MEDICINALI EQUIVALENTI
E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su
bioequivalenza,
qualità e sostituibilità
MEDICINALI EQUIVALENTI
E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su
bioequivalenza,
qualità e sostituibilità
Nella presente pubblicazione gli interventi sono presentati secondo
un ordine che rispecchia il ciclo dell’autorizzazione, prescrizione,
dispensazione e valutazione economica del medicinale generico con le
opportune opinioni degli operatori sanitari ed esperti coinvolti.
Finito di stampare nel Febbraio 2008 presso:
PrintArt - Via Tiburtina Km. 18.700
00012 - Guidonia (RM)
Coordinamento editoriale:
Assogenerici
Progetto grafico e impaginazione:
POLARIS - www.polarisonline.it
Pubblicazione in distribuzione gratuita
Assogenerici - Associazione Nazionale Industrie Farmaci Generici
Piazzale R. Ardigò, 30
00142 - Roma
INDICE
5.
Presentazione del Ministro Livia Turco
7.
Introduzione
Dott. Roberto Teruzzi
9.
L’AIC: garanzia di qualità, efficacia e sicurezza. La
sostituibilità in farmacia
Prof.ssa Paola Minghetti
13. I controlli di qualità sui medicinali generici
Dott.ssa Luisa Valvo
17. Bioequivalenza, equivalenza terapeutica e continuità
terapeutica
Prof. Achille P. Caputi
21. Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
Dott. Claudio Cricelli
27. Le patologie croniche degli anziani
Prof. Roberto Bernabei
31. L'impatto emozionale del generico
Dott. Andrea Mandelli
35. Farmaci equivalenti in farmacia
Dott. Franco Caprino
37. Proiezioni sull'effetto indotto nel mercato italiano a
partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di
diversi blockbuster
Dott. Bruno Sfogliarini
Presentazione
L
a nozione di “medicinale generico”, per molto tempo
non solo sconosciuta al pubblico ma anche ignorata
dalle norme nazionali e dalla pratica medica, è oggetto,
da alcuni anni, di una crescente attenzione.
L’incremento dei costi che il Servizio Sanitario Nazionale
deve affrontare per garantire il mantenimento e lo sviluppo dei
livelli essenziali di assistenza nei confronti di una popolazione
che, grazie anche ai progressi della medicina, ha un’aspettativa
di vita sempre più lunga, pone, con forza, l’esigenza di non dissipare risorse pubbliche.
Giustamente, pertanto, a partire dall’anno 2000, una serie
di iniziative legislative ha cercato di individuare modalità idonee a favorire una più larga diffusione dei medicinali generici
che, venduti ad un prezzo più basso di quello del farmaco di
riferimento il cui brevetto è venuto a scadenza, possono contribuire sensibilmente a contenere la spesa farmaceutica e a
“liberare” risorse per l’innovazione.
Talora, però, queste iniziative hanno trovato resistenza sia
fra gli assistiti, timorosi di perdere il beneficio terapeutico attribuito al farmaco “di marca”, sia fra gli stessi medici, le cui conoscenze in campo farmaceutico dipendono, in larga misura, dalle
attività di informazione che le aziende produttrici svolgono nei
riguardi dei propri prodotti, nel periodo di tutela brevettale.
Per cercare di vincere le resistenze il legislatore ha addirittura provato ad impiegare una terminologia diversa, parlando
di farmaci “equivalenti”, nel timore che l’espressione di farmaco “generico” - pur utilizzata in tutto il mondo - potesse evocare l’idea di un prodotto di rango inferiore.
E’ giusto ricordare, invece, che le norme comunitarie e
nazionali consentono ad un medicinale generico di essere
5
posto e mantenuto in commercio soltanto se ha requisiti di
qualità, sicurezza ed efficacia corrispondenti al farmaco di riferimento, come viene molto chiaramente spiegato in questo
volumetto. La documentazione che le aziende interessate
devono presentare per ottenere l’autorizzazione all’immissione
in commercio di un generico è certamente meno numerosa e
complessa rispetto a quella che occorre per sostenere la
domanda di un nuovo farmaco; ma ciò dipende dal fatto che
le caratteristiche del prodotto sono ormai ampiamente note e
che ciò che è necessario dimostrare è soltanto la equivalenza
del generico rispetto al farmaco di marca da cui deriva.
La diffusione dei generici è, dunque, un obiettivo rilevante
per chi ha a cuore la tutela della salute, ma che richiede l’assunzione di precise responsabilità da parte di tutti i soggetti coinvolti: i medici prescrittori devono abbandonare residui pregiudizi nei confronti dei farmaci diversi dal farmaco di origine e
opporsi alla sostituibilità di quest’ultimo soltanto nei casi - da
ritenere del tutto eccezionali - in cui sussistano ragioni obiettive e dimostrabili; i produttori di generici devono porre la massima attenzione - in un mercato sempre più globalizzato - nella
scelta delle fonti dei principi attivi, per escludere qualsiasi ipotesi di abbassamento del livello di qualità dei prodotti;
l’Amministrazione pubblica - e, in particolare l’AIFA, per gli
aspetti valutativi e gestionali, l’Istituto Superiore di Sanità per i
necessari controlli e il Ministero della Salute per gli indirizzi
normativi e generali, nel rispetto del ruolo delle Regioni - deve
svolgere con scrupolo e lungimiranza le proprie competenze di
tutela della salute pubblica.
Sono certa che, con l’impegno di tutti, si possono raggiungere
importanti risultati.
Senatrice Livia Turco
Ministro della Salute
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Introduzione
I
l volumetto che avete fra le mani è un piccolo vademecum sui farmaci equivalenti; è stato pensato e realizzato per rispondere ad un'esigenza di approfondimento
che abbiamo rilevato essere sempre più diffusa fra medici e
farmacisti ora che i generici sono via via più utilizzati nel
nostro Paese. Sempre più numerose sono infatti le richieste di
chiarimenti che arrivano negli uffici della nostra Associazione,
da parte di coloro che devono rassicurare i pazienti su qualità
ed equivalenza dei generici. C'è anche da dire che, a difesa del
farmaco di marca, sono stati pubblicati diversi articoli, talvolta
di dubbia validità scientifica, che evidenziano la non bioequivalenza di alcuni prodotti, ne prospettano l'inefficacia terapeutica e la possibilità di incremento di eventi avversi.
A tutti i quesiti e ai dubbi sulla qualità dei medicinali equivalenti rispondono, per i singoli aspetti tecnici, scientifici e
normativi, gli interventi pubblicati nel volume.
Una cosa su tutte mi preme dire in questa breve presentazione, la qualità dei farmaci è la specifica missione dei produttori di generici. Noi non facciamo infatti ricerca e innovazione
sui farmaci, quella è la missione delle industrie farmaceutiche
di marca, a loro è richiesto e da loro ci aspettiamo la ricerca su
nuovi farmaci e l'innovazione dei prodotti. Una volta che i farmaci arrivano a noi, sono farmaci vecchi, dei quali è noto tutto,
dagli effetti terapeutici alle reazioni avverse, ricerca e innovazione perdono la loro ragione d'essere, e l'obiettivo si sposta
sulla qualità. Senza la qualità i generici non hanno ragione d'esistere. Per questo motivo i generici sono testati attraverso
studi farmacologici che aderiscono scrupolosamente alle
disposizioni di legge per la produzione farmaceutica, i ricercatori delle aziende di generici effettuano test complessi per svi-
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luppare le formulazioni migliori riguardo ad efficacia e tolleranza del paziente, tanto che i generici hanno talvolta effetti
collaterali minori rispetto ai corrispondenti prodotti di marca.
Tutte le materie prime e le sostanze utilizzate per ogni fase
produttiva sono sottoposte a specifiche ispezioni, come anche
i parametri tecnici che potrebbero influire su qualità ed efficacia dei farmaci sono sottoposti ad un regolare monitoraggio in
ogni fase della produzione. In altre parole non basta copiare,
bisogna comunque migliorare. In questo senso anche i genericisti fanno innovazione, innovazione sulle tecniche e sui processi di produzione, ma sempre innovazione, mirata al miglioramento della qualità di farmaci noti.
Detto questo, spero che questa pubblicazione possa contribuire a fare chiarezza, a fugare dubbi e a confutare tesi poco
chiare sui generici, che rappresentano una scelta etica per il
medico perché lo aiutano a prescrivere correttamente ciò che
ritiene opportuno, facendo risparmiare il Servizio Sanitario
Nazionale.
Concludo con un ringraziamento sincero a tutti gli autori
che hanno permesso con i loro contributi la realizzazione di
questa pubblicazione.
Dott. Roberto Teruzzi
Presidente Assogenerici
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L'AIC: garanzia di qualità, efficacia e sicurezza.
La sostituibilità in farmacia
L
'intera disciplina dei medicinali ha come base dottrinale l'accertamento e la valutazione preventivi della qualità, efficacia
e sicurezza nell'uso, princìpi ormai consolidati e imprescindibili nell'area medicinale. La classificazione amministrativa dei medicinali, tenendo conto dell'innovatività del principio attivo nonchè
delle modalità di produzione e di commercializzazione del prodotto, prevede una prima grande distinzione tra i medicinali prodotti
dall'industria e quelli allestiti in farmacia. In entrambi i casi è necessaria una fonte di legittimazione che garantisca sempre un medesimo livello di tutela della salute pubblica.
I medicinali di orgine industriale sono prodotti preconfezionati,
provvisti di foglio illustrativo, nonchè di un confezionamento che,
essendo caratteristico, non è modificabile da parte del farmacista.
Per questa classe di medicinali qualità, efficacia e sicurezza vengono assicurate mediante due diverse autorizzazioni preventive che
chi intende immettere sul mercato questi prodotti deve ottenere:
l'autorizzazione alla produzione (AP) e l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC).
Nessuno può produrre sul territorio nazionale un medicinale
industriale senza l'autorizzazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA). L'AP ha lo scopo di garantire che il prodotto venga allestito
nel rispetto della normativa vigente e quindi abbia una qualità
rispondente agli standard previsti (art. 50, DLvo n. 219/06).
L'AIC può essere ottenuta seguendo diverse procedure: centralizzata, che permette di ottenere un'AIC valida in tutti gli Stati
Membri dell’Unione Europea; mutuo riconoscimento/decentrata,
che porta all'autorizzazione all'immissione in commercio in più di
uno Stato membro e si basa sul principio del reciproco riconoscimento delle AIC concesse e quindi uno Stato effettua una prima
valutazione sulla quale sono chiamati ad esprimersi gli altri Stati; e
la procedura nazionale per i medicinali da commercializzare in un
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Minghetti - L’AIC: garanzia di qualità, efficacia e sicurezza. La sostituibilità in farmacia
Prof.ssa Paola Minghetti
Docente di Tecnologia, Socioeconomia e Legislazione farmaceutica Università di Milano
Minghetti - L’AIC: garanzia di qualità, efficacia e sicurezza. La sostituibilità in farmacia
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
unico Stato. Il richiedente l'autorizzazione deve inviare all'apposito
organo competente (per l'Italia l'AIFA) le informazioni e i documenti richiesti, presentati conformemente al dossier standardizzato
(CTD). Il dossier è il documento tecnico che contiene tutte le informazioni inerenti gli studi effettuati sul medicinale, ovvero tutta la
documentazione idonea a dimostrare l'efficacia, la sicurezza e la
qualità del medicinale per il quale si richiede l'AIC. Nel caso di
sostanze attive nuove il dossier deve essere completo in ogni sua
parte e si parla di “domanda completa”. In casi particolari in cui il
medicinale è essenzialmente simile ad un prodotto già in commercio è possibile non presentare gli studi preclinici e clinici e si parla
di “domanda semplificata”. In quest'ultimo caso gli studi non sono
richiesti perchè sono informazioni già conosciute, in quanto fornite
dal richiedente la prima AIC per quella sostanza attiva, per cui l'efficacia, la sicurezza e la qualità sono comunque tutelate.
Si tratta fra l'altro del caso dei generici, definiti per la prima
volta in una norma comunitaria nel 2004 (Direttiva 2004/27/CE del
31 marzo 2004 recepita in Italia dal D.L.vo n. 219/06), quale medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di
sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di
riferimento, nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da
studi appropriati di biodisponibilità; i vari sali,
esteri, eteri, isomeri,
miscele di isomeri, complessi o derivati di una
sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza
attiva se non presentano
differenze significative
delle proprietà relative
alla sicurezza e/o efficacia; così come sono considerate una stessa forma
farmaceutica le varie
forme
farmaceutiche
orali a rilascio immediato (art.10, comma 2,
punto
b),
Direttiva
2001/83/CE, come modificata
da
Direttiva
2004/27/CE).
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MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
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Minghetti - L’AIC: garanzia di qualità, efficacia e sicurezza. La sostituibilità in farmacia
Prima della direttiva citata, nei paesi comunitari, i generici potevano essere suddivisi in due categorie: branded (con marchio) e
unbranded (senza marchio). I primi avevano un nome di fantasia
dato dal titolare oppure la denominazione comune seguita dal marchio (quest'ultimi detti semibranded), i secondi erano immessi in
commercio con la sola denominazione comune del principio attivo.
Invece, con l'emanazione della nuova direttiva, i generici potranno
essere solo branded, per cui potranno avere denominazione di fantasia o denominazione comune seguita dal marchio o dal nome del
titolare dell'AIC, per rendere più agevole al paziente risalire in ogni
momento al titolare, che è il responsabile di eventuali danni derivati dall'uso del prodotto. In Italia già oggi, i generici sono immessi in
commercio con un nome di fantasia che può consistere solo nel
nome del principio attivo seguito dal marchio del titolare dell'AIC.
Il reale sviluppo del mercato dei generici, come medicinali a
minor costo nati per motivi economici di riduzione della spesa pubblica, si è avuto solo con la Legge Finanziaria del 2001 (Legge 23
dicembre 2000, n. 338), la quale prevedeva che i medicinali non
coperti da brevetto, con uguale composizione in principi attivi,
forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio,
numero di unità posologiche e dosi unitarie, fossero rimborsati a partire dal 1 luglio 2001, data posticipata in seguito al 1 settembre 2001
(Legge 23 dicembre 2000, n. 338), fino a decorrenza del prezzo
medio ponderato. Se il medico prescriveva un farmaco più costoso,
il paziente doveva corrispondere la differenza, ed era compito del
medico stesso informarlo della possibilità di ottenere un medicinale
bioequivalente, senza alcuna spesa aggiuntiva. Secondo la norma il
Ministero della Salute, con la collaborazione della allora CUF
(Commissione Unica del Farmaco), oggi Commissione Tecnico
Scientifica (CTS), era tenuto a pubblicare l'elenco dei medicinali
bioequivalenti, dei singoli prezzi e del prezzo massimo di rimborso
della classe (prezzi di riferimento); è stata pubblicata una prima lista,
chiamata lista di trasparenza, in seguito aggiornata periodicamente.
Il riferimento più aggiornato è attualmente il sito dell'AIFA
(http://www.agenziafarmaco.it).
La norma introdotta con la Finanziaria del 2001, però, non ha
permesso di ottenere risultati apprezzabili in termini di contenimento della spesa farmaceutica, poichè i prezzi di riferimento stabiliti
erano molto elevati, e il farmacista non poteva sostituire neanche
nell'ambito della lista di trasparenza. Con l'emanazione di un successivo decreto legge (D.L. 18 settembre 2001, n.347), convertito,
con modificazioni, in legge (Legge 16 novembre 2001, n.405), dal 1
dicembre 2001 il farmacista viene rimborsato dal SSN fino alla con-
Minghetti - L’AIC: garanzia di qualità, efficacia e sicurezza. La sostituibilità in farmacia
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
correnza del prezzo più basso del corrispondente generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite
direttive definite dalla regione. Il farmacista, dopo aver informato
l'assistito, può sostituire quanto prescritto scegliendo tra i medicinali ricompresi nel già citato elenco.
Il medico quando prescrive un medicinale, per cui non vuole
che venga attuata la sostituzione, può apporre sulla ricetta adeguata
indicazione; all'atto della dispensazione, se sulla ricetta è presente
l'indicazione di non sostituibilità o se il paziente rifiuta la sostituzione, il farmacista consegnerà il farmaco prescritto e la differenza fra il
prezzo minore e il costo del farmaco è a carico dell'assistito.
In tutti gli altri casi, se il medico prescrive medicinali con prezzo superiore al più basso il farmacista sostituisce il prescritto consegnando quello a prezzo minore. Non appare invece legittima, sulla
base della normativa nazionale in vigore, la sostituzione tra medicinali aventi lo stesso prezzo, se non per motivi di irreperibilità del
prodotto. Alcune regioni hanno provveduto con specifiche delibere
a legittimare anche questa possibilità.
La sostituzione può essere fatta anche in caso di urgenza. Il farmacista, qualora quanto prescritto sia irreperibile nel normale ciclo
di distribuzione o la farmacia ne risulti eccezionalmente sprovvista,
può consegnare un altro medicinale, di uguale composizione e
forma farmaceutica, e di pari indicazioni terapeutiche, dandone
comunicazione al medico prescrittore, senza il vincolo del prezzo
minore (Legge 14 ottobre 1999, n. 362).
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I controlli di qualità sui medicinali generici
Dott.ssa Luisa Valvo
Istituto Superiore di Sanità - Dipartimento del farmaco
1. L'Istituto Superiore di Sanità
L'ISS è inoltre inserito nel Network europeo degli OMCL
(Laboratori Ufficiali di Controllo dei Medicinali), istituito nel 1995
sotto l'egida del Consiglio d'Europa e coordinato dall'EDQM
(European Directorate for the Quality of Medicines). Scopo del
Network è quello di raggiungere l'armonizzazione ed il mutuo riconoscimento dei risultati ottenuti nel controllo della qualità dei medicinali a livello nazionale, nell'ambito di un comune Sistema di
Assicurazione della Qualità.
La qualità delle prestazioni dell'ISS è pertanto garantita attraverso l'applicazione di procedure specifiche e della normativa internazionale ISO/IEC 17025, relativa al mantenimento dei laboratori di
prova e taratura.
2. La qualità dei medicinali generici
I
l Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, attuato in Italia con il decreto legislativo 24 aprile 2006, n.219, tende
sia a garantire la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei medicinali
destinati ad essere immessi in commercio negli Stati Membri sia ad
assicurare la tutela della sanità pubblica.
Il medicinale generico offre le stesse garanzie di qualità del
medicinale originatore perchè i procedimenti adottati per la produzione e il controllo di qualità del medicinale generico devono rispet-
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Valvo - I controlli di qualità sui medicinali generici
L
'Istituto Superiore di Sanità (ISS) è uno dei maggiori centri di
ricerca, controllo e consulenza in materia di Sanità pubblica in
Italia. Dal 1978 è l'organo tecnico-scientifico del Servizio
Sanitario Nazionale. Il Dipartimento del Farmaco dell'Istituto svolge
attività di controllo e valutazione della qualità dei farmaci chimici in
collaborazione con istituzioni nazionali e internazionali (AIFA,
Servizio Sanitario Nazionale, EMEA, EDQM, OMS, OCSE).
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Valvo - I controlli di qualità sui medicinali generici
tare tutti i principi e le linee guida delle Norme di Buona
Fabbricazione al pari di quelli adottati per il medicinale originatore.
I requisiti di base per l'approvazione di un medicinale generico
non sono inferiori a quelli dei medicinali originatori. Tutti i medicinali venduti in Italia, siano essi originatori o generici, sono approvati dall'AIFA; i requisiti di base per l'approvazione sono gli stessi, con
l'unica differenza che i produttori di medicinali generici non devono ripetere gli studi di sicurezza ed efficacia già condotti dal produttore del medicinale originatore.
Affinché un medicinale generico ottenga l'AIC:
Deve esistere un medicinale originatore di riferimento già
approvato da un'Autorità regolatoria dell'UE da almeno 10
anni sulla base di un dossier completo.
Il titolare deve dimostrare che il medicinale generico è
bioequivalente al medicinale di riferimento, ad eccezione
dei casi per i quali la normativa prevede una deroga.
RCP e foglietto illustrativo del medicinale generico devono
essere armonizzati a quelli del medicinale di riferimento.
Il titolare deve documentare dettagliatamente la chimica, il
processo di produzione e le misure adottate relativamente al
controllo di qualità.
Il titolare deve assicurare che le materie prime ed il prodotto finito soddisfino le specifiche della Farmacopea Europea,
qualora siano state stabilite.
Il titolare deve dimostrare che il medicinale generico mantenga la stabilità indicata dalla data di scadenza prima che
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MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
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il medicinale venga messo in vendita. Una volta sul mercato, il produttore deve continuare a monitorare la stabilità
del medicinale. Deve inoltre dimostrare che il contenitore
ed il sistema di chiusura non interagiscano con il farmaco. I
titolari di medicinali sterili devono presentare dati di sterilità
che dimostrino l'integrità microbiologica dei prodotti.
Il titolare deve fornire una descrizione dettagliata delle
attrezzature utilizzate per la produzione, il confezionamento e il controllo del medicinale. Deve inoltre certificare di
operare in conformità con i principi e le linee guida delle
Norme di Buona Fabbricazione. La conformità alle NBF è
certificata tramite decreto di autorizzazione dell'officina di
produzione.
L
a qualità dei medicinali viene monitorata anche dopo l'immissione sul mercato. “L'AIFA, sentito l'Istituto Superiore di Sanità
e la Commissione consultiva tecnico-scientifica, stabilisce il
programma annuale di controllo delle composizioni dei medicinali
le cui analisi sono effettuate dall'Istituto Superiore di Sanità” (D.L. 24
Aprile 2006, n. 219).
Il razionale del programma annuale di controllo trae principalmente origine da problematiche emergenti in ambito comunitario,
segnalazioni di difetti, segnalazioni di reazioni avverse o di scarsa
efficacia, necessità di adeguamento delle specifiche in seguito alla
pubblicazione di nuove monografie in Farmacopea Europea.
In analogia con la politica europea e a seguito dell'apertura del
mercato ai medicinali generici, fin dal 2001 l'ISS ha ritenuto opportuno orientare il programma annuale di controllo alla verifica della
loro qualità.
Gli accertamenti che l'ISS esegue sui medicinali generici sono
gli stessi che vengono effettuati su tutti i medicinali. Il controllo consiste nella verifica della rispondenza alle specifiche riportate nella
documentazione del produttore e/o nelle monografie di Farmacopea
Europea.
In base al tipo di principio attivo e di forma farmaceutica, il controllo del medicinale viene effettuato attraverso l'esecuzione di
opportune verifiche analitiche:
identificazione, dosaggio e determinazione della purezza
del principio attivo;
identificazione e dosaggio del principio attivo nella forma
farmaceutica;
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Valvo - I controlli di qualità sui medicinali generici
3. I controlli sulla qualità dei medicinali generici
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
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determinazione degli eventuali prodotti di degradazione;
verifica delle caratteristiche tecnologiche della formulazione
(p.es. per le forme farmaceutiche solide orali: velocità di
dissoluzione, tempo di disaggregazione);
esecuzione di analisi specifiche.
Valvo - I controlli di qualità sui medicinali generici
Opportune verifiche vengono eseguite anche sugli eccipienti
nel caso in cui ciò sia ritenuto necessario per valutare la qualità del
medicinale.
Sulla base dei risultati sperimentali e della valutazione della
documentazione del produttore, l'ISS emette quindi un certificato
analitico ed esprime un parere relativamente alla qualità del medicinale esaminato. Il certificato ed il parere vengono trasmessi all'AIFA
per i seguiti di competenza.
Sono stati finora sottoposti a controllo medicinali generici
appartenenti a varie categorie terapeutiche: cardiovascolari, antinfiammatori non steroidei, ematologici, antibiotici, antiulcera, epatobiliari. Gli accertamenti effettuati hanno consentito di valutare non
solo la qualità dei medicinali, ma anche la validità delle metodiche
analitiche descritte nei dossier, contribuendo di fatto al miglioramento della qualità dei medicinali esaminati.
In considerazione del crescente numero di medicinali generici
in commercio, gli accertamenti relativi alla valutazione della loro
qualità sono in fase di graduale realizzazione, secondo i seguenti criteri di priorità:
tipo di indicazione terapeutica e rischi legati ad eventuali
non conformità (p.es. riduzione o eccesso dell'effetto e/o
rischi di tossicità);
tipo di forma farmaceutica;
volume delle vendite;
divario di costi con i corrispondenti medicinali originatori.
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Il programma annuale di controllo riguarda sia i medicinali
generici approvati con procedura nazionale che quelli approvati con
procedura europea di mutuo riconoscimento.
In conclusione, la qualità dei medicinali generici è garantita:
dalla normativa europea;
dalle procedure di approvazione dell'AIFA prima dell'immissione in commercio;
dal programma di controllo attuato dall'ISS dopo la diffusione sul mercato.
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Bioequivalenza, equivalenza terapeutica e
continuità terapeutica
Prof. Achille P. Caputi
Presidente della Società Italiana di Farmacologia
Quando diverse persone dello stesso sesso, peso ed età assumono una compressa ciascuno prelevandola della stessa confezione di
un farmaco, la concentrazione plasmatica, il tempo in cui viene raggiunta nell'organismo la concentrazione massima, il tempo di eliminazione ed altri parametri cinetici del farmaco non sono mai completamente sovrapponibili. Infatti, per la stessa dose di farmaco, con
la stessa formulazione (eccipienti, ecc) e per la stessa tipologia di
pazienti si può trovare una differenza di bioequivalenza con un
intervallo di confidenza compreso fra l'80% ed il 125%. Questa differenza quindi, non dipendente dal farmaco (che è esattamente lo
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Caputi - Bioequivalenza, equivalenza terapeutica e continuità terapeutica
D
a quando sono entrati sul mercato italiano i farmaci “generici” i termini “ bioequivalenza” ed “equivalenza terapeutica” sono diventati quasi di uso comune. Quando si parla di
farmaci, sia in un incontro scientifico con i medici che in un discorso con potenziali pazienti, è assai frequente che i suddetti termini
facciano capolino, per spiegare scientificamente la mancata efficacia terapeutica del generico e che non è possibile passare dal farmaco griffato a quest'ultimo.
Prima di ribadire cosa si intende per bioequivalenza ed equivalenza terapeutica, vorrei accennare a due aspetti della terapia
farmacologica di gran lunga antecedenti all'entrata in commercio
dei generici.
Quando si viene ricoverati in ospedale e si è già in terapia
cronica con uno o più farmaci, ad esempio un inibitore di pompa
protonica o un antiipertensivo di tipo ACE-inibitore, è assai probabile che la continuità terapeutica venga assicurata in ospedale
somministrando al paziente un altro principio attivo appartenente
alla stessa classe terapeutica, in funzione della disponibilità codi ficata dal prontuario terapeutico ospedaliero in cui il paziente è
stato ricoverato. Non mi risulta che nessun medico e nessun
paziente si sia posto problemi di bioequivalenza e di equivalenza
terapeutica.
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Caputi - Bioequivalenza, equivalenza terapeutica e continuità terapeutica
stesso) ma dall'individuo, non è stata mai considerata un problema
perché tale variabilità non è quasi mai capace di influenzare la risposta terapeutica.
Alla luce delle considerazioni di cui sopra, l'EMEA e la FDA
hanno adottato questo intervallo di confidenza come accettabile per
definire bioequivalenti due prodotti con lo stesso principio attivo. Ne
consegue, quindi, che due prodotti sono bioequivalenti quando, in
condizioni sperimentali simili (stessa velocità di assorbimento e stessa quantità assorbita), hanno una biodisponibilità simile. O ancora,
due prodotti sono bioequivalenti quando i loro profili di concentrazione/tempo, conseguenti alla stessa dose molare, sono così simili
che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti
terapeutici e/o avversi.
Il farmaco generico è un medicinale non protetto da brevetto,
ma corrispondente a quello brevettato non solo perché contenente
lo stesso principio attivo ma perché bioequivalente. Tale bioequivalenza garantisce un profilo di efficacia e sicurezza sostanzialmente
sovrapponibile al farmaco griffato.
Per ottenere la registrazione come farmaco generico, la ditta
produttrice deve quindi presentare alle Autorità regolatorie i dati
relativi a parametri farmacocinetici che siano del tutto simili a quelli del prodotto di riferimento (griffato). Di solito si ricorre a prove
indirette. Basta, infatti, confrontare il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo
di volontari sani ai quali, a digiuno, viene somministrata in due
periodi successivi (studio cross-over) una singola dose dei due prodotti a confronto. Gli studi di bioequivalenza si propongono di verificare l'assenza di differenze clinicamente rilevanti attraverso la
stima di una differenza minima ammissibile. I limiti imposti dalle
autorità regolatorie indicano che gli intervalli di confidenza al 90%
dei parametri medi presi in considerazione devono ricadere fra
l'80% e il 125%. I parametri di riferimento sono costituiti dalla concentrazione serica di picco o concentrazione massima (Cmax), dal
tempo impiegato per raggiungerla (Tmax) e dal rapporto fra le aree
sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) in funzione del
tempo fra le due formulazioni a confronto. Sebbene sia stato affermato che tra un prodotto e l'altro potrebbe esserci una variazione
fino al 45%, in realtà questo non accade perché l'obbligo di presentare un intervallo di confidenza entro i limiti stabiliti, spinge i produttori a mantenersi abbastanza vicini al 100%. Infatti le differenze
fra specialità medicinale di riferimento ed equivalente, di solito,
sono contenute entro il 10% e più spesso entro il 3%.
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MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Il farmaco
generico è da
anni in uso in
molti paesi europei, coprendo
una
fascia
importante del
mercato farmaceutico, la cui
crescente rilevanza economica ha fatto sì che
le grandi industrie farmaceutiche si attrezzassero per occuparlo.
Hanno pertanto creato una propria linea di prodotti generici, commercializzati da una consociata, parallelamente a quelli griffati. Così
il farmaco griffato ed il suo equivalente spesso escono dallo stesso
stabilimento.
Poiché il mercato dei generici si sta affermando in Italia, è
sempre più frequente oggi trovare in farmacia “farmaci equivalenti” prodotti dalle consociate delle industrie che producono i
farmaci “griffati”.
19
Caputi - Bioequivalenza, equivalenza terapeutica e continuità terapeutica
Rispetto alla specialità medicinale di riferimento, il prezzo del
farmaco equivalente è inferiore di almeno il 20%; ciò grazie alla scadenza brevettuale che consente di risparmiare sui costi di marketing
e di lancio promozionale del medicinale. Per tutti i farmaci equivalenti viene stabilito il cosiddetto prezzo di riferimento, cioè il prezzo di rimborso massimo fissato in corrispondenza del prezzo più
basso esistente tra i farmaci della categoria terapeutica di appartenenza. Il SSN, quindi, rimborsa solo la quota corrispondente al prezzo di riferimento; nel caso in cui il farmaco prescritto possieda un
prezzo maggiore di quello di riferimento, la differenza è a carico del
paziente. Nel caso in cui il prezzo del farmaco sia minore o uguale
rispetto al prezzo di riferimento, il paziente non ha alcun costo a suo
carico. La lista di trasparenza dei farmaci equivalenti viene periodicamente aggiornata (il 15 di
ogni mese) e
pubblicata sul
sito dell'Agenzia
Italiana
del
F a r m a c o
(www.agenziafarmaco.it).
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
20
Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
Analisi delle prescrizioni e valutazione
dell'appropriatezza terapeutica
Dott. Claudio Cricelli
Presidente Società Italiana di Medicina Generale
Con la collaborazione e il supporto tecnico del Prof. Lucio Capurso
Primario di Gastroenterologia dell’Ospedale San Filippo Neri di Roma
Il criterio di razionamento dei farmaci che fa esclusivo riferimento al costo per confezione con introduzione del prezzo di riferimento obbligato si scontra con tre osservazioni:
1. si preferisce una misura di razionamento economico ad una
legata alla appropriatezza della prescrizione
2. si sostiene che la molecola oggetto prescelta possa di fatto
sostituire tutte le altre molecole di classe sempre e comunque
3. si tenta di accreditare la sostanziale equivalenza delle varie
molecole senza valutarne i profili farmacologici, dimenticando
che nel giro di pochi mesi l'inappropriatezza può produrre fallimenti terapeutici, effetti collaterali, reazioni avverse, con
aumento dei costi indiretti per prestazioni non farmacologiche.
Nello specifico è opportuno ricordare come le diagnosi per cui
sono prescrivibili gli IPP sono poste dai medici di medicina generale e confermate dagli specialisti gastroenterologi, in base alle note
che ne governano le prescrivibilità.
Le indicazioni e il percorso di cure deve essere definito sia in relazione al profilo di attività ed efficacia del farmaco che alle diverse caratteristiche di severità e/o complessità della malattia, sia alle caratteristiche del-
21
Cricelli - Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
I
n alcune Regioni vengono proposte misure di razionamento atte a
ridurre la spesa farmaceutica basate sulla rimborsabilità del farmaco
equivalente scaduto di brevetto. In particolare per i gastroprotettori (ma
più correttamente si dovrebbe parlare di inibitori della pompa protonica,
IPP), si è arrivati alla definizione del prezzo di riferimento che, in termini
pratici, si traduce in una sostanziale obbligazione alla prescrizione di una
singola molecola di farmaco generico in dose unica giornaliera.
La spesa sanitaria è sicuramente una priorità improcrastinabile
degli organi regionali, ma al contempo la procedura seguita desta alcune perplessità se confrontata con l'esame delle basi cliniche e farmacologiche che dovrebbero sempre indirizzare le decisioni regolatorie.
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
l'individuo che ne è affetto: età, sesso, presenza di altre malattie, suscettibilità alle malattie, contemporanea assunzione di altri farmaci ecc.
In particolare, l'obbligata singola somministrazione giornaliera di
un solo IPP rappresenta una soluzione che non prende in considerazione parametri fondamentali come la eterogeneità dei pazienti e delle
patologie da trattare, la rapidità d'azione dei diversi IPP, la recidiva
dopo sospensione, gli effetti collaterali e la diversità di metabolismo.
Su tali principi si fonda il concetto di appropriatezza prescrittiva.
Cricelli - Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
Brevi note su gli inibitori della pompa protonica
Gli IPP non sono uguali e non sono farmacologicamente simili.
Differiscono principalmente per:
1.
Biodisponibilità per os
Pantoprazolo= 77% non influenzata dal cibo
Lansoprazolo= 70-80% ridotta dal cibo (27% circa)
(Yacyshin BR, Thomson ABR. Digestion 2002; 66:67-78)
●
●
2.
Farmacodinamica
Le concentrazioni plasmatiche medie differiscono notevolmente:
IPP
Panto
Rabe
Lanso
Ome
Eso 20mg
Eso 40mg
AUC (µmol-h/L)
12.0+3.5
2.0+0.8
5.0+1.7
1.3+0.3
2.1+0.8
5.2+1.4
Mmax (µmol/L)
7.2+2.3
1.1+0.5
2.3+0.6
0.8+0.2
1.2+0.3
3.0+0.6
T1/2(h)
1.2+0.5
1.2+0.7
1.1+0.2
1.7+1.0
0.9+0.2
0.9+0.3
Figura 1
Average plasma concentration-time curve for subjects who participated in both studies (n=6)
(Welago LS, Karlstadt RG, Burton MS et al: Pharmacokinetic comparison of 5 PPIs, Gastroenterology 2001)
22
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
3.
Specificità di azione a livello della Pompa Protonica.
L'attività dell'inibitore della pompa protonica dipende dal suo
legame con la pompa protonica, in particolare dal legame covalente ai residui cisteinici 813 e 822.
Ad esempio il legame del pantoprazolo al residuo cisteinico 822
lo rende irreversibile, anche in presenza di glutatione e ditiotreitolo
(che invece sono in grado di reinvertire il legame disolfuro covalente degli altri IPP). Il recupero della secrezione acida dopo trattamento con pantoprazolo dipende esclusivamente dalla sintesi ex novo
delle pompe protoniche.
IPP
Residui cisteinici
Lansoprazolo
Rabeprazolo
Omeprazolo / Esomeprazolo
Pantoprazolo
23
813,321
813,321,892
813,892
813,822
Cricelli - Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
(Sachs G et Al, Drugs of Today 2003; 39 (Suppl.A): 11-14).
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
L'emivita di ripristino della secrezione acida dopo sospensione del
trattamento differisce in base al tipo di legame con la pompa protonica:
pantoprazolo ~45,9 h
omeprazolo, esomeprazolo, rabeprazolo <30 h
lansoprazolo =12,9 h
(Sachs G et Al, Drugs of Today 2003; 39 (Suppl.A): 11-14);
(Sachs G et Al, Drugs of Today 2004; 40 (Suppl.A): 9-14)
●
●
●
4.
Interazione con altri farmaci
Cricelli - Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
Le tabelle che seguono riportano i meccanismi di interazione
degli IPP, collegati al rapporto con il sistema enzimatico CYP450.
In pazienti che assumono più farmaci queste interazioni devono
essere tenute in considerazione.
24
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Anche dal punto di vista della comparabilità delle molecole dal
punto di vista dell'attività antiscretoria si hanno i dati riportati nella
Tabella che segue:
Efficacia relativa degli IPP in confronto a Lansoprazolo
Lansoprazolo 15 mg
Lansoprazolo 30 mg
< Eso 20 o 40
< Ome 10 o 20
= Pan 40
< Rab 20
Evidenze e conclusioni
Citiamo un sommario dello studio condotto nell'Oregon e pubblicato nel 2006, basato sulla metanalisi degli studi pubblicati fino
al 2005.
Vi è una successiva metanalisi (Edwards SJ, Lind T, Lundell L:
Systematic review of proton pump inhibitors for the healing of reflux
eoesophagitis: a comparison of esomeprazole with other PPIs.
Aliment Pharmacol Ther 2006,24,743-750) che evidenzia un vantaggio in termini di RR dell'esomeprazolo vs altri IPP:
a 4 settimane RR= 0.92 (LC 0.90-0-94, p< 0.00001)
a 8 settimane RR= 0.95 (LC 0.94-0.97,p<0.00001)
In conclusione, perciò, si ritiene che
nelle forme lievi di esofagite da reflusso lieve-moderata, per
i sintomi da esofagite e nella eradicazione di HP le diverse
molecole possano essere equivalenti e con efficacia comparabile tra loro
nelle forme severe di esofagite da reflusso deve essere considerata la
diversità del profilo terapeutico delle varie molecole con particolare
riguardo alla rapidità d’azione ed il rebound della secrezione acida
alla sospensione del trattamento
nel paziente che assume diversi farmaci devono inoltre
essere attentamente osservate e considerate le interazioni.
●
●
●
●
●
Dati interessanti si sono poi ottenuti in una indagine condotta
nella British Columbia dalla Canadian Society of Intestinal Research.
Sono stati identificati 53.000 utilizzatori di IPP e gli è stato
comunicato che sarebbero stati obbligati, secondo le indicazioni
regolatorie, ad utilizzare il prodotto generico meno costoso. Nei 6
mesi successivi 9.600 di questi pazienti decisero di interrompere
25
Cricelli - Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
5.
< Eso 20 o 40
> Ome 20 o 40
= Pan 40
< Rab 20
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Cricelli - Differenze fra le varie molecole nella classe degli IPP
l'assunzione del prodotto generico giudicandolo insoddisfacente e
fecero domanda alla Authority per tornare all'IPP che utilizzavano in
precedenza.
Ne deriva l'osservazione che la politica di sostituzione terapeutica non è priva di conseguenze e deve essere attuata senza ricorrere a strumenti di coercizione per evitare le conseguenze negative,
pur se in parte legate a cause indipendenti dall'efficacia biologica
del farmaco.
Tuttavia vi è evidenza che i pazienti reagiscono in modo differente al cambiamento di IPP col variare delle condizioni che l'hanno determinato quali l'interazione con altri farmaci, gli effetti collaterali, le variazioni metaboliche, i dosaggi inappropriati.
In conclusione si ritiene che in presenza di pazienti con specifiche indicazioni, sintomatologia severa o che, comunque, necessitino di terapie a dosaggi elevati di IPP, sia opportuno per il medico
poter disporre di tutte le più importanti molecole della classe
secondo rigorosi criteri di appropriatezza prescrittiva.
Laddove non ricorrano invece tali condizioni il Lansoprazolo
rappresenta il farmaco di prima scelta.
Occorre inoltre sottolineare come l'analisi delle condizioni cliniche legate alle prescrizioni mostri un elevato tasso di appropriatezza nella terapia dell'apparato gastroenterico.
Al contrario la maggior parte dell'uso controverso o francamente inappropriato degli IPP è legato allo stravolgimento del concetto di gastroprotezione.
E' pertanto paradossale che si utilizzino metodi di razionamento della spesa legati al prezzo del farmaco senza aver prima analizzato ed eliminato le vaste sacche di inappropriatezza prescrittiva.
26
Le patologie croniche degli anziani
I farmaci più usati nella terza età, l'appropriatezza dei
generici per la cura delle cronicità
Prof. Roberto Bernabei
Presidente Società Italiana di Geriatria e Gerontologia
Gli anziani sono caratterizzati da una elevata prevalenza di
malattie croniche, disabilità e dipendenza. Presentano generalmente uno stato di salute affetto da diverse condizioni morbose concomitanti e croniche (polipatologia) richiedenti un regime terapeutico
a base di diversi farmaci (polifarmacoterapia). La prescrizione farmacologica nell'anziano deve essere inquadrata in un contesto di alterata farmaco-cinetica e farmaco-dinamica e di fisiologiche variazioni nella composizione corporea che intervengono con l'età. Inoltre
l'invecchiamento è associato ad alterazioni nella risposta recettoria-
27
Bernabei - Le patologie croniche degli anziani
L
'utilizzo scorretto dei farmaci, l'abuso e l'inappropriatezza
delle prescrizioni farmacologiche nella popolazione anziana
rappresentano problematiche di estrema rilevanza clinica e di
salute pubblica e sono tra i temi di più attuale interesse scientifico.
L'aumento della numerosità delle fasce di popolazione con più di 65
anni e la necessità di far fronte alle esigenze terapeutiche e ai bisogni sociali di queste persone ha portato l'interesse scientifico a volgere l'attenzione verso la definizione degli aspetti clinici peculiari e
l'elaborazione di nuovi standard terapeutici per la popolazione
anziana.
In considerazione del fatto che, allo stato attuale, gli anziani
rappresentano mediamente il 15% della popolazione, non stupisce
il fatto che quasi la metà delle prescrizioni farmacologiche dei Paesi
occidentali riguardi gli ultra-sessantacinquenni. Le donne utilizzano
più farmaci degli uomini, specialmente i farmaci psicoattivi e quelli
per l'artrosi. In Italia fino al 90% di pazienti anziani in assistenza
domiciliare consuma più di quattro farmaci al giorno. I farmaci maggiormente utilizzati sono quelli per le malattie del sistema cardiovascolare, seguiti da quelli attivi sul sistema gastrointestinale e sul sistema endocrino-metabolico. Il problema assume vaste proporzioni
anche nelle Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA) dove oltre il 90%
dei soggetti ricoverati assume almeno un farmaco.
Bernabei - Le patologie croniche degli anziani
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
le e post-recettoriale agli agenti farmacologici con possibilità di
aumentata o diminuita sensibilità al regime terapeutico. Infine gli
anziani possono essere considerati utilizzatori cronici di farmaci.
Variazioni nello stato fisico possono rendere farmaci cronicamente
utilizzati non più efficaci e improvvisamente dannosi.
La risposta farmacologica nell'anziano è estremamente complessa per l'elevata variabilità interindividuale che spesso è conseguenza
delle condizioni morbose e della storia naturale di malattia di ogni
singolo soggetto anziano. Diversi studi hanno largamente documentato come la polifarmacoterapia rappresenti un fattore di rischio per
la comparsa di reazioni avverse - Adverse Drug Reactions (ADR) -.
Con il termine reazione avversa si intende l'effetto non intenzionale
e indesiderato che consegue all'assunzione di un determinato farmaco alle dosi comunemente utilizzate dalla popolazione.
La realtà ospedaliera di oggi rivela che un numero sempre maggiore di anziani è ricoverato per eventi acuti (cadute, stati confusionali, anemizzazioni, ecc.) provocati da assunzione inappropriata di
farmaci o da interazioni tra farmaci che, presi singolarmente, risulterebbero poco o per nulla pericolosi.
Le ADR sono una delle principali cause di mortalità negli Stati
Uniti. Una recente meta-analisi su pazienti ospedalizzati ha evidenziato che esse causano dai 76.000 ai 137.000 decessi, e sono tra la
quarta e la sesta causa di morte in ospedale con un'incidenza pari al
6,7%. In particolare i farmaci più coinvolti sono gli antinfiammatori,
la digitale, i corticosteroidi, gli antiipertensivi, gli antidepressivi, le
benzodiazepine e gli antipsicotici.
Il sesso femminile, l'assunzione di alcol ed il numero di farmaci sono i principali fattori di rischio aggiuntivi.
Nel campo della farmacoepidemiologia dell'anziano il tema
della prescrizione inappropriata è oggi di primaria rilevanza clinica
e socio-sanitaria. Il termine prescrizione inappropriata identifica: l'utilizzo di farmaci che comportano un rischio significativamente più
elevato di reazione avversa rispetto ad altri composti disponibili a
più basso rischio; l'utilizzo di farmaci a frequenza maggiore o per un
periodo più lungo di quelli indicati dal medico; l'utilizzo concomitante di più farmaci di cui è noto il potenziale per una interazione
reciproca o con la malattia; il sotto-utilizzo di farmaci potenzialmente benefici, indicati nella condizione clinica ma non prescritti.
Diversi strumenti di valutazione dell'appropriatezza delle prescrizioni sono stati proposti. Ad oggi esistono due principali strumenti di valutazione utilizzati in ricerca e pratica clinica, i criteri di
Beers (pubblicati per la prima volta nel 1991 e aggiornati più recen-
28
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
temente nel 2002) e l'Improved Prescribing in the Elderly Tool (IPET)
basato sui criteri di Mcleod del 1997, sviluppati negli Stati Uniti e in
Canada rispettivamente. Entrambi gli strumenti propongono liste di
farmaci con alto potenziale per reazione avversa e raccomandano
alternative a minore rischio. L'utilizzo di tali criteri è discusso e la
validità di tali strumenti non è riconosciuta uniformemente nella
comunità scientifica. Non esistono trial clinici controllati in cui sia
stata dimostrata l'efficacia dell'applicazione dei criteri di Beers o di
McLeod nel ridurre l'utilizzo di risorse sanitarie, la morbilità o la
mortalità.
29
Bernabei - Le patologie croniche degli anziani
Nel complesso panorama clinico e socio-economico descritto
diventa fondamentale promuovere interventi di
salute pubblica
volti a migliorare
la prescrizione
farmacologica
nella popolazione anziana e a
promuovere l'uso
corretto dei farmaci. Tali interventi
devono
essere diretti agli
anziani,
quali
principali consumatori di farmaci,
alle loro famiglie,
ai loro medici.
L'informazione
sulla complessità
della
persona
anziana e delle sue esigenze deve integrare la conoscenza medica e
farmacologica. In una società che va invecchiando, un numero sempre maggiore di consumatori di farmaci rappresenterà una sfida per
i sistemi socio-sanitari con una spesa sanitaria prevista in continuo
aumento. In questo contesto è utile sottolineare la necessità di promuovere l'utilizzo di farmaci generici o equivalenti. Si tratta di farmaci di cui è garantita dalle agenzie di regolamentazione la equiva-
Bernabei - Le patologie croniche degli anziani
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
lenza e sicurezza rispetto alle specialità medicinali e che sono disponibili sul mercato a prezzo minore rispetto alle stesse. La totale bioequivalenza di questi composti rispetto alle specialità medicinali ne
garantisce un uso efficace e sicuro nella popolazione anziana a fronte di un potenziale e rilevante risparmio di risorse.
In conclusione, nei Paesi occidentali gli anziani sono i grandi
consumatori di farmaci e il loro numero andrà aumentando nel futuro. Questo rappresenta una realtà non solo clinica ma anche socioeconomica con ripercussioni individuali sul rischio di reazioni
avverse, morbilità, mortalità e ripercussioni sull'economie dei paesi.
Tali considerazioni spingono a riflettere sulla necessità di promuovere la ricerca scientifica nel campo della farmacoepidemiologia dell'anziano al fine di produrre prove di efficacia ed evidenza scientifica di primo livello sull'utilizzo di strumenti in grado di identificare
l'appropriatezza delle prescrizioni e condurre alla formulazione di
linee guida adottabili nella pratica clinica. Dati scientifici dovranno
inoltre sostanziare interventi socio-sanitari volti a razionalizzare la
prescrizione farmacologica nella popolazione anziana e a direzionare risorse economiche verso la identificazione ed implementazione
di strategie terapeutiche innovative.
30
L’impatto emozionale del generico
Dott. Andrea Mandelli
Vice Presidente Federazione Ordini Farmacisti Italiani
Q
31
Mandelli - L'impatto emozionale del generico
uando si parla di farmaci generici, è decisamente più agevole ragionare in punta di scienza o di economia o di leggi
e regolamenti, che non avventurarsi nei territori per loro
natura instabili e sfuggenti della psicologia, dove l'unica certezza
possibile è che non esistono certezze assolute. Tuttavia, comprendo
e condivido l'intuizione dei responsabili di questa pubblicazione di
provare a ragionare anche sull'aspetto dell'impatto emozionale dei
farmaci equivalenti sui cittadini, che - per una complessa serie di
ragioni - sono in qualche modo stati indotti a considerare questi farmaci come “figli di un Dio minore”. E comprendo anche che il tentativo di riflessione su questo tema sia stato affidato a un farmacista,
vale a dire il “fante di trincea” della salute, colui che sul territorio è
la prima interfaccia del cittadino e delle sue istanze, senz'altra
mediazione che la sua competenza e la sua professionalità.
Vorrei subito premettere che le considerazioni che seguono non
hanno alcuna pretesa di scientificità, ma sono solo una ragionata e
mi auguro ragionevole riflessione intorno ai comportamenti e agli
atteggiamenti dei pazienti rispetto ai farmaci equivalenti osservati in
farmacia durante l'esercizio professionale quotidiano. Ho anche
provato a incrociare le mie personali osservazioni con i pochi dati
ricavabili da alcuni sondaggi, peraltro piuttosto parziali, svolti tra il
2001 ed oggi, per valutare la “risposta” dei cittadini.
Credo di poter dire che nei sei anni trascorsi dalle prime rilevazioni effettuate da Federazione degli Ordini e Federfarma agli albori
delle politiche finalizzate a implementare il ricorso ai farmaci equivalenti, correva il 2001, qualche passo in avanti sia stato oggettivamente compiuto, almeno a giudicare dai risultati di alcuni recenti sondaggi del Movimento Consumatori. Il 73% delle persone intervistate è
stato in grado di definire in maniera corretta il significato di “farmaco
generico”, mentre solo il 12% li confonde con i medicinali acquistabili senza ricetta, l'8% crede che siano i medicinali consigliati dal farmacista dopo la spiegazione dei sintomi da parte del paziente, il 6%
ritiene che si tratti di medicinali acquistabili in autogrill e nei super-
Mandelli - L'impatto emozionale del generico
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
mercati e il restante 1% crede si tratti di rimedi omeopatici, a base di
erbe o comunque riconducibili alle medicine non convenzionali.
A vedere le cose con le lenti dell'ottimismo, si deve affermare
che questi sei anni non sono passati invano, visto che gli italiani che
sanno cos'è il farmaco generico sono passati dal 30% scarso del
2001 al 73% di oggi, ben più del doppio di allora. D'altra parte, i
pessimisti potrebbero obiettare che sei lunghissimi anni non sono
bastati a impedire che il 27% della popolazione italiana, ovvero più
di un quarto del totale, ancora ignori cosa sia il generico e quali
opportunità offra.
Personalmente, credo che le cifre vadano lette al di là del valore che esprimono e che non sempre restituiscano la complessità
della realtà: il fatto che quasi tre quarti della popolazione oggi conosca i generici, infatti, non significa anche che li utilizzi o se ne fidi
completamente. E' vero che persistono estese sacche di diffidenza
verso questi prodotti, come peraltro attesta il semplice dato che, nei
farmaci di libero acquisto scelti direttamente dal consumatore, il
generico proprio non riesce a decollare.
Quest'ultima osservazione mi aiuta a tornare al nodo della questione, ovvero l'impatto emozionale dei generici sui consumatori.
Credo che, per affrontare il problema in modo corretto, sia necessario partire dall'assunto che il farmaco è un prodotto esistenziale, al
quale sono sempre strettamente connessi anche fattori psicologici,
come attestano le numerose ricerche condotte sul ben noto “effetto
placebo”. Insomma, oltre al principio attivo e agli eccipienti, nel farmaco c'è anche un contenuto immateriale fatto della fiducia che il
paziente ripone nell'efficacia e nella sicurezza del prodotto che sta
assumendo.
È del tutto comprensibile, dunque, che una medicina “diversa”
da quella abituale e per di più “non di marca” possa destare le perplessità del paziente e ridurne notevolmente l'aderenza alla terapia.
Io credo che all'origine della resistenze che ancora molti cittadini
oppongono ai farmaci equivalenti vi sia proprio questo meccanismo, originato - per qualche verso - dalla repentinità con la quale i
generics sono stati introdotti nel nostro Paese, senza l'adeguato supporto di informazione e sensibilizzazione di cui invece avrebbero
avuto bisogno.
Per quella che è la mia esperienza professionale, confortata
peraltro da quella dei moltissimi colleghi con i quali mi confronto,
nei confronti dei generics si possono sostanzialmente registrare due
grandi tipologie di utenti:
a) coloro che rifiutano la sostituzione, spinti dalle motivazioni
32
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
più varie, che molto spesso hanno a che fare con la gravità
e la durata della malattia;
b) coloro che, in misura purtroppo ancora minoritaria, chiedono e accettano il generico, principalmente sulla base di
un'opzione di risparmio (ma, fortunatamente, mi sembra di
registrare un aumento lento ma costante delle motivazioni di
altra natura: la gente si sta progressivamente convincendo
della qualità, efficacia ed affidabilità dei farmaci equivalenti).
Esiti simili ha prodotto l'indagine tedesca, che ha dimostrato
come, nonostante i due terzi degli intervistati sappia bene cosa sia il
generico (dato sostanzialmente sovrapponibile al 73% degli italiani
“misurato” dal Movimento consumatori), il terzo restante non è sod-
33
Mandelli - L'impatto emozionale del generico
La verità è che
in Italia ancora
mancano rilevazioni
specificamente dedicate a
misurare se e in
che misura il farmaco
generico
venga percepito
come meno efficace e affidabile
rispetto alla specialità “griffata”, e
se la molla del
risparmio economico sia una molla
sufficiente a superare riserve e resistenze.
Altrove, invece, sono stati condotti studi specifici, che hanno prodotto risultati interessanti. Alcune indagini, condotte in Europa, ad esempio Germania e Spagna, hanno prodotto risultati che ritengo essere sostanzialmente sovrapponibili alla realtà italiana. In Spagna, ad esempio, uno studio ha consentito di concludere che la percentuale di pazienti riluttanti alla sostituzione genericospecialità (che corrisponde al 13% della popolazione iberica) è
costituita prevalentemente da persone anziane in pensione, che continuano a ignorare cosa sia un farmaco generico equivalente.
Mandelli - L'impatto emozionale del generico
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
disfatto delle informazioni fornite dal proprio medico di base e manifesta diffidenza nei confronti del farmaco equivalente, ritenendolo
solo uno strumento per risolvere la crisi economico-finanziaria della
sanità tedesca a scapito della salute dei cittadini. È la stessa argomentazione che mi capita spesso di sentire al bancone della mia farmacia, quando provo a convincere un paziente riluttante a sostituire, con vantaggio del suo portafoglio e senza rischi per la sua salute,
una specialità con un generico corrispondente.
Insomma, credo si possa concludere che nonostante i passi in
avanti oggettivamente compiuti, resti ancora tanta strada da fare per
vincere le incrostazioni di diffidenza che ancora residuano in una
parte dei cittadini (soprattutto tra quelli più avanti con gli anni e a
minore scolarità). E, so di non dire nulla di nuovo, la possibilità di
ridurre fino ad eliminarlo il clima di sfiducia nei confronti dei generici è direttamente proporzionale alla quantità e alla qualità degli
sforzi che verranno condotti sul terreno della corretta informazione
dei cittadini.
Mi permetto di dire che, su questo terreno, forse non è stato fatto
tutto il possibile, a partire dalle istituzioni: mi chiedo, ad esempio,
perché mai il generico non sia stato supportato da intense campagne
di informazione televisiva. Così come si promuove all'infinito (cito
in ordine sparso) la prevenzione degli incidenti del sabato sera, il
ruolo della guardia costiera, la lotta agli incendi, la partecipazione al
voto e quant'altro, si sarebbero ben potuti fare investimenti adeguati per sostenere l'uso dei generici, che sono a un tempo un'opportunità di salute e una preziosa fonte di risparmio. C'è ancora tempo per
muoversi in questa direzione e confido che qualche concreta iniziativa in questa direzione venga finalmente assunta.
Per il resto - ma è un discorso ben noto - resta fondamentale il
ruolo dei medici e dei farmacisti. Io, ovviamente, posso parlare solo
per questi ultimi, che nella necessità di un'informazione adeguata,
trasparente, continua e onesta sui farmaci generici credono fermamente. E ci credono perché è anche attraverso i generics che passa
la strada dell'affermazione della loro professionalità di “esperti del
farmaco”, capaci di informare, spiegare, rassicurare e orientare,
superando in forza della loro specifica competenza le perplessità e
le lamentele degli utenti.
34
Farmaci equivalenti in farmacia
Dalla gestione del magazzino alla relazione con il paziente.
Le modifiche necessarie a semplificare il sistema
Dott. Franco Caprino
Segretario Nazionale Federfarma
È anche vero che se il termine equivalente da un lato tranquillizza il cittadino, dall'altro contribuisce ad alimentare un equivoco
di fondo, ponendo sullo stesso piano generici veri e propri e farma-
35
Caprino - Farmaci equivalenti in farmacia
D
al 2001, anno di introduzione del sistema del rimborso di riferimento in Italia, le farmacie hanno sempre favorito la conoscenza dei generici, allora con la partecipazione attiva alla
campagna del Ministero della Salute (a quei tempi si chiamava della
Sanità), oggi con la partecipazione alla campagna in corso proprio in
questi mesi, promossa dall'AIFA, con iniziative di informazione portate avanti insieme a FederAnziani e ad altre associazioni del settore.
In tutti questi anni, le farmacie hanno sostenuto la diffusione
dei generici ritenendo che fossero uno strumento adeguato per far
risparmiare il cittadino o il SSN, senza nulla togliere all'efficacia e
alla qualità delle cure. I farmacisti in farmacia convincono i cittadini, giorno dopo giorno, della efficacia e della sicurezza dei generici, rassicurandoli quando rimangono perplessi, o addirittura si spaventano, davanti a una scatola di colore diverso o quando false diatribe e illazioni diffuse ad arte da chi non ama il generico cercano
di sminuirne il valore, di farlo apparire come un farmaco di serie B,
non altrettanto sicuro, non altrettanto controllato dalla amministrazione sanitaria, non altrettanto efficace di quello di marca. Chi promuove queste polemiche fa finta di non sapere che negli ospedali o
nella letteratura scientifica si utilizzano i principi attivi, non i nomi
commerciali.
La stessa traduzione letterale del nome inglese generics non ha
aiutato a debellare il pregiudizio negativo su questi medicinali.
“Generico” e' un termine che ha portato molte persone a sottovalutare questi farmaci e a credere che non siano efficaci e sicuri come
quelli di marca. Per questo motivo l'introduzione del termine “equivalente”, che definisce meglio cio' che sono realmente questi farmaci, è stata un importante passo avanti.
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Caprino - Farmaci equivalenti in farmacia
ci copia. Farmaci copia che, tra l'altro, a differenza dei generici veri
e propri non hanno il dovere di dimostrare la propria bioequivalenza con la specialità originaria.
Questo equivoco di fondo nasce già con la normativa del 2001
che ha fissato il rimborso a carico del SSN al livello del prezzo del
farmaco meno costoso, senza distinguere tra generico e specialità
medicinale.
Nonostante queste ambiguità, la normativa ha comunque assicurato, con il meccanismo del rimborso di riferimento e della sostituzione da parte del farmacista, un risparmio per il Servizio Sanitario
Nazionale e una riduzione dei prezzi dei medicinali di marca, con
vantaggi per il SSN stesso e per i cittadini.
Recenti indagini dimostrano che oggi i cittadini conoscono e si
fidano sempre piu' dei generici e questo dipende molto dalla quotidiana opera di convinzione fatta dalle farmacie che in questi ultimi
mesi stanno favorendo molto il ricorso ai generici anche per farmaci senza obbligo di ricetta medica, garantendo consistenti risparmi ai
cittadini (spesso superiori agli sconti praticati nella grande distribuzione organizzata).
Nei prossimi mesi scadranno anche in Italia (dove la copertura
brevettuale è più lunga che negli altri Paesi) i brevetti di alcune specialità medicinali di ampio utilizzo. Si allargherà così la fascia di farmaci sottoposti al rimborso di riferimento con notevoli vantaggi economici per lo Stato e per i cittadini.
Se si vogliono realmente ottenere questi risultati bisogna però
trovare meccanismi che impediscano il trasferimento delle prescrizioni dai farmaci che perdono il brevetto a farmaci praticamente
uguali, ancora sotto brevetto, oppure a medicinali con caratteristiche
diverse e più costosi.
Alcune Regioni stanno sperimentando interventi su questo fronte tramite l'allargamento del rimborso di riferimento a medicinali
con le stesse indicazioni terapeutiche, ma con principio attivo diverso. Si tratta di misure spot, in atto a macchia di leopardo sul territorio, che forse richiederebbero un maggiore coordinamento e dovrebbero essere rese meno penalizzanti per i cittadini, costretti in alcuni
casi a pagare pesanti differenze di prezzo.
Le farmacie, da parte loro, intendono continuare a sostenere il
generico. Chiedono, però, di non essere costrette ad ampliare senza
limiti il proprio magazzino per ospitare un numero imprecisato di
medicinali, tutti perfettamente identici.
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Scenario dei principali Paesi con quote di mercato dei
segmenti protetti, non protetti e generici
Dott. Bruno Sfogliarini
Consulting Director IMS Health
I
MS Health ha elaborato una serie di nuove segmentazioni del settore farmaceutico, utili per analisi strutturali dell'evoluzione del
mercato. Queste nuove classificazioni sono basate sullo status di
protezione dei brand e sulla data di lancio dei singoli prodotti. Le
categorie principali in cui vengono classificati i prodotti farmaceutici sono le seguenti:
“Protetti”, cioè coperti da un qualsiasi tipo di protezione
dalla concorrenza dei generici sia questa effetto di brevetto
sul principio attivo, sul processo, certificato di protezione
complementare o data exclusivity;
“Non Protetti”, cioè aperti alla concorrenza generica;
“Prodotti copia”, cioè lanciati prima della scadenza di protezione del farmaco originante ma sulla base di un processo
di produzione diverso.
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I farmaci generici, un sottoinsieme del mercato non protetto,
sono definiti di conseguenza come prodotti lanciati una volta scaduti tutti i tipi di protezione applicabili al prodotto originante, quindi
privi di protezione a loro volta, e si distinguono fra l'altro per tipo di
nome in:
branded generics (marchio di fantasia);
unbranded (nome del principio attivo);
company branded (nome del principio attivo più brand dell'azienda).
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Sul mercato Italiano il panorama dei farmaci generici è costituito di fatto soltanto da branded generics e, più diffusamente, da company branded generics.
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Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
Proiezioni sull'effetto indotto nel mercato
italiano a partire dal 2007 dalla scadenza
dei brevetti di diversi blockbuster
Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Queste nuove segmentazioni forniscono finalmente uno standard di definizione internazionale del mercato farmaceutico basato
sulla protezione dei marchi concordato con le associazione di settore locali ed internazionali (EGA), standard che consente un confronto globale delle informazioni di mercato conservando grande flessibilità per l'estrapolazione di sottoinsiemi di interesse locale (ad
esempio per l'Italia i farmaci equivalenti caratterizzati dal nome
molecola + nome azienda vs i competitor branded non protetti).
Alla luce di queste nuove definizioni, il segmento dei farmaci
generici si afferma, o meglio si conferma, come uno dei fattori di crescita del mercato farmaceutico Italiano nel suo complesso.
In pratica, il generico ha contribuito a sostenere una dinamica
positiva della domanda senza ingenerare tensioni sull'inflazione settoriale che di fatto è stata nulla. In tal senso si può affermare che il
farmaco generico è stato effettivamente sfruttato dalle Istituzioni,
dalla classe medica e da tutta la catena di approvvigionamento,
come una risorsa chiave per garantire la necessaria copertura alla
crescente richiesta di farmaci da parte della popolazione residente,
a fronte di un sostenibile rapporto di prezzo per la capacità della
spesa pubblica.
Le prospettive del generico per i prossimi anni sono legate a due
determinanti fondamentali:
il trend di vendite dei farmaci generici già presenti oggi sul
mercato;
le nuove vendite di farmaci generici con scadenza nell'anno
in corso e nei prossimi.
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A loro volta, le vendite future di nuovi generici sono la risultante di tre componenti fondamentali:
il mercato potenziale delle molecole con scadenza brevettuale nei diversi anni;
la perdita di valore di tale mercato dovuta alla caduta del
prezzo, determinata dal sistema del prezzo di riferimento;
l'erosione di quota in volume sulla molecola a favore del
farmaco generico rispetto ai branded.
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E' quindi possibile stimare uno scenario prospettico del generico sulla base della conoscenza del calendario delle scadenze brevettuali dei prossimi anni, e di previsioni di evoluzione del mercato
delle molecole in scadenza. Per poi stimare la futura quota del generico sul mercato farmaceutico, è necessario ipotizzare uno scenario
previsionale del settore nel suo complesso.
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MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Unendo infine le dinamiche del mercato farmaceutico rispetto
al canale Retail con queste proiezioni, si ottiene una previsione di
quota a valore del generico del 17,2 % nel 2009, con tassi di crescita annui del segmento ben superiori a quelli dell'intero settore (vedi
tabella 4). Vanno infatti notati i cali previsti del settore per l'anno in
corso ed il prossimo (anche se in misura decisamente più contenuta), dovuti fondamentalmente alle manovre di taglio prezzi già in
essere rispetto alla situazione dello scorso 2006.
Ovviamente questo scenario evolutivo potrà essere via via
migliorato e corretto sulla base delle effettive performances del gene-
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Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
Il calendario delle molecole con scadenza brevettuale nei prossimi anni, dal 2007 al 2010, è riportato nella tabella 1. Come si vede,
l'anno corrente rappresenta un punto di svolta per il mercato del generico a causa della genericazione di ben due statine (simvastatina e pravastatina), dell'omeprazolo, dei principali antistaminici, del ramipril e
del salbutamolo. Un altro periodo importante per l'apertura del mercato al generico sarà il 2009, quando cadranno le protezioni brevettuali per il losartan, la paroxetina, il salmeterolo ed il pantoprazolo.
Di conseguenza, la stima del mercato potenziale dei generici
nei prossimi anni (sotto l'ipotesi inerziale di mantenimento negli
anni del livello di vendite in valore del 2006) si compone di un contributo rilevante delle molecole genericate proprio nel corso del
2007 e di un ulteriore salto significativo con le scadenze del 2009
(vedi tabella 2).
La perdita di valore del mercato genericato si può stimare valutando l'erosione media annua del prezzo medio rispetto al periodo
precedente l'ingresso del generico, sulla base dei casi storici più rilevanti degli ultimi anni. Tale approccio porta ad una calo di prezzo
medio nel primo anno del -34,8%, nel secondo anno del -47,3% e
nel terzo anno e successivi del -50%. L'erosione di quota in volume
a favore del generico rispetto al branded sulla molecola, analogamente, si può stimare per il primo anno in un 11,7%, per il secondo
20,2%, per il terzo 23,8% e per il quarto 26,1%. Entrambe queste
stime sono il risultato di una approssimazione tramite curve non
lineari tipiche dell'evoluzione di questi fenomeni, come studiati non
solo sul mercato nazionale, ma più in generale sui mercati evoluti
occidentali.
Combinando tutte queste informazioni, si ottiene la proiezione
di vendite di farmaci generici sul quadriennio 2007-2009 riportata in
tabella 3, dove per l'ultimo anno considerato si prevedono circa 350
milioni di euro in più rispetto al 2006, per un totale segmento leggermente superiore ai 2 miliardi di euro.
Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
rico nelle molecole per cui cadrà la copertura brevettuale, delle reali
evoluzioni di domanda delle stesse molecole ed infine della dinamica del segmento dei generici pre-esistenti al 2007 e del mercato farmaceutico complessivo. In pratica le previsioni qui presentate rappresentano una base di partenza per analisi e scenari più approfonditi e dettagliati, che potranno fornire un supporto alle decisioni
delle aziende genericiste da giocarsi in chiave competitiva.
Per altri versi, è di particolare rilievo lo studio dell'esposizione
al generico dei portafogli prodotti delle principali Case farmaceutiche: ogni corporation infatti mostra una dipendenza diversa del proprio fatturato Retail dalle molecole più mature. Questa situazione
peculiare per ogni azienda, unita alle specificità della propria pipeline di prodotti in sviluppo e a valutazioni sullo stato di salute finanziario, possono fornire la base per le valutazioni delle reazioni anticompetitive al generico da parte delle stesse aziende branded.
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MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Tabella 1
Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
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Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Tabella 2
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MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Tabella 3
Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
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Sfogliarini - Proiezioni sull'effetto nel mercato italiano indotto a partire dal 2007 dalla scadenza dei brevetti di diversi blockbuster
MEDICINALI EQUIVALENTI E MEDICINALI DI MARCA
Approfondimenti su bioequivalenza, qualità e sostituibilità
Tabella 4
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