormone ADH (conosciuto anche come
vasopressina) è un ormone a struttura polipeptidica (è fatto da 9 Aminoacidi)
sintetizzato nell’ipotalamo ed accumulato
nell’ipofisi posteriore.
• Una diminuzione del volume ematico, viene
recepita da recettori posti sulla ipofisi
posteriore e viene rilasciata ADH nel
sangue.
• L’ADH si lega a recettori presenti sulle
cellule del tubulo contorto distale e dei
collettori renali.
• Il segnale viene trasmesso all’interno della
cellula mediante attivazione dell’adenilato
ciclasi e formazione dell’AMP ciclico.
• L’AMPc (secondo messaggero) attiva una Protein
Cinasi (PK-A) che è in grado di fosforilare delle
proteine presenti dentro la cellula che dopo
fosforilazione si fondono con la membrana della
cellula del tubulo renale.
• Queste proteine sono detto:
• Acquaporine
• e fondendosi con la membrana formano dei canali
permeabili all’acqua.
Cellula del Tubolo distale Renale
Sangue
Lume
AMP c
P
PK- A
ADP
ATP
Acquaporine
ADH
IPOFISI
Diminuzione Volume e
disidratazione
Il volume
aumenta
Riassorbimento del Na+
• L’acqua viene riassorbita dal lume anche con un
altro meccanismo, in cui è coinvolto l’assorbimento
di Na+.
• Tale meccanismo è sotto il controllo di un ormone
derivato dal colesterolo (di natura steroidea)
denominato:
• Aldosterone
• L’assorbimento del Na+ avviene in contemporanea
con l’assorbimento di acqua a livello delle cellule
dell’ansa di Henle.
Aldosterone
• L’aldosterone è un ormone prodotto dalla
zona corticale della ghiandola surrenale,
deriva dal colesterolo ed il suo rilascio
avviene ad opera di una proteina plasmatica
denominata:
• Angiotensina II
Meccanismo rilascio Aldosterone
• Una diminuzione del volume o uno stato di
disidratazione, viene recepita da alcune cellule del
glomerulo renale che secernano un enzima
proteolitico, la
• renina.
• Questo enzima converte una proteina presente nel
plasma inattiva l’angio- tensinogeno, nella forma
attiva angiotensina II
Diminuzione
volume
Sangue
Angiotensinogeno
Angiotensina II
Renina
Glomerulo
Aldosterone
Corteccia surrenale
Ansa di Henle
Cellula Renale
dell’Ansa di Henle
Nucleo
Cloro
Lume
Riass
H 20
Diminuzione Volume e
disidratazione
Na
ALDOSTERONE
Corteccia
Surrene
Sangue
H2O
Na+
Cl-
Aumento volume sangue
• Un eccessiva introduzione di liquidi o di
elettroliti, comporta un aumento del volume
ematico che deve venir riequilibrato con il
rilascio di maggior liquido ed elettroliti a
livello renale.
• L’ormone coinvolto in questo meccanismo è:
• l’ormone natriuretico (ANF)
ANF
• E’ prodotto dalle cardiociti atriali e viene liberato nel
sangue quando il suo volume aumenta.
• E’ un ormone di natura proteica in grado di agire
aumentando la velocità di filtrazione glomerulare
• Viene eliminata sia l’acqua che il Na+
• Il segnale trasmesso dall’ANF alla cellula renale del
glomerulo avviene con produzione di un secondo
messaggero che è il GMP ciclico
Cellula del Renale del
glomerulo
Aumento volume
del sangue
Lume
Escrezione
PK-G attive
GMP c
Guanilato ciclasi
GTP
ANF
Na
H 2O
Sangue
Atrio
Cuore
Effetti del AFN
• L’azione del AFN determina:
Aumento del volume urinario
Aumento escrezione di Na+
Diminuzione della renina plasmatica
Inibizione rilascio Aldosterone
Funzioni del rene
•
•
Eliminazione di H2O con mantenimento della pressione osmotica del plasma
Escrezione di alcuni prodotti del metabolismo
– Urea, creatinina, acido urico
•
Controllo della concentrazione di alcune sostanze nel plasma
– Na, K, Cl, H, bicarbonato
•
Controllo dello stato acido-base
Circolazione
renale
• 1200 ml/min
• 21% della
gittata cardiaca
Filtrazione 125 ml/min
Riassorbimento 99%
Secrezione
64
Dotto collettore
• 1-2% del filtrato
Nefrone, unità funzionale del rene
• Alto consumo di O2
– Pari a quello del cuore
– 3x quello del cervello
– 70% dell’energia prodotta
destinata alla pompa Na/K
65
Glomerulo renale
• Alimentato da arteriola
afferente, che si ramifica nella
capsula di Bowman
• Membrana ad alta permeabilità
– Fenestrae (pori) con diametro di 8
nm
– Membrana basale con
proteoglicani carichi
negativamente
66
Filtrazione glomerulare
•
•
•
67
Selettività:
– Bassa per molecole piccole e ioni
– Alta per proteine - specie se cariche negativamente
• Inulina (PM 5 200): 1
• Proteine fino a PM 30 000: 0.5
• Albumina (PM 69 000): 0.005
Filtrato glomerulare:
– Stessa composizione del plasma per ioni e molecole piccole
– Senza cellule
– 0.03% proteine (1/200 delle proteine del plasma)
– Autoregolato
– Guidato dalla pressione idrostatica, ma indipendente da pressione arteriosa
50-100 mmHg
Glomerulonefrite (presenza di anticorpi diretti contro vari componenti della
membrana del glomerulo) causa allargamento dei pori e passaggio di proteine e
albumina
Tonicità del filtrato glomerulare
•
•
Glomerulo: isotonico
Tubulo prossimale: isotonico
– 80% di H2O riassorbita
– 1:1 con Na
•
Ansa discendente: ipertonico
– Diffusione di H2O dal tubulo alla midollare (iperosmotica)
– Diffusione passiva di Na e Cl dalla midollare al tubulo
•
Ansa ascendente: ipotonico
– Impermeabile a H2O
– Diffusione di Na e Cl dal tubulo alla midollare
– Causa iperosmolarità nella midollare
•
Tubulo distale:
– Diffusione di Na e Cl dal tubulo alla corticale
– Scambio con K e H, sotto controllo di aldosterone
•
Dotto collettore: ipertonico
– Diffusione di H2O dal tubulo alla midollare (iperosmotica)
– Sotto controllo di vasopressina
68
Scambio controcorrente: Osmolarità nella corteccia pari a quella
del plasma, alta nella midollare
69
Meccanismo di base del riassorbimento di Na
Sempre nella direzione tubulo  interstizio  plasma
• Cotrasporto (simporto)
con:
– Glucosio, aminoacidi, Cl
• Scambio (antiporto) con:
– K, H, Pi, Ca, Mg
• Segue il gradiente creato
da Na/K-ATPasi
Epitelio
 [Na+]
Na+
X
Tubulo
 [Na+]
Na+
X
Interstizio e circolazione
 [Na+]
70
K+
Riassorbimento di:
•
H2O: per osmosi
– Quando un elettrolita passa da un
compartimento all’altro, H2O tende a
seguire il passaggio per mantenere la
concentrazione dell’elettrolita
identica nei due compartimenti
– Parte prossimale: passaggio
massiccio
• Tight junctions non così “tight”
– Parte distale: passaggio ridotto
• Tight junctions più “tight”
•
•
71
Cl, urea (50%), creatinina (quasi 0):
diffusione passiva
Glucosio: accompagna Na
(riassorbimento quasi totale)
•
Aminoacidi: accompagnano Na
– Perdita 0.7 g/24 h
• Aumenta in aminoacidemia e
malattie metaboliche
•
Proteine: non dovrebbero essere
filtrate
– Marker di danno renale
– Proteina di Bence-Jones (catene
leggere di Ig): mieloma
– Hb e/o urobilinogeno: anemia
emolitica
– Mb: danno muscolare
– Albumina: glomerulonefrite
(presenza di anticorpi diretti contro
vari componenti della membrana del
glomerulo) o nefropatia diabetica
– Urobilinogeno e bilirubina:
funzionalità epatica
Clearance o velocità di filtrazione glomerulare (GFR)
•
•
•
72
Inulina (PM 5200, polisaccaride di fruttosio eliminabile solo per via renale)
– Dose di carico i.v.
– Infusione continua per mantenere concentrazione costante nel plasma (Pin)
– Raccolta urina, misura di volume (V)
– Prelievo di sangue
– Esempio:
• Inulina nelle urine (Uin)=29 mg/ml
• Volume raccolto (V)=1.1 ml/min
• Inulina nel plasma (Pin)=0.25 mg/ml
• Clearance Cin= (Uin x V) / Pin = 128 ml/min
V.n.: 105-132 ml/min donne; 110-150 ml/min uomini
Poco pratico (richiede linea flebo)
Clearance o velocità di filtrazione glomerulare
•
•
73
Creatinina (deriva da creatina)
– Riassorbimento/secrezione dai tubuli trascurabile (ma non sempre)
– Creatinina nel plasma: Pcr (v.n. 20-80 mM)
– Creatinina nell’urina: Ucr
– Volume urina in 24 h: V
– Clearance = (Ucr x V) / Pcr
– GFR = clearance, Pcr
Cystatina C
– Prodotto di un gene housekeeping ubiquitario
– 122 aa, 13 Kda
– Carica negativamente, passa la membrana glomerulare, ma è riassorbita e
catabolizzata dal tessuto renale (non torna al sangue)
– Presenza di CysC nel plasma: marker di clearance
Renina-angiotensina
Renina
Angiotensinogeno
Angiotensina I
(400 aminoacidi)
(10 aminoacidi)
Angiotensina II
(8 aminoacidi)
vasocostrittore
Angiotensin converting enzyme
(ACE)
Miocardio
contrazione
Sistema nervoso
rilascio epinefrina
rilascio norepinefrina
Muscolo liscio
contrazione
proliferazione
IPERTENSIONE
74
Surrenali
Aldosterone
Rene
riassorbimento Na
escrezione K
GFR
flusso di sangue
Aldosterone
•
•
•
75
Ormone steroideo (mineralocorticoide) prodotto nelle surrenali
Target: epitelio del dotto collettore
– attività di Na/K-ATPasi
– riassorbimento di Na
– escrezione di K e H
Patologie correlate:
– Iperaldosteronismo (sindrome di Conn): produzione di renina e ipertensione
– Morbo di Addison: distruzione delle ghiandole surrenali, aldosterone,
secrezione renale di K, iperkalemia
– Tumore delle ghiandole surrenali: aldosterone, secrezione renale di K,
ipokalemia
Riassorbimento di H2O nel tubulo distale e nel dotto collettore
•
•
•
76
Vasopressina (o ormone antidiuretico ADH)
– Asse ipotalamo-pituitaria posteriore
– Recettori sulle membrane di tubulo distale e dotto collettore
– Stimola sintesi di aquaporina 2
– Determina volume e osmolarità finale del filtrato
– Risponde a variazioni di volume (<10%) e osmolarità (>1%) del plasma
Aquaporine, AQP1 e AQP2
Mutazioni di AQP1/2 e del recettore di vasopressina  diabete insipido
Riassorbimento/escrezione di H2O
•
•
•
•
77
Permeabilità a H2O diversa nelle
varie sezioni del tubulo
Tubulo prossimale: 80% del
riassorbimento insieme a Na
Ansa ascendente: impermeabile a
H2O, ma Na riassorbito, causa
iperosmolarità del filtrato
Dotto collettore: sotto controllo di
vasopressina e aquaporine
Link fra metabolismo di H2O e Na
Disidratazione
Volume circolante
Flusso ematico renale
GFR
Osmolarità del plasma
Osmorecettori
Barorecettori
Sete
Vasopressina
Renina-angiotensina-aldosterone
Intake di H2O
Riassorbimento
renale di H2O
AQP2
Ritenzione di Na
Volume circolante
Osmolarità
78
Peptide natriuretico atriale (ANP)
Brain natriuretic peptide (BNP)
• Prodotti in risposta a stress atriale
– Sovraccarico cardiaco dovuto a aumento di
volume ematico
– Insufficienza cardiaca
• Marker dell’evoluzione della malattia
Pro-ANP
ANP
(126 aminoacidi)
(28 aminoacidi)
escrezione Na
Pro-BNP
BNP
Muscolo liscio
(108 aminoacidi)
(32 aminoacidi)
Rene
contrazione
Ipertensione
79
Sistemi acido-base e loro regolazione
Richiami acido-base, sistemi tampone; Forza del tampone;
Difese dell’organismo contro CO2 e H+; Sistemi tampone del
sangue; Sistema CO2-bicarbonato; Reazione di idratazione
della CO2; Equazione di Henderson-Hasselbalch; Trasporto
di CO2 nei sangue.
80
Richiami acido-base
•
Acido: molecola o ione che dona H+
– [H+] in soluzione aumenta
•
Base: molecola o ione che accetta H+
– [H+] in soluzione diminuisce
•
Acido o base forte: forte tendenza a rilasciare o catturare [H+]
– HCl, NaOH
•
•
Acido o base debole: debole tendenza a rilasciare o catturare [H+]
– H2CO3, tutti gli acidi organici
pH = - log10H+
– Le forme viventi vivono solo se 6.5<pH<8
– Nell’uomo, la tolleranza è più ristretta (7.2<pH<7.5)
– Stato di salute: 7.35<pH<7.43
•
Tampone: Sistema di ioni che limita (non annulla) i cambiamenti di pH indotti
dall’aggiunta di H+ o OHH-Cl + NaHCO3  H2CO3 + NaCl
Acido forte + base debole  acido debole + sale
Na-OH + H2CO3  NaHCO3 + H2O
Base forte + acido debole  base debole + sale
81
pH
Curva di titolazione
OHTampone forte
100
Tampone
50
Solo H2O
0
50
pK=pH al quale la capacità
tamponante è massima
100
H+
82
5
6
7
pH
8
9
Forza del tampone
• Forza del tampone o  = H+ necessari per
variare il pH della soluzione di 1 unità
– Equivale alla pendenza della curva di titolazione
• Dipende da:
– Concentrazione del sistema tamponante
– |pH-pK|
• Forza massima per |pH-pK| < 1
83
Produzioni giornaliere di H+ e CO2
•
•
•
•
H+:
– adulti: 50-70 millimoli
– infanti: 1-2 millimoli/Kg
CO2
– A riposo: 12 000 - 15 000 millimoli (288-360 litri)
– In attività: fino a 50 000 millimoli
• Contenuto di CO2 in lattina di Coca Cola: 258 millimoli
CO2 + H2O  H+ + HCO3– Ogni giorno l’organismo produce fino a 15 litri di acido cloridrico 1 molare, o
1.5 litri di acido cloridrico fumante, ma il pH deve assolutamente rimanere
7.37-7.43
Difese dell’organismo contro CO2 e H+:
– Sistemi tampone del sangue (secondi)
• Fosfati, proteine, bicarbonato
– Regolazione della respirazione (minuti)
– Regolazione renale (ore/giorni)
84
Tampone fosfato
H3PO4  H2PO4 -  HPO4 - -  PO4 - - pK1=2.1
pK3=12.3
pK2=6.7
• |pH-pK| = 0.7
• Concentrazione dei fosfati nel sangue: 1-2 mM
POCO POTERE TAMPONANTE
85
Tampone delle proteine
• 75% del potere tampone dell’organismo:
– Emoglobina:  = 21 mM H+/pH
– Proteine del plasma:  = 3-4 mM H+/pH
• Quali aminoacidi di Hb sono maggiormente coinvolti nel
potere tampone?
– Val terminale delle catene  e , n=4, pK=7.7: +
– Arg terminale delle catene , n=2, pK=4.0: – His terminale delle catene , n=2, pK=4.0: – Lys, n=44, pK=9.7: – Asp e Glu, n=56pK=4.0: – His: n=38, pK=7.0: +++
86
Sistema CO2-bicarbonato
X
CO2 + H2O  H2CO3  H+ + HCO3-
•
•
Reazione di idratazione della CO2
– Lenta (secondi), ma accelerata da anidrasi carbonica (presente nei globuli
rossi)
Reazione di ionizzazione dell’acido carbonico (pK=3)
– Molto veloce: l’acido carbonico praticamente non esiste al pH del sangue
(7.4)
CO2 + H2O  H+ + HCO3-
pK=6.1
87
Equazione di Henderson-Hasselbalch
CO2 + H2O  H+ + HCO3-
[H  ][HCO 3  ]
K
[CO2]

[H ]  K 

CO2
[HCO 3  ]
Log10[H ]  Log10K  Log10
CO2
[HCO 3  ]

[HCO
3
]
Log10[H  ]  Log10K  Log10
CO2
[HCO 3  ]
[HCO 3  ]
pH  pK  Log10
 6.1 Log10
  PCO2
CO2
 = 0.03 millimoli/l/mmHg
88

Trasporto di CO2 nel sangue
• Fisicamente disciolta nel plasma (7%), o CO2 libera
– CO2 =  x PCO2, =0.03 mmoli/mmHg
• Come HCO3- (70%)
– CO2 + H2O  {H2CO3}  H+ + HCO3• In combinazione con l’Hb, carbaminoHb (23%)
89
Diagramma pH-bicarbonati

[HCO 3 ]
pH  6.1 log
0.03  PCO2
Tre variabili!!!
90
Diagramma pH-bicarbonati
[HCO3-], mM
PCO2=60 mmHg
50
PCO2=40 mmHg
40
Hb
30
24-25
PCO2=20 mmHg
20
Buffer lines
10
0
7.0
91
7.2
7.4
7.6
7.8
pH
Diagramma pH-bicarbonati
[HCO3-], mM
PCO2=60 mmHg
PCO2=40 mmHg
50
40
30
Eccesso di base
24-25
PCO2=20 mmHg
20
Buffer lines
[Hb]=150 g/l
10
Difetto di base, o eccesso di
base negativo
0
7.0
92
7.2
7.4
7.6
7.8
pH
Misure del bilancio acido/base
•
•
•
•
93
pH: 7.38-7.42
PCO2: 35-40 mmHg
Bicarbonato: 22-26 mEq/l
Eccesso di base (Base excess, BE): -2 - +2
mEq/l
– Espressione empirica, indica quanto H+ occorre
per titolare il pH a 7.4 e PCO2=40 mmHg
– Esprime il contributo metabolico al disordine
acido/base
– Utile per stimare quanto NaHCO3 (per acidosi) o
Patologie acido-base
[HCO3-], mM
PCO2=60 mmHg
50
PCO2=40 mmHg
40
30
PCO2=20 mmHg
20
10
0
7.0
94
7.2
7.4
7.6
7.8
pH
CO2 + H2O  H+ + HCO3•
•
•
95
Acidosi respiratoria (PCO2):
– Ipoventilazione
• Enfisema
• Ostruzione delle vie respiratorie
• Asma
• Oppiacei e stupefacenti
• Debolezza dei muscoli
respiratori (poliomielite e
sclerosi multipla)
Alcalosi respiratoria (PCO2):
– Iperventilazione
• Ipossia
• Febbre
• Ansia
• Ventilazione artificiale
– Avvelenamento da salicilati
•
Acidosi metabolica (H+):
– Eccessivo ingresso di H+
• Chetosi diabetica
• Esercizio muscolare intenso
• Digiuno (chetoni)
• Ingestione di salicilati o alcool
– Mancata escrezione renale di H +
• Insufficienza renale
• Disfunzione della secrezione
renale di H +
– Perdita di HCO3• Diarrea
• Lavaggio gastrico (perdita HCO3-)
Alcalosi metabolica (HCO3-):
– Eccessivo ingresso di HCO3• Amministrazione i.v. di HCO3- o
citrato (dopo arresto cardiaco)
– Perdita di H +
• Vomito
• Ipokalemia
Compensazione delle patologie acido-base
•
•
•
•
96
Obiettivo primario: riportare il pH del sangue a 7.4
Cause delle patologie acido/base:
– Metaboliche: alterazioni di [H+]
– Respiratorie: alterazioni di [HCO3-]/[CO2]
Il pH é riportato a 7.4 mediante un’alterazione del fattore opposto:
– Se la causa patologica era metabolica, la compensazione è respiratoria
– Se la causa patologica era respiratoria, la compensazione è metabolica
BOH???
Compensazione di alcalosi
respiratoria
[HCO ], mM
3
-
PCO2=60 mmHg
50
PCO2=40 mmHg
40
30
1
PCO2=20 mmHg
20
2
Compensazione metabolica
10
Alcalosi respiratoria
3
Eccesso di base negativo
0
7.0
97
7.2
7.4
7.6
7.8
pH
Compensazione di acidosi
metabolica
[HCO ], mM
3
-
PCO2=60 mmHg
50
PCO2=40 mmHg
40
30
1
20
Acidosi metabolica
PCO2=20 mmHg
2
3
Compensazione respiratoria
10
Eccesso di base negativo
0
7.0
98
7.2
7.4
7.6
7.8
pH
Patologie e compensazioni

[HCO 3 ]
pH  6.1 log
0.03  PCO2
Termine regolabile
con escrezione o secrezione di H+
Termine regolabile
con la respirazione
PATOLOGIA
 COMPENSAZIONE
• Acidosi respiratoria
 Escrezione di urine acide
• Alcalosi respiratoria
 Escrezione di urine alcaline
• Acidosi metabolica
 Iperventilazione
• Alcalosi metabolica
 Ipoventilazione
• Risposte respiratorie relativamente rapide
• Risposte renali relativamente lente
• Compensazioni mai complete
99
Controllo renale e secrezione di H+
•
Tubulo prossimale (presenza di HCO3-): trasporto secondario
– >90% del totale
– Debolmente contro gradiente
– Neutralizzato dal riassorbimento di HCO3• Tubulo distale (assenza di HCO3-): trasporto primario
– 5% del totale
– Può concentrare H+ fino a 900 volte (pH urine 4.5)
– Fino a 3.5 millimoli/min, ma sotto il controllo di [H+]sangue
– H+ tamponato da Pi e NH3
Extracellulare
Epitelio
Tubulo
Extracellulare
Epitelio
Na+
K+
100
ATP
Na+
K+ H+
ADP
Na+
H+
ATP
H+
ADP
Tubulo
H+
Come si generano gli H+
101
Riassorbimento di HCO3-
•
•
Nel tubulo prossimale:
– Secrezione di H+: 3.5 millimoli/min
– Riassorbimento di HCO3-: 3.46 millimoli/min
– Urine leggermente acide (pH 6)
– Rimozione di 60 millimoli/giorno di H+
In c.n. [HCO3-] nelle urine = 0
102
Tamponi delle urine (pH fino a 4.5)
•
•
Fosfato (3-4 mM): |pH-pK|<1
Ammonio: glutaminasi presente nel rene (Gln  Glu + NH3), reazione che produce
NH3
103