Novità in tema di
diabete tipo 1
Andrea Scaramuzza
Clinica Pediatrica
Università di Milano – Ospedale ‘Luigi Sacco’
Overview
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Chi siamo
Cosa facciamo
Novità in tema di diabete tipo 1
Novità nella gestione del diabete tipo 1
Novità in tema di complicanze del diabete
tipo 1 (Alessandra De Palma)
• Novità in tema di alimentazione
(Alessandra Bosetti)
• Prospettive future
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Novità in tema di diabete tipo 1
Novità nella gestione del diabete tipo 1
Novità in tema di complicanze del diabete
tipo 1 (Alessandra De Palma)
• Novità in tema di alimentazione
(Alessandra Bosetti)
• Prospettive future
La squadra
.. e non sono tutti!!
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tipo 1 (Alessandra De Palma)
• Novità in tema di alimentazione
(Alessandra Bosetti)
• Prospettive future
Servizio di Diabetologia
450
400
350
300
250
2004-2006
2008
2010
200
150
100
50
0
Pazienti
Day Hospital
Ricoveri
screening
complicanze
Visite
ambulatoriali
Attività
Diabete
tipo 1
Diabete
tipo 2
Esordio
Follow-up
Consulenze
specialistiche
Ambulatorio
microinfusori
Ambulatorio
nutrizionale
Consulenza
psicologica
Screening
Follow-up
Consulenze
specialistiche
MODY
Ambulatorio
nutrizionale
Obesità
Prime viste
Follow-up
ambulatoriale
Ricoveri
diagnostici
Consulenza
psicologica
Ambulatorio
nutrizionale
Screening
familiari 1°
grado
Test
Immunitari
Test
metabolici
Test genetici
Progetti
internazionali
Attività extra
Campi scuola e
weekend bimbi
piccoli
Collaborazioni
internazionali e
nazionali
Corsi di
cucina con
grandi chef
Stage
all’estero
Progetto
transizione
Merenda
con Sprint
Attività di ricerca
• Progetti internazionali
–
–
–
–
Diamyd
Defend 2
InputLog Study
Interpret
• Membro dello Steering
Committee
– Collaborazioni
• Pediatria Università di
Cambridge
• Progetti
nazionali/locali
–
–
–
–
VipKids
PRT
Influenza H1N1
Sindrome metabolica
negli adolescenti
DMT1
– TyBoDi 1,2,3,4,5
– Attività sportiva e
microinfusore
– Vaccinazione HPV
Pubblicazioni
BMJ 2010
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Novità in tema di diabete tipo 1
Novità nella gestione del diabete tipo 1
Novità in tema di complicanze del diabete
tipo 1 (Alessandra De Palma)
• Novità in tema di alimentazione
(Alessandra Bosetti)
• Prospettive future
Prevalenza stimata globale di diabete tipo 1 e tipo 2
Diabete
From Joerg Ermann & C. Garrison Fathman
Nature Immunology, 2, 759 - 761 (2001)
1986 NEJM “Stages” in Development of Type1Diabetes
(?Precipitating Event)
Beta cell mass
Genetic
Predisposition
Overt
immunologic
abnormalities
Normal insulin
release
Progressive
loss insulin
release
Glucose
normal
Overt
diabetes
C-peptide
present
Age (years)
No
C-peptide
Residual -cell function in new
onset Type 1 diabetes
Age
(years)
rhw 5/99
C-peptide level within normal range
At diagnosis One year
Two years
0-15
20%
10%
<5%
15-34
60%
55%
46%
FATTORI AMBIENTALI
* La concordanza per la malattia nei gemelli omozigoti è del 30-35%.
** Solo il 10-15% dei pazienti neodiagnosticati ha un genitore
o fratello con il diabeteA
VIRUS: Parotite, Coxsakie, Rosoloia, Echo, Rotavirus
ALIMENTI: Nitrosamine, Proteine del latte
Infezione gestazionale e incompatibilità AB0
Diagnostic sensitivity and specificity
of autoantibodies for Type 1 diabetes
Autoantigen
rhw12/98
Sensitivity
Specificity
Insulin
40-70%
99%
GAD65
70-80%
99%
IA-2
50-70%
99%
Effetto della
presenza di 1 o
più autoanticorpi
sulla comparsa
di diabete
Incidenza di diabete tipo 1 in America
0 – 14 anni – DIAMOND Project
Canada
USA
Uruguay
Brasil
Argentina
Barbados
Colombia
Venezuela
Chile
Cuba
Mexico
Paraguay
/100,000
Peru
0
5
10
15
20
25
Karvonen M et al. Diabetes Care 2000
Incidenza di diabete tipo 1 a Santiago,
Chile
1986 - 2000
1986
1988
1991
1994
1997
2000
0
p<0.001
1
2
3
4
5 /100,000
Carrasco E et al. Diabetes et Metabolism 2003
Incidenza di diabete tipo 1 in Finlandia
Bambini <15 anni, 1987-1996
100,000/year
55
50
1-4 years
45
40
4-9 years
35
10-14
years
30
25
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996
Years
Tuomilehto et al. Diabetologia 1999
Incidenza relativa di diabete tipo 1
Bambini 0 - 14 anni
Increase in the incidence
%/year
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Yearly change: 2.5 % per year (2.3-2.7)
United Kingdom
Hungary
Hawaii
China
Slovakia
Norway
Finland
USA Allegheny
Sweden
Lithuania
Estonia
Adattato da Onkamo P et al, Diabetologia 1999
Epidemiologia
Epidemiologia del DTM1
Italia:
tasso medio: 6-12/100.000 incidenza medio-bassa
Sardegna: 38/100.000 seconda alla Finlandia nel mondo
- caratteristiche etniche della popolazione
- isolamento nei secoli scorsi con selezione di geni
predisponenti (HLA)
figli di genitori sardi nati nel Lazio e Lombardia hanno rischio
minore rispetto a quelli nati in Sardegna ma maggiore rispetto
all’incidenza della regione di residenza
In Italia
Carle F et al. Diabetes Care 2004
In Italia
The Major Histocompatibility Complex
Class III
Class II
Human
Chromosome 6
DP
DQ DR
Antigen Processing
Genes
Mouse
Chromosome 17
Class I
K
B
Complement
Proteins
Class II
I-A I-E
Class I
Cytokines
Class III
C
A
Class I-like genes
and pseduogenes
Class I
D
L
Inherited Susceptibility Loci
LOCUS
IDDM1
IDDM2
IDDM3
IDDM4
IDDM5
IDDM6
IDDM7
IDDM8
IDDM9
IDDM10
IDDM11
IDDM12
IDDM13
IDDM14
IDDM15
IDDM16
IDDM17
OTHERS
CHROMOSOME
6p21
11p15
15q26
11q13
6q24-27
18q12-q21
2q31
6q25-27
3q21-25
10p11-q11
14q24.3-q31
2q33
2q34
?
6q21
?
10q25
CANDIDATE GENES or MICROSATELLITES
HLA-DQ\DR
INS VNTR
D15s107
MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
ESR, MnSOD
D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)
D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
D6s264, D6s446, D6s281
D3s1303
D10s193, D10s208, D10s588
D14s67
CTLA-4, CD28
D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5
NCBI # 3413
D6s283, D6s434, D6s1580
NCBI # 3415
D10s1750-D10s1773
Associazioni principali DR/DQ
• Diabete Tipo 1
DR3: DRB1*0301/DQA1*0501/DQB1*0201
DR4: DRB1*0401/DQA1*0301/DQb1*0302
• Malattia celiaca
Le stesse del diabete tipo 1 più
DR5/DR7 = DQA1*0501/DQB1*0201 in trans
• Malattia di Addison
Le stesse del diabete tipo 1, ma preferenza
DRB1*0404
(Yu, JCEM 84:328,1999)
Prevalence of TGA by HLA-DR amongst
patients with type 1 DM, relatives of DM
patients and general population
25%
IDDM
Relatives
Population
Prevalence
20%
15%
10%
5%
0%
DR3+
DR3-
HLA-DR
BDC
HLA-defined IDDM risk groups
Denver population, n=9,338
IDDM risk by age 20
HLA-DR
DQB1
High 1:15
3/4
0201/0302
2.4
Moderate
1:60-1:200
4/x
4/4
3/3
0302/
0302/
0201/0201
12.7
3.0
1.4
Average 1:300
3/x
3/4
0201/
0201/not 0302
12.5
1.0
Lower than 1:300
4/x, 4/4
others
/not 0302
6.6
60.4
DAISY 7/96
Frequency %
Health effects of vitamin D
• Traditionally: regulation of calcium homeostasis and
bone metabolism
• More recently suggested to affect a wide-range of
diseases, including autoimmune disorders, cancer,
metabolic syndrome
• Vitamin D is known to modulate immune function in
humans
– suppresses (overaggressive) reactions
Etiology of type 1 diabetes
• Destruction of beta cells by autoimmune process
• Length of latency period varies, often very long
• Disease develops in a genetically susceptible
individual after (series of) environmental insults
• Viral infections and several dietary factors
suggested to be involved in the pathogenic process
Vitamin D & Type 1 diabetes
- Seasonal and geographical variation
– Some evidence for north-south gradient
• exceptions (e.g. Sardinia)
• association diluted by variations in genetic
susceptibility?
– Little evidence for seasonal variation by time of
birth in diabetic cases or according to season of
the onset of the disease
• multifactorial disease, latency may be long
• confounded by use of vitamin D supplements,
recommended during the dark seasons of the year
Vitamin D & Type 1 diabetes
-Studies in animals and humans
• Type 1 diabetes prevented by 1,25-(OH)2D in
animal models
• Some evidence for protective effect in humans
– only a few studies published to date
Vitamin D & Type 1 diabetes
- Relevant time window?
• Pregnancy
• mothers cod liver oil consumption  diabetes risk 
• Infancy
• any vitamin D supplementation  diabetes risk 
• dose of supplementation   diabetes risk 
• vitamin D deficiency  diabetes risk 
• Childhood ? Adolescence? Adulthood?
Overview
•
•
•
•
•
Chi siamo
Cosa facciamo
Novità in tema di diabete tipo 1
Novità nella gestione del diabete tipo 1
Novità in tema di complicanze del diabete
tipo 1 (Alessandra De Palma)
• Novità in tema di alimentazione
(Alessandra Bosetti)
• Prospettive future
Diabete e terapia intensificata
Multiiniettiva (MDI)
Terapia intensificata
Microinfusore (CSII)
VANTAGGI del CSII
10
9
8
HbA1c (%)
7
8,9
6
7,5
5
4
3
2
1
ANALOGHI
CSII
Dati relativi al nostro ambulatorio di diabetologia
pediatrica Ospedale L. Sacco di Milano
(giugno 2010)
Miglior compenso
metabolico;
Minor rischio di
complicanze;
Minore incidenza di
ipoglicemie severe;
Maggior flessibilità nello
stile di vita;
Maggiore precisione nel
dosaggio (0,025U/h vs
0,5).
Diabete e terapia intensificata
Come funziona il microinfusore
BOLI
BASALE
Colazione
Pranzo
Cena
Diabete e terapia intensificata
Tipologie di bolo
BOLO ONDA QUADRA
Insulina (U)
Insulina (U)
BOLO SEMPLICE
BASALE
BASALE
Tempo (min)
Insulina (U)
Tempo (min)
BOLO ONDA DOPPIA
BASALE
Tempo (min)
Potenzialità del microinfusore
Scopo degli studi
• Tybodi 1: valutare il tempo di
somministrazione ottimale del bolo
• Tybodi 2: individuare il miglior tipo di bolo
in occasione di un pasto base di pizza
margherita
• Tybodi 3: individuare il miglior tipo di bolo
in occasione di un pasto tipico della dieta
mediterranea
Materiali e Metodi
109 PAZIENTI ARRUOLATI
PAZIENTI
64 maschi e 45 femmine
ETA’: 4-21 anni (media 14.9±4.4)
DURATA: 1 a 19 anni (media: 8,4±4,5)
HbA1c: 8,1±1.3 %
DIABETE
BMI 21.8±4.1 kg/m2
Fabbisogno insulinico 0,80 ± 0,24 U/Kg/die
Disegno dello studio
GLICEMIA
Misurata 15’ prima e al momento
del pasto e poi a 30, 60, 90, 120, 180,
240,300, 360 min.
Misurazione della glicemia da sangue
capillare mediante glucometro
FineTouch, Terumo Japan.
Nel caso di ipoglicemia, per valori:
• < 70 mg/dl sospensione del
microinfusore per 15’
• < 60 mg/dl sospensione del
microinfusore e correzione con Glucerna
230 ml.
Disegno dello studio
DIETA 1
DIETA 2
Dieta Standard
•CHO: 55%
(pari a 95 gr)
•Lipidi 29%
•Proteine 16%
Pizza
Apporto calorico
giornaliero 1800-200
kcal
200 g di pizza
margherita = 76,4 g di
CHO
DIETA 3
Dieta Mediterranea da:
2000 kcal (pari a
135-155 gr di CHO a
pasto) per bambini con
età > a 11 anni.
1600-1800 kcal (pari
a 115-120 gr di CHO a
pasto) per bambini con
età ≤ a 10 anni.
La composizione dei pasti è stata mantenuta costante
in ciascun studio e supervisionata da una dietista.
Disegno dello studio
TIPO di BOLO
TEMPO del
BOLO
1° giorno
2° giorno
3° giorno
BOLO
SEMPLICE
BOLO ONDA
DOPPIA 70/30
in 4 ore
BOLO ONDA
DOPPIA 50/50
in 4 ore
PRANZO:
-15 min dal pasto
PRANZO:
-15 min dal pasto
PRANZO:
-15 min dal pasto
CENA:
Appena prima
del pasto
CENA:
Appena prima
del pasto
CENA:
Appena prima
del pasto
Per rendere i risultati più attendibili sono stati randomizzati i vari tipi di bolo da
somministrare nel corso dei tre giorni.
Risultati Studio Tybodi 1
Per ottimizzare la risposta glicemia postprandiale in bambini e
adolescenti con diabete tipo 1 è meglio somministrare il bolo
almeno 15 min prima del pasto (tale tempo potrebbe dover essere
aumentato se glicemia preprandiale è >180 mg/dl).
Scaramuzza et al, Diabetes Technol Ther 2010
Risultati Studio Tybodi 2
In occasione della pizza (pasto ad lelevato indice glicemico), a
patto che sia di semplice composizione come nel caso della
Pizza Margherita, il Bolo Semplice è meglio rispetto al BOD
30/70 in 6 h
De Palma et al, Diabetes Technol Ther, 2011
Risultati Studio Tybodi 3
Il bolo a onda doppia 70/30 in 4 h resta il bolo a onda doppia di scelta in
un pasto base della dieta mediterranea (carboidrati caratterizzati da un
indice glicemico medio - basso e da una velocità di digestione e di
assorbimento più lenta con risposta glicemica ed insulinica post-prandiale più
bassa nella fase precoce ma più prolungata e ritardata nel tempo)
300,0
glicemia (mg/dl)
250,0
200,0
B.S -15
B.S. app
150,0
70/30 -15
70/30 app
100,0
50/50 -15
50/50 app
50,0
0,0
t -15
t0
t 30
t 60
t 90
t 120
Tempo (min)
t 180
t 240
t 300
t 360
Conclusioni
TIBODI 1
Per una corretta gestione dei picchi glicemici post-prandiali è
importante che la somministrazione insulinica avvenga PRIMA
del pasto, circa 15 minuti prima, in modo da consentire un
adeguato assorbimento dell’insulina e da mimare la fase
cefalica dell’insulina
(Scaramuzza et al Diabetes Care 2010, in press)
TIBODI 2
TIBODI 3
Nel caso di un pasto a base di pizza preferire il bolo semplice
15 minuti prima del pasto
Il tipo di bolo a onda doppia migliore da utilizzare in alternativa
al bolo semplice in un pasto tipico della dieta mediterranea è il
70/30 in 4 ore somministrato 15 minuti prima del pasto
Ulteriori studi sono in corso per valutare l’impatto di diversi
tipi di bolo (bolo semplice vs bolo onda doppia o onda
quadra) per differenti tipologie di pasti con differenti tempi
di assorbimento della glicemia
TyBoDi5
• Scopo dello studio: Confrontare l’efficacia di 3
calcolatori di bolo nel contenere il rialzo glicemico
post-prandiale e nel correggere le iperglicemie
• 40 pazienti (primi ricoveri 26-28 ottobre)
• Pasti (tutti uguali): colazione, pranzo e 1 snack
• Calcolatori: Animas 2020, Paradigm Veo, Spirit
Combo
• Glicemie: -30, 0, +30, +60, +90, +120, +180,
+240 min (+ CGM con iPro2)
• Outcome: Picco glicemia, AUC, indici variabilità
glicemica
Progetto SRINT
Valutare la strategia più
efficace per la gestione della
terapia con microinfusore in
bambini e adolescenti con
diabete tipo 1 sottoposti a 2
ore di esercizio aerobicoanaerobico.
Caratteristiche dei partecipanti
Pazienti
• 15 ragazzi
• Età 10-18 anni (media ± DS: 13.1 ± 2.7 anni)
• Durata diabete tipo 1: 6.9 ± 3.2 anni
Controllo metabolico
• HbA1c 7.64% ± 0.54% ( buon controllo)
• Fabbisogno insulinico: 0.85 ± 0.16 U /die
• BMI: 20.05 ± 3.05 kg/m2
Terapia insulinica
• Microinfusore ≥6 mesi (2.9 ± 1.1 anni)
• Minimed PRT™, Medtronic, Northridge, CA, USA
• Tutti I pazienti usavano insulina Aspart
Metodi
Schemi
terapeutici
• Microinfusore on
• Microinfusore off
• Microinfusore off + bolo
correzione
• Ordine assegnato in modo RANDOM
Monitoraggio
glicemia
•
•
•
•
Pre-esercizio: -30, 0 min
Durante esercizio: +30,+60,+90,+120 min
Dopo esercizio: +30,+60,+90,+120,+180 min
Durante la notte: mezzanotte, 3:00 h
• Tutte le glicemie controllate con lo stesso
glucometro (FineTouch Terumo™)
Tutte le sessioni di attività sportiva si svolgevano nel
pomeriggio fra le 16:00 e le 18:00 e tutti I pasti sono stati
mantenuti costanti rispetto a qualità e quantità dei cibi assunti
Riproducibilità esercizio
METs valutati utilizzando SenseWear Pro2 Armband (SWA;
BodyMedia, Inc., Pittsburgh, PA)
p = 0.339 (ANOVA)
Glicemie
Pre
Eserczio
Dopo
Notte
Glicemie
Pre
Esercizio
Dopo
Notte
Glicemie
Pre
Esercizio
Dopo
Notte
Glicemia pre-esercizio >100 mg/d l<180 mg/dl
Se glicemia <100 mg/dl
- Correggere glicemia assumendo 15 g CHO
- Controllare glicemia dopo 30 min
Se glicemia >180 mg/dl
- Fare un bolo di correzione
- Controllare glicemia dopo 30 min o più
Microinfusore
Micro off
Micr on
Se esercizio 60 min
• Assumere 15 g CHO alla
fine esercizo
• Basale temporaneo -20%
per 2 ore dopo esercizio
Se esercizio 90-120 min
• Assumere 15 g CHO dopo
60 min e alla fine esercizio
• Basale temporaneo
-20/30% per 4 ore dopo
esercizio
Se esercizio 60 min
• Assumere 15 g CHO alla
fine esercizio
• Basale temporaneo +20%
per 2 ore dopo esercizio
Raccomandazioni suggerite per la gestione ottimale
della terapia con microinfusore in caso di attività
sportiva in bambini con diabete tipo 1
Se esercizio 90-120 min
• Assumere 15 g CHO alla
fine esercizio
• Basale temporaneo
+20/30% per 4 ore dopo
esercizio
Andamento della glicemia in
seguito a esercizio fisico
prolungato
Vaccinazione H1N1
128 subjects aged 9-25 years with diabetes type 1
48 excluded
-23 did not want to participate
-13 unable to attend scheduled visits
- 9 had symptoms of pandemic flu
- 2 had diabetic complications
- 1 treatment with corticosteroids
80 randomized
40 received
1 dose of pandemic vaccine
(Focetria®)
plus
1 dose of seasonal vaccine (Inflexal
V®)
6 excluded
-6 did not attend scheduled
visits
34 included
in
immunogenicity assessment
40 received
2 doses - 1 month apart - of
pandemic vaccine (Focetria®)
plus
1 dose of seasonal vaccine (Inflexal
V®)
7 excluded
- 3 did not attend scheduled
visits
- 4 declined further
vaccination
33 included
in
immunogenicity assessment
Progetto Vaccinazione H1N1
Overview
•
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Chi siamo
Cosa facciamo
Novità in tema di diabete tipo 1
Novità nella gestione del diabete tipo 1
Novità in tema di complicanze del diabete
tipo 1 (Alessandra De Palma)
• Novità in tema di alimentazione
(Alessandra Bosetti)
• Prospettive future
Conta con il Leone e Merenda
con Sprint