Tracciabilità del
farmaco sperimentale
Cristina Pinasi
2° corso di aggiornamento sulla sperimentazione clinica dei
farmaci e dei dispositivi medici
6-7 Ottobre 2008 – ISS - Roma
Agenda




Riferimenti legislativi
 GCP
 ANNEX 13 delle GMP
 D.L. n° 211, 24 Giugno 2003
 D.M. 21 Dicembre 2007
Definizioni
Gestione del Farmaco Sperimentale (IMPs)
 dalla produzione al centro sperimentale
 dal centro sperimentale alla restituzione/distruzione
Osservazioni riscontrate dalle Autorità Regolatorie nel corso
delle Ispezioni GCP
Riferimenti legislativi EU
 ICH E6–GCP: 1.10/1.14/1.33/2.12/4.6/5.12/ 5.13/ 5.14/ 5.18.4(c)
• Directive 2001/20/EC: Directive of the European Parliament and of the
Council of April 2001 on the approximation of the laws, regulations and
administrative provisions of the Member States relating to the
implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on
medicinal products for human use – April 2001 – implementation May
2004
 Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 13 –Rev. 1- Manufacture of
investigational medicinal products- July 2003 – nuovo draft in revisione
nel 2008 (modifiche non sostanziali)
• Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 16 – Certificazione della QP & batch
release
• Eudralex Vol.4 - GMP- Part II Basic requirements for Active
Substances used as starting materials
• Directive 2003/94/EC: Principles and guidelines of good manufacturing
practice in respect of medicinal products for human use and
investigational medicinal products for human use –October 2003 –
Implementation April 2004
Riferimenti legislativi EU
• Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles
and detailed guidelines for good clinical practice as regards
investigational medicinal products for human use, as well as
the requirements for authorization of the manufacturing or
importation of such products- implemented January 2006
 GUIDELINES
• Detailed guidance for the request for authorization of a clinical trial
•
•
… (IMPD) – October 2005, Rev. 2
Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical
quality documentation concerning IMPs in CTs - October 2006
Rules governing medicinal products in EU: Volume 10 Clinical trials
– Chapter V Additional Information
• Definition of IMP /Definition of NIMP
Riferimenti legislativi Italiani




D. M. 15 luglio 1997 “Norme di Buona Pratica Clinica “ – GCP.
D.L. n° 211 del 24 Giugno 2003 “ Attuazione della direttiva
2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica
nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso
umano”
D.L. n° 200 del 6 Novembre 2007 “Attuazione della direttiva
2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona
pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso
umano, nonché requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o
importazione di tali medicinali”.
D.M. del 21 Dicembre 2007 “ Modalità di inoltro della richiesta di
autorizzazione all’Autorità Competente, per la comunicazione di
emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della
sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al Comitato Etico”
(recepimento e completamento guidelines europee)
Definizioni
Investigational Medicinal Product (IMP)
Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come
medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica,
compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di
commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula
magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando
sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori
informazioni sulla forma autorizzata. – Rif. GCP/ Annex 13/ D.L. 211
Prodotto di Confronto
Un prodotto medicinale sperimentale o del commercio (controllo attivo), o un
placebo, usato quale farmaco di riferimento nello studio clinico (Rif. GCP
/Annex 13)
Prodotto medicinale non sperimentale (Non Investigational medicinal product
NIMP)
Prodotti che non sono oggetti della sperimentazione clinica ma che vengono
forniti ed usati nello studio secondo le indicazioni del protocollo, quali terapie
di supporto, terapie di base standard. Possono essere forniti dallo sponsor ed
è preferibile che siano dotati di una AIC, almeno in un paese europeo.
Definizioni
NIMP (da decreto 21 Dicembre 2007 – Tabella 1)
ReTNIMP = Regardless Trial NIMP

Farmaci NON oggetto della sperimentazione, con AIC, previsti dal
protocollo, da somministrare ai pazienti indipendentemente dal
protocollo (secondo RCP) quali terapie di background, per
prevenire e curare reazioni connesse alla terapia standard, o per
terapia di supporto, in caso di trattamento dei casi di inefficacia
dell’IMP.
PeIMP = Products equivalent to the IMP

Farmaci NON oggetto della sperimentazione, ma previsti dal
protocollo e necessari per la sua realizzazione e che vengono
somministrati ai pazienti solo perché partecipanti allo studio.
Possono essere farmaci con AIC in Italia e/o all’estero, anche usati
al di fuori delle condizioni autorizzative previste. Anche i “challenge
agents” rientrano nella categoria. Devono essere forniti dal
Promotore dello studio.
Farmaco sperimentale







Produzione
Etichettatura e confezionamento
Randomizzazione
Conservazione
Spedizione del farmaco ai centri
Gestione presso i centri
Richiamo / restituzione / distruzione
Produzione:
I farmaci per uso sperimentale devono essere
prodotti in accordo alle GMP
ICH-GCP -Principi 2.12

I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti e conservati nel
rispetto delle GMP applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto
prescritto dal protocollo approvato.
EU Annex 13

certificazione del rilascio del lotto (batch release) da parte della QP.

certificazione da parte dello sponsor della coerenza della informazioni contenute
nella domanda di cui all’art.9 del D.Lvo 211 con i dettagli considerati dalla QP
nel rilascio del lotto
D.Lvo 211/03

Informazioni relative al prodotto (IB,domanda per iniziare la sperimentazione,
dossier dell’IMP), art. 6 e 9

Produzione e confezionamento, art. 13, 14 e 15,
Decreto 21 Dic 2007

Farmaci sperimentali IMP e PeIMP, farmaci non sperimentali ReTNIMP –Dossier
(All.1 par. 4.1.6 e 4.1.7)
Produzione

L’applicazione delle GMP alla produzione degli
IMP da garanzie che:



I risultati degli studi clinici non siano influenzati da qualità,
sicurezza od efficacia derivante da una prassi produttiva
inadeguata
Ci sia “consistenza” tra lotti diversi dello stesso IMP usati in uno
o più studi clinici e che i cambiamenti effettuati durante lo
sviluppo del prodotto (metodi produttivi, specifiche, metodi
analitici) siano adeguatamente documentati e giustificati
I soggetti degli studi non siano a rischio
Good Manufacturing Practice - GMP - Principi di base
Procedure ed istruzioni operative per assicurare la qualità dei prodotti
durante le fasi di produzione, controllo e stoccaggio fino alla distribuzione





Le GMP sono state sviluppate per garantire che i pazienti ricevano farmaci prodotti e
controllati in accordo a standard qualitativi per evitare che i pazienti corrano rischi per la
loro salute .
Per garantire la qualità e la sicurezza dei farmaci le GMP devono essere applicate durante
tutto il ciclo di vita del farmaco: produzione, confezionamento, analisi, distribuzione e
conservazione.
L’applicazione delle GMP da garanzie che:
i prodotti siano fabbricati e controllati in modo consistente e riproducibile nel tempo
diminuiscano i rischi che non possono essere valutati in fase analitica



Cross-contamination
Mix-ups
Errori di Etichettatura
 Particolarmente valide per gli IMP
Fattori critici GMP per gli IMP

La produzione di IMP presenta maggiori complessità rispetto alla
produzione del farmaco del commercio
 mancanza di schemi produttivi e di controllo standardizzati
 varietà dei disegni degli studi clinici
 necessità della randomizzazione e della cecità
 incompleta conoscenza della tossicità dell’IMP
 mancanza di processi produttivi completamente validati
 problemi aggiuntivi di confezionamento (pacchi terapia con prodotti e dosaggi
diversi in una sola confezione; prodotti in cieco che sono “simili” con etichette
identiche)
 Rischi aggiuntivi per cross-contamination e mixup

Necessità di personale ben addestrato e stretta collaborazione fra i reparti
produttivi e quelli della Ricerca clinica (GCP & GMP)
ANNEX 13 – Manufacture of IMP -
contenuto

Quality Management (quality system; QA/QC)
Personnel (QP; training)
Premises & equipment (suitable, qualified, cleaning, minimize

Documentation


contamination; validation for critical processes, es . Sterilization )
(PSF; manufacturing: specifications and batch order &
record; packaging instructions: labeling)

Production (blinding, randomization)
Quality Control (according to PSF methods and IMPD indications supplied

Releases of batches





in the CTA)
(QP should certify each batch- assessment based
on: batch records/ quality control testing/stability reports/ storage
conditions/manufacturer authorizations)
Shipping (sponsor’s instructions, detailed inventory)
Complaints (Manufacturer/QPs/sponsor evaluation of impact on the clinical
trial and subjects’ safety)
Recall & returns (sponsor procedures, detailed inventory for return drugs)
Destruction (Sponsor is responsible for unused and/or returned IMP)
Annex 13 - PRODUCT SPECIFICATION FILE -art. 9
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Specifiche e metodi analitici per principi attivi e prodotto finito, e
per materiali di confezionamento
Metodi di produzione e di controllo
Etichetta approvata
Protocolli di studi clinici
Accordi tecnici con i terzisti
Dati di stabilità
Condizioni di stoccaggio e di spedizione
Il PSF deve essere continuamente aggiornato in funzione
dello stadio di sviluppo del IMP, assicurando la
tracciabilità delle versioni precedenti.
Rappresenta la base per la valutazione qualitativa che
deve compiere la QP per certificare i lotti prodotti
Produzione: randomizzazione e studi in cieco e
doppio cieco









Lo sponsor deve avere procedure (SOP) per effettuare e mantenere nel
tempo:
Randomizzazione
generazione dei codici/buste di randomizzazione;
sicurezza e distribuzione a terze parti dei codici e invio ai centri delle
buste/codici di randomizzazione;
registrazione delle attività di codifica/apertura.
Operazioni di cecità
garantire la tracciabilità dei lotti usati prima delle operazioni di cecità
garantire il mantenimento della cecità
apertura dei codici in caso di emergenza e definizione delle responsabilità,
per risalire al lotto di prodotto usato senza invalidare l’intero studio clinico.
Annex 13 – Produzione Art. 23-33
Confezionamento ed etichettatura

Packaging – complesso nel doppio cieco



Procedure essenziali per prevenire errori di etichettatura (label reconciliation,
line clearance, in process control checks, training al personale).
Il confezionamento deve garantire che l’ IMP resti in buone condizioni ed intatto
durante le operazioni di trasporto e stoccaggio.
Labelling – art. 26-30




Tutte le informazioni da A a K devono comparire in etichetta (slide successiva)
A) L’indirizzo ed il n° di tel possono non esserci quando al soggetto viene data
una card o un documento con gli stessi dettagli
Alcuni paesi necessitano altre informazioni in etichetta:
 In Germania: nome della CRO;
 In Germania e Romania: n° EudraCT;
 Altri: specifico nome della persona di riferimento (sponsor/CRO).
Il Monitor deve verificare le richieste specifiche dei paesi in cui si impiega l’IMP.
Labelling art. 26-30
A)
B)
C)
D)
E)
F)
G)
H)
I)
J)
K)
Name, address and phone N°of sponsor, CRO, or Investigator (the main contact
for information on the product in an emergency)
Pharmaceutical dosage form, route of administration, quantity of dosage units
and for open trials, name/identifier and strength/potency
The Batch and/or code number to identify the contents
A Trial reference code, allowing identification of trial site, Investigator and
sponsor if not given anywhere
The Trial subject identification number/treatment number and where relevant
the visit number
The name of the Investigator (if not included in A or D)
Direction for use (make reference to a leaflet to be given to subject or
administrator)
For clinical trial use only
The storage conditions
Period of use (use-by date, expiry date in months/year format and in a manner
that avoids ambiguity)
Keep out of children (except when the IMP should be used in an hospital)
Annex 13 – Ri-etichettatura , art. 33








Se necessario modificare la “use-by date”, una etichetta aggiuntiva può
essere posta sul prodotto
Quest’ultima deve riportare la nuova “use-by date” e ripetere il numero di
lotto.
Può essere sovrapposta all’etichetta precedente ma non deve coprire il
numero di lotto.
L’operazione deve essere eseguita presso un sito produttivo autorizzato.
Tuttavia, se giustificato, può essere eseguita presso il centro sotto la diretta
responsabilità del farmacista del centro.
In assenza del farmacista, può essere eseguita dal Monitor se addestrato.
L’operazione deve essere eseguita:

In accordo alle GMP

Secondo specifiche istruzioni
L’operazione deve essere registrata ed il documento datato e firmato
dall’esecutore e da un supervisore.

L’operazione di ri-etichettatura deve essere documentata anche nel TMF
dello studio e nel batch record di produzione del lotto.
Conservazione

Condizioni di stoccaggio e di trasporto: devono garantire le idonee condizioni di
temperatura previste e descritte nel PSF



magazzini di deposito (conservazione del prodotto per la distribuzione; farmaci resi o
scaduti : aree dedicate e controllata)
Presso lo sponsor/terzisti

Se terzisti: contratti sponsor/magazzini esterni
Conservazione dei controcampioni

GCP – 14.5.b /Annex 13


Draft Annex 13 (Aprile 2008) distingue fra Reference e Retention Samples



Lo sponsor deve conservare una quantità del prodotto utilizzato nella
sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del prodotto, qualora
necessario, e conservare documentazione delle analisi e delle caratteristiche del
lotto del campione.
Reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material, product
contained in its primary packaging or finished product which is stored for the purpose of being
analysed should the need arise.
Retention sample: a sample of a packaged unit from a batch of finished product for each
packaging run/trial period. It is stored for identification purposes.
Dir 2003/94 art.11.4


Bulk/ confezionamento “chiave”: per 2 anni dopo completamento o interruzione
della sperimentazione
Documentazione di produzione: per almeno 5 anni dopo completamento o
interruzione della sperimentazione
Gestione del farmaco ai centri





Spedizione ai centri
Ricevimento e conservazione ai centri
Assegnazione del trattamento/somministrazione /contabilità/
apertura del cieco
Restituzione & distruzione
Richiami & reclami
Lo sponsor deve avere SOP per ognuna delle attività e deve
garantire che i centri abbiano a disposizione le procedure
necessarie per le attività che devono compiere (stoccaggio,
somministrazione, contabilità, etc.) – Rif. GCP 5.13
Procedure e modulistica stabilite prima dell’inizio dello studio
Spedizione ai centri






La Fornitura è eseguita in accordo a procedure dello Sponsor
Deve essere disponibile una lista completa dei farmaci da inviare
(quantitativi/lotti/recapiti
centri)
presso
lo
Sponsor
(produttore/importatore) e/o il magazzino.
L’invio ai centri può essere effettuato solo dopo l’avvenuta
certificazione di rilascio da parte della QP e dell’ottenimento
delle necessarie autorizzazioni per iniziare la sperimentazione
I centri devono avere a disposizione i codici di randomizzazione
all’arrivo dell’IMP
L’invio deve essere documentato e la documentazione mantenuta nel
TMF.
E’ importante e che il trasporto avvenga in modo sicuro con un corriere
autorizzato
Ricevimento e conservazione ai centri
Ricevimento

Documento datato e firmato dal farmacista/ sperimentatore che attesti
il ricevimento dell’IMP, che deve tornare allo sponsor per la tracciabilità
generale (copia anche al farmacista/file dello studio).
Conservazione


Verificare al Centro, prima dell’arrivo dell’IMP, se esistono le condizioni
previste
Collocazione e monitoraggio della Temperatura


Documento datato e firmato dei controlli effettuati da archiviare al centro e
nel file dello studio clinico
Calibrazione/idoneità strumenti di misura (sonde/termometri nei frigoriferi)
Movimentazione del farmaco


Documentazione relativa agli spostamenti dell’IMP all’interno della struttura
sanitaria
Dalla farmacia alla sede di utilizzo (data e firma per i quantitativi di IMP
trasferiti)
Assegnazione del trattamento/somministrazione
/ contabilità, apertura del cieco
Responsabilità dello Sperimentatore
Assegnazione del trattamento

Modalità, responsabile, compliance con la lista di randomizzazione
(anche tramite procedure telematiche di IVRS)
Somministrazione


Coerenza tra i source documents e le CRF
Moduli di contabilità (riconciliazione per batch, per paziente)
- dose
- data e ora
- condizioni di somministrazione
Compliance

Definizione, modalità di calcolo
Apertura del cieco

Documentazione relativa ai motivi di apertura del cieco, come è stato
eseguito e da chi
Dati aggiuntivi:
Ora/tempi di somministrazione
Dose/Volume somministrato
N° di fiale
DRUG ACCOUNTABILITY
Protocol Number:
Study Drug)
Subject No.
|_|| ||_||_||_||_|
Subject Initials
|_| |_| |_|
Investigator
Visit
No.
Date
Codice
unico
_______________________________
*No of
Lot. No.
dispensed
returned
used
unused
Site
Signature
or Initials
Nome/
N° del
centro
Data
dispensazione
N° di lotto /
N° di
trattamento
Quantità
Firme Centro (+
colonne): per
somministrazione
e restituzione
IMP (data)
+
“Documenti originali”:
cartella clinica
*
Contabilità al Centro
Responsabilità di Sperimentatore & Monitor




I moduli di contabilità devono essere completati dallo Sperimentatore
e/o dal suo Study Staff
Le eventuali discrepanze (osservate dal monitor) devono essere
valutate e commentate dallo Sperimentatore e/o dal suo Study Staff e
firmate/ datate
La riconciliazione finale è un documento riassuntivo e congiunto
(monitor e Investigator/pharmacist)
Archiviazione: Drug Dispensing Form (DDF) in originale nello study site
file; la copia nello Sponsor file
Contabilità al Centro
Responsabiltà del Monitor








Shelf – life: controllo date di scadenza
Verifica della temperatura: controllo dei logs
Moduli di invio “Shipping record” nel file dello studio
 Ogni invio deve avere la corrispondente ricevuta datata e
firmata
Moduli per documentare la somministrazione
Verifica della compilazione dei moduli da parte del centro
 I moduli devono essere completati PRIMA della distruzione
dell’ eventuale IMP non usato
Verifica del mantenimento della cecità, se prevista
Nel caso di violazione della cecità, registrazione del motivo (chi,
come, perchè)
Report di Monitoraggio: deve registrare le deviazioni significative
Richiami / Reclami
Reclami


SOP dello sponsor/produttore
In caso di reclami derivanti dalla qualità del prodotto, devono essere
coinvolti il produttore/importatore, lo sponsor (se diverso), la QP ed il
responsabile dello studio clinico, per valutare il possibile impatto sullo
studio e sulla safety dei soggetti.
Richiami dal mercato





SOP sul richiamo dei lotti dell’IMP e del farmaco di confronto per una
rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza
Sono responsabili lo sponsor e il produttore/importatore (il monitor ed
il farmacista devono esserne informati)
Monitor e Sperimentatore devono conoscere le procedure in merito
Lo sponsor deve garantire che il fornitore del farmaco di confronto gli
comunichi l’eventuale richiamo di un prodotto fornito
SOP per gestire l’imminenza della scadenza del farmaco
Restituzione
SOP sulla restituzione dell’IMP inutilizzato/parzialmente usato (o solo
confezioni vuote) dai centri

Deve essere presente una registrazione completa di quanto viene
restituito dal centro allo sponsor

Il farmaco al rientro in magazzino deve essere identificato e mantenuto
in un’area dedicata
Trasferimento IMP da un centro ad un altro

Il trasferimento da un centro sperimentale ad un altro normalmente
non è permesso, in quanto da un punto di vista GMP non è possibile
garantire la qualità del farmaco in modo totale .

Se è il caso, lo sponsor deve dotarsi di SOP che descrivano le modalità seguite
per garantire la qualità del prodotto (documentazione sulle condizioni di
conservazione presso il centro, rientro dell’IMP presso il produttore, ri-analisi del
lotto, ri-etichettatura, ri- certificazione da parte della QP e nuovo invio)

L’intera procedura deve essere registrata

In ogni caso: un farmaco già dispensato ad un paziente non può più essere riutilizzato per un altro soggetto.
Distruzione del farmaco
ICH GCP 5.14.4 : Lo sponsor deve avere una procedura per la distruzione
dell’IMP, che deve essere documentata.
Il farmaco non utilizzato o restituito dal soggetto può essere distrutto:

Presso il centro sperimentale

Presso la sede delle sponsor

Presso un terzista
In ogni caso deve essere disponibile un documento di conferma di invio
alla distruzione / avvenuta distruzione con la data e lista di quanto
distrutto che deve essere archiviato nel TMF ( e se eliminato al centro
anche nell’ISF)
Sono necessarie SOP sulla distruzione (contabilità, riconciliazione,
autorizzazione) e Contratti con terzisti.
Distruzione del farmaco
Annex 13


Lo Sponsor è responsabile della distruzione dell’IMP inutilizzato o
restituito. E’ necessaria l’autorizzazione dello sponsor per la distruzione.
Prima della distruzione è necessaria una contabilità dettagliata di :

Quantitativi di IMP spediti/usati/non usati/ritornati per ogni centro,
già verificata dal Monitor

La distruzione può avvenire solo dopo che le eventuali discrepanze
nella contabilità siano state chiarite e risolte.

Il certificato di distruzione deve riportare i numeri di lotto e/o i
codici paziente e la quantità distrutta.
Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie
Conservazione
 Temperatura richiesta non mantenuta

Assenza di termometro o altro sistema

Imprecisione nella definizione di chi è il responsabile della
conservazione (farmacista o sperimentatore?)

Moduli di registrazione della Temperatura imprecisi

Nessuna condizione di sicurezza per prevenire un accesso non
autorizzato all’IMP

Assenza di un’area dedicata per lo stoccaggio dell’IMP e rischio
di frammischiamento con altri farmaci
 Condizioni di conservazione non appropriate e IMP comunque
somministrato al soggetto
Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie
Etichettatura

Non in accordo all’ANNEX 13
 Esempio di etichetta non descritto in protocollo

Etichetta campione non presente nell’ISF

Parti non compilate dello sperimentatore
Confezionamento per studi in doppio cieco

Confezioni che non garantiscono la cecità

Codici per l’apertura del cieco in emergenza non forniti prima dell’inizio
dello studio (compromissione della safety in caso di emergenza) (diritti
di accesso all’eventuale IVRS non testati per apertura in emergenza)
Data di scadenza

Discrepanze fra etichetta/ certificato di analisi/ documenti di
invio

Ri-etichettatura non documentata
Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie
Moduli di contabilità

non completi, errati, non datati né firmati, non corrispondenti
alle CRF
Somministrazioni ai pazienti

Mancanza di istruzione al paziente sull’uso dell’IMP (o uso
diverso da quello previsto dal protocollo)
 Consegna confezioni diverse da quelle previste

Consegna di un farmaco diverso invece che l’IMP

Incorretto dosaggio dell’IMP e insorgenza di SUSAR
Compliance

Calcolo errato
Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie
Invio dell’IMP da parte dello sponsor
 Documenti di invio non completi, non datati/firmati, quantitativi
non corrispondenti a quanto effettivamente presente
Trasferimento dell’IMP al centro (farmacia- sperimentatore)

Documento non disponibile, impreciso, non datato/firmato
Moduli di restituzione allo sponsor dell’IMP

Non disponibili nell’ISF
Procedura di distruzione

Non definita presso il centro sperimentale
Grazie !
Domande ?