Università degli studi “G. D’Annunzio” Cattedra di Ematologia Direttore Prof. Giovanni Davì Le Anemie Corso di Laurea in Dietistica AA 20082008-2009 Dr.ssa Francesca Santilli Morfologia e Funzione dei GR L’eritrocito è una cellula priva di nucleo, a forma di disco biconcavo biconcavo.. Il suo diametro è di 6-8 mm e il suo volume è di 80 80--100 m3. Nel sangue in condizioni normali sono presenti in numero variabile da 4 a 5.5 milioni/mm3 . Hanno una vita media di circa 120 giorni giorni.. Morfologia e Funzione dei GR S/V = Morfologia e Funzione dei GR L’emoglobina è una grossa molecola che si forma nel midollo osseo a partire da due componenti componenti:: l’EME con atomi di ferro e una proteina a forma di doppia catena, globina, alla cui formazione provvedono principalmente la Vitamina B12 e l’Acido Folico Folico.. Morfologia e Funzione dei GR I globuli rossi contengono emoglobina deputata al trasporto dell’ossigeno, dai polmoni alla periferia, e dell’anidride carbonica (prodotto terminale del metabolismo cellulare) dai tessuti periferici ai polmoni dove avviene lo scambio scambio:: --- CO2 . O2--L’emoglobina costituisce il 30 30--36 36% % dell’intero volume.. volume In pratica l’eritrocito è un vagone carico di emoglobina emoglobina.. Sintesi dell’emoglobina: tetramero dell’emoglobina – in questo esempio Hb A. Morfologia e Funzione dei GR L'emoglobina umana adulta (HbA) contiene lo 0,34 34% % di ferro ed ha un peso molecolare di 64 64..500 circa circa.. La molecola è costituita da 4 catene polipeptidiche uguali a due a due indicate rispettivamente con le lettere a e b. Ogni catena è legata con un gruppo eme che coontiene il ferro il quale lega l’O2 e la CO2 Morfologia e Funzione dei GR I GR si formano nel midollo emopoietico a partire da cellule immature chiamate eritroblasti eritroblasti.. L’unità anatomo anatomo--funzionale è chiamata eritrone eritrone.. La sua capacità produttiva può aumentare (es.. nelle anemie) di 6-7 volte rispetto alle condizioni normali (es normali.. EPO È mostrata la produzione di eritropoietina dal rene in risposta al suo apporto di ossigeno. L'eritropoietina stimola l'eritropoiesi e quindi aumenta il rilascio di ossigeno; che può dipendere anche da altri fattori, come mostrato Emocromo Normale Il volume corpuscolare medio dei globuli rossi rossi.. Valori ematici normali:: 82 normali 82--98 Il contenuto medio di emoglobina per ciascun globulo rosso rosso.. Valori ematici normali da 27 a 32 Esame emocromocitometrico Emoglobina (Hb) Globuli rossi (GR; eritrociti) Ematocrito (Hct) maschi 13.5-17.5 g/dl femmine 11.5-15.5 g/dl maschi 4.5-6.5 /l femmine 3.9-5.6 x 1012/l maschi 40-52% femmine 36-48% Volume globulare medio (VGM) 80-95 fl Emoglobina corpuscolare media (MCH) 27-34 pg Concentrazione di emoglobina corpuscolare media (MCHC) 30-35 g/dl Reticolociti 0.5-20% Globuli bianchi (GB, leucociti) totali 4.0-11.0 x 109/l Piastrine neutrofili 2.5-7.5 x 109/l linfociti 1.5-3.5 x 109/l monociti 0.2-0.8 x 109/l eosinofili 0.04-0.44 x 109/l basofili 0.01-0.1 x 109/l 150-400 x 109/l ANEMIA Definizione Riduzione quantità totale di emoglobina circolante nel sangue periferico, all’interno degli eritrociti eritrociti.. Per convenzione si fa riferimento alla concentrazione dell’emoglobina dell’emoglobina:: UOMINI DONNE Hb < 13 g/dl Hb < 12 g/dl Lieve: Hb > 10 g/dl Moderata: 8 <Hb > 10 g/dl Grave:: Grave Hb < 8 g/dl Precisazioni: Gravidanza Emorragia Acuta Clinica delle Anemie Ogni tipo di anemia ha caratteristiche specifiche ma tutte hanno una sintomatologia di base in comune dovuta alla ridotta quantità di ossigeno che arriva ai vari distretti distretti:: ASTENIA soprattutto sotto sforzo, disturbi da diminuita ossigenazione come la claudicatio intermittens, crampi notturni, dolore precordiale di tipo anginoso.. anginoso Clinica delle Anemie PALLORE: a livello della cute e delle mucose, è il segno più PALLORE: tipico dell’ipossia tessutale che va esplorato in sedi specifiche come il dorso della mano, il padiglione auricolare, la mucosa dell’interno delle labbra e la congiuntiva palpebrale Clinica delle Anemie Dispnea: Dispnea: L’esaltata funzione di compenso cardiorespiratorio ha come sintomi iniziali la mancanza d’aria durante lo sforzo e le palpitazioni palpitazioni;; l’esame obiettivo rileva polso debole e frequente, ipotensione arteriosa, tachicardia, soffi funzionali a livello cardiaco e modificazioni dell’ECG dell’ECG.. CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (Meccanismo patogenetico) I GRUPPO: Ridotta eritroblastogenesi •Eritroblastopenie congenite/acquisite •Anemia da insufficienza renale II GRUPPO: Ridotta eritrocitogenesi •Carenza Vit B12, Acido Folico III GRUPPO: Ridotta sintesi emoglobina •Anemia da carenza di ferro •Talassemie IV GRUPPO: Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (emolisi) •Alterazioni eritrocitarie •Emolisi Immune •Emolisi meccanica Alterata produzione eritrocitaria (Reticolociti normali o ridotti) ANEMIA Hb uomo < 13 gr/dl Alterata distruzione eritrocitria Hb donna < 12 gr/dl (Reticolociti aumentati) Morfologia eritrocitaria Emorragia acuta Emolisi Normocromica normocitica Microciti, macrociti Difetto intraglobulare • Sferocitosi • Carenza G6PD Ipoproliferazione Difetti sintesi Hb o duplicazione DNA • Emoglobinopatie Difetto extraglobulare Alterazioni citoplasmatiche • alterazioni autoimmunitarie Danno midollare • Carenza marziale • Emolisi microangiopatica • Infiltrazione • Talassemia •Aplasia • Anemia sideroblastica Ridotta produzione Alterazioni nucleari • Infiammazione • Carenza di folati • difetto metabolico • Carenza di Vit B12 • patologia renale • Da farmaci • Anemia refrattaria CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (Morfologica) In base ai valori del volume corpuscolare medio (MCV) e al contenuto corpuscolare medio di emoglobina (MCH) • anemia ipocromica microcitica: MCH inferiore a 27pg, emazie ipocolorate, MCV inferiore a 80 fl • anemia normocromica normocitica: MCV da 80 a 94 fl, MCH 29,5 ++- 2,5 pg • anemia macrocitica: MCV maggiore di 94 fl, MCH maggiore di 32 pg CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (Morfologica) A questo punto possiamo inserire in questi 3 gruppi tutte le singole anemie: anemia ipocromica microcitica • anemia sideropenica (carenza di ferro) • talassemie anemia normocitica • anemie emolitiche • sferocitosi ereditaria • alcune emoglobinopatie • anemia aplastica • anemie da mielosostituzione • anemie da malattie croniche anemia macrocitica • anemia da deficit di vitamina B12 e acido folico (anemia megaloblastica) • anemia delle epatopatie croniche DIAGNOSI DELLE ANEMIE Emocromo: Hb, MCV, MCH, GR, Reticolociti Esami ematochimici: Ferritina, sideremia, transferrina, elettroforesi emoglobina… Striscio venoso periferico Aspirato midollare Striscio venoso periferico Striscio venoso periferico Aspirato midollare ASPETTI MORFOLOGICI ALLO STRISCIO ANEMIE CARENZIALI Ferro Vitamina B12 Acido Folico Metabolismo del ferro: sono indicati il normale contenuto di ferro nell’emoglobina circolante e nei macrofagi, la quantità approssimativa di ferro assorbito e perso fisiologicamente ogni giorno ANEMIA SIDEROPENICA L’anemia sideropenica si manifesta quando la disponibilità di ferro nell’organismo è insufficiente per un’adeguata sintesi di emoglobina, la sua caratteristica è perciò la diminuzione del contenuto corpuscolare medio di emoglobina (MCH) che si accompagna ad una riduzione del volume medio dei globuli rossi (MCV,microcitosi) (MCV,microcitosi);; è una forma che colpisce maggiormente le donne e le classi sociali più povere sono maggiormente colpite rispetto al ceto medio medio--alto alto.. Cause di anemia ferro-priva Emorragia Gastrointestinale ernia iatale varici esofagee ulcera peptica ingestione di aspirina verme della famiglia degli strongiloidi neoplasia colite ulcerosa teleangectasia angiodisplasia diverticolosi emorroidi Polmonare emosiderosi polmonare Trasferita al feto Gravidanza Emosiderinuria Emolisi intravascolare cronica emoglobinuria parossistica notturna emolisi da valvole cardiache Malassorbimento Gastrite atrofica Enteropatia da glutine Gastrectomia parziale Dieta povera Povera qualità di dieta specialmente se per la maggior parte vegetariana Ritardo di svezzamento con latte di mucca nei bambini Uterina menorragia pre e post-parto Tratto renale ematuria dialisi cronica Auto-indotta ANEMIA SIDEROPENICA (CAUSE) • apporto inadeguato inadeguato:: avviene più spesso nei vegetariani perché anche se è vero che la frutta e la verdura sono ricche di ferro, è anche vero che contengono nitrati, fosfati e carboidrati che chelano il ferro impedendone l’assorbimento • aumentato fabbisogno: si verifica durante l’infanzia, la gravidanza e l’allattamento • assorbimento inadeguato: patologie gastrogastro-intestinale • perdita protratta di ferro ferro:: è spesso dovuta ad un sanguinamento lieve ma cronico del tratto digestivo come varici esofagee, ernie iatali, ulcere gastriche e duodenali, poliposi tumore gastrico diverticolosi, colite ulcerosa ed anche le emorroidi emorroidi;; si ricordano inoltre la gravidanza e le mestruazioni abbondanti abbondanti.. ANEMIA SIDEROPENICA anemia da carenza di ferro: • 500500-600 milioni di persone nel mondo; • bambini 11-2 anni; • ragazzi 1111-14 anni; • donne 1515- 45 anni (> 20% deplezione); fabbisogno di ferro: • < 1.0 mg/giorno uomo; • 1.5 mg/giorno donna in eta’ fertile; • 500 mg per gravidanza assorbimento del ferro: • duodeno (ferro elementare); • carenza di ferro / assorbimento aumenta; • eccesso di ferro / assorbimento diminuisce; ANEMIA SIDEROPENICA ANEMIA SIDEROPENICA (SINTOMI) Disturbi generali: generali: cefalea, dispnea, astenia, insonnia, pallore… pallore …; Lesione cute e annessi cutanei cutanei:: cute secca e anelastica, capelli sottili, unghie fragili, opache, rigate longitudinalmente longitudinalmente;; Lesioni delle mucose:: mucose soprattutto al cavo orale con labbra fessurata da ragadi agli angoli della bocca, la mucosa orale è arrossata, la lingua è liscia, levigata e pallida ANEMIA SIDEROPENICA (SINTOMI) ANEMIA SIDEROPENICA (DIAGNOSI) Sideremia Transferrina Ferritina ANEMIA SIDEROPENICA (DIAGNOSI) ANEMIA SIDEROPENICA (TERAPIA) ANEMIE MEGALOBLASTICHE • nucleo grande immaturo (2(2-4N) • citoplasma grande maturo • dissociazione nucleo/citoplasmatica (megaloblastosi) cause piu’ frequenti: carenza vit B12 e/o ac. folico Cause di anemia megaloblastica Cause di anemia megaloblastica I Cause di anemia megaloblastica II Causa di anemia megaloblastica III Deficit di vitamina B12 Deficit di folati Anormalità del Dieta inadeguata Dieta inadeguata Malassorbimento Metabolismo della vitamina B12 Anormalità della sintesi del DNA Veganismo Povertà Istituzioni Latte di pecora Diete speciali Enteropatia indotta da glutine Dermatite erpetiforme Sprue tropicale Congenito-specifico Perdite eccessive Incremento dell’utilizzo Congenite: deficit di transcobalamina II omocisteinuria con aciduriametilmalonica Acquisite: anestesia con protossido d’azoto Dialisi Gravidanza Prematurità Eccesso del turnover del midollo osseo (ad es. in anemia emolitica) Neoplasie (ad es. mieloma, carcinoma) Malattia infiammatoria (ad es. morbo di Chron, artrite reumatoide, eczema esteso) Congenite: aciduria orotica sindrome di Lesch-Nyhan anemia diseritropoietica responsiva alla tiamina ecc. Acquisite: farmaci (ad es. idrossiurea, citosina, arabinoside, 6mercaptopurina, 5azacitidina). Malassorbimento Gastrico: anemia perniciosa, acquisita (autoimmune) e congenita, gastrectomia parziale o totale Intestinale: sindrome dell’ansa esclusa (diverticolosi digiunale, fistola ileo-cecale) sprue tropicale cronica resezione intestinale e morbo di Chron malassorbimento congenito specifico con proteinuria (ImerslundGräsbeck) tenia farmaci (ad es. metformina) Insufficienza cardiaca congestizia Farmaci Anticonvulsivanti Barbiturici Miste Alcool Epatopatie Anormalità del metabolismo dei folati Congenite: errori congeniti (ad es. deficit di 5metiltetraidrofolatotransfe rasi) Acquisite. farmaci antifolici (ad es. metotressato, pirimetamina) ANEMIE MEGALOBLASTICHE AS SO RB IM EN T O V I T B 12 CAUSE CARENZA VIT B12 ANEMIE MEGALOBLASTICHE CAUSE CARENZA ACIDO FOLICO ANEMIE MEGALOBLASTICHE: sintomi ANEMIE MEGALOBLASTICHE: diagnosi Emocromo, dosaggio Vit B12, dosaggio ac. folico SVP, Agoaspirato Midollare Conta delle cellule del sangue in grave anemia megaloblastica Emoglobina 5.1 g/dl Globuli rossi 1.4 x 1012/l Ematocrito 18% Volume corpuscolare medio 129 fl Emoglobina corpuscolare media 36.4 pg Reticolociti 2.5% Globuli bianchi 1.9 x 109/l Neutrofili 63% Piastrine 53 x 109/l Anemia megaloblastica: forti ingrandimenti mostrano (a) neutrofilo ipersegmentato e (b) un neutrofilo iperdiploide o “macropolilobocita”. Normale Morbo Celiaco TALASSEMIA Sono un gruppo di anemie ereditarie caratterizzate da una ridotta o abolita produzione di catene peptidiche che formano l’emoglobina, ciò porta ad una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi.. rossi L’adulto normale presenta nella struttura dell’emoglobina due catene alfa e due catene beta beta.. Le talassemie sono molto comuni in una fascia geografica che si estende sullle coste del Mediterraneo In Italia la forma beta della talassemia è particolarmente comune nelle regioni insulari, nel meridione della penisola e nel delta padano soprattutto nella provincia di Ferrara Ferrara.. Il difetto è di tipo genetico e può interessare solo le catene alfa (alfa talassemia ),solo le catene beta ( beta talassemia ) o in forma combinata le catene beta e delta ( delta delta--beta talassemia ) a b prenatale nascita fegato sacco vitellino 3 mesi 6 mesi midollo osseo a b prenatale Gower 1 Gower 2 Portland HbH Hb Barts 22 a22 22 b4 4 nascita 3 mesi HbA: HbA1c: HbA2: HbF: 6 mesi a2b2 95% a2b2(glic) 3% a22 2% a22 <1% Classificazione dell’emoglobinopatie e talassemie: alterazioni strutturali dell’Hb: • • • • • anomala polimerizzazione Hb (HbS) anomala cristallizzazione Hb (HbC) emoglobine instabili emoglobine con affinita’ per l’O2 (policitemia); emoglobine con affinita’ per l’O2 (cianosi); difetti quantitativi nella produzione delle catene globiniche • • • a-talassemia b-talassemia b-talassemia, b-talassemia, ab-talasemia persistenza di Hb fetale (HbF) • • pancellulare eterocellulare emoglobinopatie acquisite • • • • meta-emoglobinemia sulfo-emoglobinemia carbossi-emoglobinemia incremento HbF (chemioterapia, ripresa midollare, mielodisplasie) b- talassemia: difetto produzione catene globiniche b eccesso catene globiniche a HbA HbA2 HbF b -talassemia major X X X b -talassemia intermedia (tipo 2 e tipo 3) X X X b -talassemia minor tratto b-talassemico b -talassemia eterozigote X a -talassemia = difetto produzione catene globiniche a eccesso produzione catene globiniche b X tratto a-talassemico tipo 2 portatore sano X X X X X X X omozigote tratto a-talassemico tipo 1 eterozigote malattia da HbH idrope fetale X X X X X TALASSEMIA b -Talassemia major: aspetto caratteristico di un bambino medio orientale di 7 anni con mascella prominente e infossamento del dorso del naso. Si osserva anche una marcata protuberanza delle ossa frontali e parietali e degli zigomi, che determina un aspetto mongoloide TALASSEMIA (DIAGNOSI) Elettroforesi emoglobina, biologia molecolare b -Talassemia major: radiografia laterale del cranio (stesso caso mostrato nella Fig che evidenzia il tipico aspetto “a spazzola” con l’assottigliamento della corticale ossea e l’ampliamento della cavità midollare b -Talassemia major: questo bambino cipriota di 4 anni inadeguatamente trasfuso presenta uno slargamento della milza di grado inusuale che può essere parzialmente corretto da un adeguato supporto trasfusionale. In genere è richiesta la splenectomia che si esegue almeno all'età di 6 anni, per ridurre l’incidenza di infezioni post operatorie fatali Neonate with haemoglobin Bart's hydrops fetalis Neonate with haemoglobin Bart's hydrops fetalis showing gross oedema. This condition is generally incompatible with life although a few fetuses have survived after transfusion either in utero or after premature delivery. Some of these infants have had brain damage, probably consequent on fetal hypoxia. Haemoglobin Bart's hydrops fetalis causes severe anaemia, hepatomegaly, splenomegaly and gross oedema of the fetus and the placenta. The pathological features are consequent on hypoalbuminaemia and on the failure of haemoglobin Bart's to transport oxygen. ANEMIE EMOLITICHE ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GLOBULO ROSSO : Sferocitosi ereditaria ereditaria,, che si caratterizza per anemia, ittero e splenomegalia, microsferocitosi, diminuita resistenza osmotica delle emazie, ulcere croniche alle gambe gambe;; essa è dovuta alla carenza di una proteina, la spectrina che consente l’assetto di membrana Anemie emolitiche enzimopeniche (deficit G6PDH), crisi emolitiche acute a seguito di episodi di ingestione o inalazione di polline di fave Anemia falciforme presenza di una emoglobina anomala Emoglobinuria parossistica notturna ANEMIE EMOLITICHE ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE ESTRINSECHE AL GLOBULO ROSSO : Dipendono da fattori che agiscono al di fuori del globulo rosso (estrinseci) e che ne determinano la lisi (emolisi) (emolisi).. Si classificano in anemie dovute a: Cause immunologiche immunologiche:: anticorpi caldi, anticorpi freddi del tipo IgM, anticorpi freddi del tipo IgG IgG;; isoanticorpi (es (es.. incompatibilità materno materno--fetale) fetale);; incidenti trasfusionali trasfusionali;; anemia da cause tossiche tossiche:: veleno di ragno, serpenti serpenti.. Anemia emolitica autoimmune A caldo A freddo Idiopatica Idiopatica Secondaria Lupus eritematosus sistemico, altri disordini del tessuto connettivo Secondaria Micoplasma pneumoniae Mononucleosi infettiva Leucemia linfatica cronica Linfoma maligno Teratoma ovarico Farmaci (metildopa, fludarabina) Linfoma maligno Colite ulcerosa Emoglobinuria parossistica notturna: rara; può essere primaria o associata a infezione Anemia emolitica (autoimmune): ittero sclerale DIAGNOSI ANEMIE EMOLITICHE BILIRUBINA LDH APTOGLOBINA STRISCIO VENOSO PERIFERICO DIAGNOSI DELLE ANEMIE