Le malattie rare/metaboliche
rappresentano tutte insieme
un problema relativamente frequente:
i segnali d’allarme per sospettarle
Alberto Burlina-Andrea Bordugo
U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria
Padova
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OUTLOOK
LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE
la difficoltà del percorso diagnostico
IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO
eta’ d’insorgenza
sintomatologia
IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO
l’esame di laboratorio di routine
gli esami metabolici
Division of Metabolic Diseases - Padua (1999-2011)
ENERGY METABOLISM
DISORDERS (80 pts)
DISORDERS WITH ACUTE
INTOXICATION (150pts)
PC e PDH :4
UCD : 61
RCD: 26
OA : 45
FAO: 15
MSUD: 14
GSD & HI :35
AA :20
Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie
sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità
assistenziale
Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,2007
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IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO
ETA’ D’INSORGENZA
SINTOMATOLOGIA
Ia REGOLA : TIMING
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IIa REGOLA : SINTOMATOLOGIA
RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE
Vomiti ripetuti
Epatopatia con aumento delle transaminasi
cardiomiopatie ipetrofiche
RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO
Micro/macrocefalie inspiegabili
Danno neurologico
Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento
altri sintomi neurologici
Movimenti anomali (distonia, tremori)
Disturbi della marcia / atassia intermittente
Ipotonia muscolare, crampi
Disordini fluttuanti dello stato di coscienza
Dismorfismi cranio-facciali
EPISODIO TIPO ALTE
NEFROLITIASI e nefropatie
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IIIa regola : esame obiettivo
Lysosomal disorders
Peroxisomal disorders
Mucolipidosis type II
Zellweger syndrome
Disorders of cholesterol
synthesis
SLO syndrome
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IL PERCORSO DIAGNOSTICO
DI LABORATORIO
Esami di routine di laboratorio
Esami di laboratorio metabolici
AMMONIEMIA
protein
amino acids
organic acids
VALORI NORMALI : < 80  MOL/l
NH4+
VALORI DUBBI ( < 200  mol/l )
Urea cycle
Acido valproico e tossine
Herpes simplex ( neonato)
insuff epatica
VALORI METABOLICI: > 200 mol/L
18/12/2015
Urea
• Difetti del ciclo
dell’urea
•
ACIDURIE ORGANICHE
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Encefalopatia iperammoniemica
UCD
Ammonia >1000 umol
Hyperammonemia >12-24h
Increase of Ammonia
Muscle
Loss of symbiotic relationship
between astrocytes/neurons
Kidney
Glia
Glia
Ammonia
Ammonia Synthesis
↓
Ammonia Excretion
↑
Glutamine
ATP
Edema
Ammonia Glutamine
GlutamineEdema
Ammonia
Energetic
def def
Energetic
Neurons
Glutamine Glutamate
Neurons
Glutamine
Glutamate
NMDA activation
NMDA activation
Neuronal
damage
Neuronal damage
Comparsa
Epatomegalia
Metaboliti
IPERINSULINISMO
Erratica, permanente
Digiuno breve:
GSD Ia e Ib
Digiuno lungo:
FBP, FAO
(Tutte con acidosi)
A digiuno
Si
Lattato
Post prandiale
IPOGLICEMIA
A digiuno
Si
Post prandiale
IPERINSULINISMO
GALATTOSEMIA
GSD III (↑ CK)
GSD VI, IX
No acidosi
No
Chetosi
No
Ipoglicemia chetotica
Glicogeno sintetasi
MCAD, SCAD
Difetti chetolisi
(con chetoacidosi)
Ossidazione degli acidi
grassi
Difetti chetogenesi
Iperinsulinismo
J.M. Saudubray, 2012
Lattato & anion gap
• ANION GAP
ANION GAP 8-16
• LATTATO > 2.5 MMOL/l ( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA)
18/12/2015
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Permanente
con segni
neurologici
L
A
T
T
A
T
O
Difetti catena respiratoria
Alto
PC
L/P
Normale o
basso
PDH
Piruvato carrier
Glicogenosi tipo III
Ipoglicemia
chetotica a digiuno
Glicogeno sintetasi
Solo nella
fase post
prandiale
Alto: Catena respiratoria,
Piruvato carbossilasi
Segni neurologici
L/P
Basso: Piruvato
desidrogenase
Gluconeogenico
Difetti enzimatici
Solo a
digiuno con
ipoglicemia
Glucosio 6 fosfatasi
Deficit fruttosio bifosfatasi
Ossidazione degli acidi grassi,
Difetti energetici
Catena respiratoria
QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA
METABOLICA EREDITARIA
Sintomo isolato o multiorgano
Decorso clinico statico o progressivo
RITARDO MENTALE LIEVE
RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE
SCARSA CRESCITA ( altezza e c.c. normale)
INFEZIONI FREQUENTI
CONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre)
SINDROMI EPILETTICHE
Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010
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SATHYA
Peso 3740 g. Allattamento materno
2° gg: qualche rigurgito ma DIMESSO
3° gg: vomiti ripetuti , latte materno ( poco)
7° gg Venerdì pomeriggio: peso 3300 g; vomito e sopore
SEPSI ?
emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche
virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina
Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso
emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche
virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina
+
AMMONIO – CHETONI - ANION GAP
=
NH3: 845 mg/dl ANION GAP : 25 chetoni : ++++
Acidi organici urinari – acilcarnitine plasmatiche
Propionico acidemia
MAIA, d.n. 02/12/2008
ANAMNESI FAMILIARE
•Non consanguineità dei genitori
•Non patologie rilevanti nel gentilizio
34 anni
6 anni
34 anni
3 anni
20 mesi
CRESCITA
PN 2740 g (10°-25°%ile)
L 48 cm (25°-50°%ile)
CC 34 cm (50°-75°%ile)
crescita dal 4° al 6° mese di vita ( 3°
PERCENTILE)
SVILUPPO PSICOMOTORIO
6 mesi di vita :
Controllo del capo incerto
Non mantiene la posizione seduta
Sorriso e vocalizzi regolari
RIFIUTO DI ALCUNI CIBI
VOMITI RIPETUTI
ARRESTO DI CRESCITA
LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO
Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA
RIFIUTO DI ALCUNI CIBI
VOMITI RIPETUTI
ARRESTO DI CRESCITA
LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO
Esami di laboratorio
La Diagnosi
PERCORSI DIAGNOSTICI
Laboratorio specialistico
AMINO ACIDI (plasma e urine)
ACIDI ORGANICI (urine)
ACILCARNITINE (plasma)
VLCFA (plasma)
DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI & MUCOPOLISACCARIDI (urine)
DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine)
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)
DOSAGGIO ENZIMATICO
ANALISI MOLECOLARE
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ACIDI ORGANICI
AMINOACIDI
ACILCARNITINE
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE
Profilo normale
Profilo CDGS
MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE
•
MALATTIE DA ACCUMULO :
decorso cronico, lentamente
progressivo, spesso con diversi
organi interessati
• lisosomopatie,perossisomi,CDG
, difetti del colesterolo, difetti di
trasporto
•
MALATTIE DEL
METABOLISMO INTERMEDIO
presentazione acuta o a
decorso intermittente, scatenate
da digiuno, infezioni,
cambiamento d’alimentazione
• aminoacidopatie,acidurie
organiche,difetti dei
carboidrati
•
MALATTIE DEL
METABOLISMO ENERGETICO •
o poco sintomatiche in epoca
pediatrica ma che si presentano
clinicamente età adulta.
mitocondriopatie,difetti β
ossidazione acidi grassi,difetti
del metabolismo del piruvato
25
Alice
Anamnesi familiare.
- Genitori non consanguinei.
- Cugino di terzo grado affetto da malattia di tipo geneticoneurologico non ben precisata.
Anamnesi patologica.TC urgente (41SG) per riscontro di
bradicardia al tracciato cardiotocografico.
Alla nascita: PN 2990 gr (3-10%ile). Apgar 7 al 1’ e 9 al 5’.
FC 65bpm.
ECG (25.01.08): estrema deviazione assiale destra con marcata
alterazione della ripolarizzazione.
Rx torace (26.01.08): cardiomegalia con ipoafflusso polmonare.
Ecocardio (26.01.08): marcata ipertrofia biventricolare.
E.O. all’ingresso.
P.C. 2905gr; FC 70bpm; Sat. O2 100%; PA
65/43mmHg
Cuore: toni validi, bradicardici, soffio sistolico 1/6.
Polsi presenti ai quattro arti. Tono muscolare
discreto.
ECG: Bradicardia sinusale. FC 75bpm. PR corto
0.08 sec. Asse del QRS +120°. Alti voltaggi
settali. T negative da V1 a V6.
Deviazione assiale a +120°
ECG
PR corto 0.08 sec
Alti
Voltaggi
settali
SOSPETTA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA CONGENITA
Esami ematochimici:
AST: (29.01.08: 118 U/L) ; (20.02.08: 200 U/L)
ALT (29.01.08: 68 U/L); (20.02.08: 99 U/L)
CPK: (31.01.08:1013 U/L (di cui MM 95%); (20.02.08: 731 U/L).
ECOCARDIO: Marcata ipertrofia concentrica del ventr. sx con
riduzione della cavità e non segni di ostruzione subaortica.
Funz. ventricolare buona. FE 79%.
EMG (14.02.08): segni di miotonia a tutti i muscoli esaminati e solo in
alcuni punti fa sospettare la possibilità di una sofferenza muscolare
primitiva.
Indagini metaboliche
Anion gap : 15 mmol/L.
Acido lattico: 1.5 mmol/L
Ammonio: 46 ug/dL
Profilo acilcarnitine:nella norma
Sialotransferrine: nella norma
Ac. Organici urinari: nella norma.
Oligosaccaridi urinari
Glc4
GMD2
Alice
C
Indagini Genetiche
Esame della sequenza genomica del gene GAA (alfa 1-4 glucosidasi):
Mutazione missenso nell’esone 14, 17q25.2-q25.3
c. 1933 G>A che comporta la sostituzione aminoacidica D645N.
Questa mutazione e’ associata a fenotipo severo.
Alice D645N
Active site
140
182
233
398
470
GAA protein
652
882 925
286 359 442 517
585
680
778
882 952
231 318
399
480 546 630
730
827
933
Glycosylation sites
aa position at
exon boundaries
TEST METABOLICI III LIVELLO
•TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico)
AMINO ACIDI (plasma e urine)
ACIDI ORGANICI (urine)
ACILCARNITINE (plasma)
VLCFA (plasma)
DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine)
DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine)
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)
DEFICIT DELLE GLICOPROTEINE
LABORATORIO :
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)
Malattie da accumulo
-mucopolisaccariosi
-mucolipidosi
-sfingolipidosi
-glicoproteinosi
DIAGNOSI :
-urine per muco e oligosaccaridi
-dosaggio enzimatico
OMOCISTINURIA
OMOCISTINA TOTALE PLASMATICA ( NO AMINOACIDI!)
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