LA CONDROPROTEZIONE Dott. Casto R. LA CONDROPROTEZIONE Perché? Gli obiettivi della cura dell’artrosi TERAPIA DELL DELL’ARTROSI ARTROSI CONTROLLO DEL SINTOMO CONTROLLO DEL DANNO STRUTTURALE FARMACI SINTOMATICI CONDRO PROTETTORI Cambiamenti associati all’artrosi • Dolore locale e rigidità g • Versamento articolare (poussées flogistiche) • Deformità ed instabilità articolare (osso e legamenti) • Sbilanciamento tra p processi di sintesi e di degradazione della cartilagine • Rammollimento e p perdita di cartilagine g • Neoformazione ossea (osteofitosi) Obiettivi nel trattamento dell’artrosi • • • • Riduzione del dolore Mantenimento della mobilità Contenimento della disabilità Rallentamento / blocco della progressione di malattia •Prevenzione •Terapia medica •Terapia T i fisica fi i •Terapia chirurgica •Terapie alternative Patogenesi g dell’OA I fi Infiammazione i della d ll Membrana M b Sinoviale + Apoptosi: Morte Cellulare Programmata La membrana sinoviale viene invasa da cellule infiammatorie che si stratificano su tutta la superficie sinoviale Programmi di cura dell dell’OA OA • Fast Fast--Acting Drug for OsteoArthritis – Analgesici – FANS – Corticosteroidi IA • Slow Slow--Acting Drug for OsteoArthritis (SYSADOA) – Condroitinsolfato – Acido ialuronico IA – Glucosamina solfato • Disease Modifying Drug for OsteoArthritis (DMOAD) – Glucosamina solfato (Reginster JY, Lancet 2001) – Acido A id ialuronico i l i IA(Jubb,2004) IA(J bb 2004) Lequesne M. Symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis: a novel therapeutic concept ? Rev Rhum 1994; 61: 69-73 Caratteristiche del condroprotettore ideale • Inibizione dei p processi degradativi g della cartilagine • Conservazione del metabolismo condrocitario • Mantenimento della caratteristiche reologiche del liquido sinoviale • Stimolazione della sintesi condrocitaria e sinoviocitaria di acido ialuronico, ialuronico proteoglicani e collagene Il Liquido Sinoviale ¾ Lubrificazione delle diverse componenti articolari e riduzione dello stress superficiale ¾ Trasporto T t di sostanze t nutritive, t iti citochine it hi ed altre molecole dalla membrana sinoviale alla cartilagine articolare L’acido ialuronico ((AI)) è il principale responsabile d ll caratteristiche delle tt i ti h viscoelastiche del liquido sinoviale. Acido Ialuronico • Sintetizzato dai sinoviociti B garantisce l’attività B, l attività di filtro della membrana sinoviale • Bilancio idrico tissutale • Interazioni steriche • Lubrificazione Acido Glucuronico N-Acetil-Glucosamina 2000-10000 kDa - 0.5-4 mg/ml Il peso molecolare e la concentrazione di AI nel liquido sinoviale sono diminuiti nell’OA • Diluizione secondaria al versamento • Degradazione dell’AI nel liquido sinoviale • Alterata sintesi di AI Il concetto di viscosupplementazione è basato sull’ipotesi che l’iniezione intra intra-articolare articolare di AI può aiutare a ristabilire la viscoelasticità del liquido sinoviale, sinoviale migliorando la funzionalità articolare e riducendo il dolore Primi studi sull sull’efficacia efficacia Trial randomizzati di AI vs Placebo nella OA del ginocchio Dugadous et al. al 1993 AI > P a 7 sett sett. e 12 mesi Henderson et al. 1994 AI = P a 5 sett. e 5 mesi Formiguera et al. al 1995 AI > P dal 35° 35 giorno al 3° 3 mese Altman et al. 1998 AI > P a 5 sett. e 6 mesi Trial randomizzati di AI vs Corticosteroidi nella OA del ginocchio Leardini et al. 1991 AI > CS dal 28° giorno al 2° mese Jones et al. 1995 AI > CS dalla 5° sett. al 6° mese L osservazione che i risultati clinici superano il L’osservazione tempo di dimezzamento dell’AI esogeno intraarticolare (< 24 ore) supporta l’ipotesi l ipotesi che il solo ripristino delle proprietà reologiche non può spiegare gli effetti a lungo termine. termine Effetto ff biologico ed anti-infiammatorio Ghosh P. Clin Exp Rheumatol 1994, Kelly M.A. Am J Orthop 2004 Effetti biologici dell dell’AI AI Sulla matrice extracellulare Riduzione rilascio PG dalla matrice cartilaginea (Morris et al. al 1992) Sulla cartilagine Soppressione degenerazione cartilaginea (Listrat et al. 1997) Aumentata sintesi di condroitinsolfato (K (Kawasaki ki ett al. l 1999) Miglioramento Mi li strato superficiale cartilagineo e riduzione infiammazione sinoviale (Frizziero et al. 1998) Aumentata sintesi PG in presenza di IL-1α (Stöve et al. 2002) Aumento densità e miglioramento morfologia condrociti (Guidolin et al. 2001) Effetti biologici dell dell’AI AI Sui mediatori dell’infiammazione Riduzione dei livelli di PGE2 nel LS (Punzi et al. 1989) Aumentata produzione di TIMP-1 (Yasui ( et al. l 1992)) Riduzione espressione IL-1α e stromelisina e produzione NO (Takahashi et al. 1999, 2001, Kobayashi et al. 2004) Soppressione produzione TNF-α (Comer et al. 1996) Sulle cellule immunitarie Riduzione attivazione e migrazione leucociti PMN (Partsch et al. 1989) Soppressione adesione ed aggregazione neutrofila t fil (Forrester (F t & Lackie 1981) Effetti biologici dell dell’AI AI Sono mediati da specifici p recettori situati sulla superficie di diverse cellule. Alcuni di questi sono stati ben caratterizzati: CD44, ICAM-I, RHAMM, … RHAMM Entwistle J. et al. J Cell Bioch 1996, Pohl M. et al. Dev Biol 2000 9 L’acido L’ id iialuronico l i stimola ti l i processii riparativi i ti i 9 L’acido ialuronico induce una significativa riduzione dell’infiammazione sinoviale HA è uno Structure Modifying Drug? • … … la misura radiologica dello spazio articolare ha dimostrato una differenza vs placebo, almeno nelle forme meno gravi di gonartrosi • … esiste una ricca documentazione di efficacia clinica • Stimolazione della crescita e del metabolismo dei condrociti • Inibizione I ibi i d della ll condrodegradazione d d d i • Inibizione dell’apoptosi condrocitaria • Effetto antianti-infiammatorio Preparati di Acido Ialuronico Nome commerciale Produttore Peso molecolare (Dalton) Dose (ml) N infiltrazioni N. Artz® Selkagaku (J) 600 600--1.200.000 2 3-5 Biotrics (USA) 2.000.000 2 2 Fidia (I) 500 500--730.000 2 3-5 Chemedica (CH) 1.200.000 2 3-5 Roussel (J) 1,8 1,8--2.000.000 2,5 5 Anika (USA) 1,7 1,7--2.000.000 2 3 Meiji M iji S Selka lk (J) 600--1.200.000 600 1 200 000 2,5 25 5 Athrum ® LCA (F) 2.000.000 2 3 ® Fidia (I) 500 500--730.000 2 3-5 ® Fidia (I) >1.500.000 2 3 (Hylan) Genzyme (USA) 6.000.000 + gel 2 3 Q-Med AB (S) >7 7.000.000 000 000 + gel 3 1 ® Healon ® Hyalgan Ostenil ® NRD 101 Orthovisc Adant Ad t ® Hyalart Hyalubrix Synvisc ® ® Durolane ® (NASHA) Il meccanismo d’azione dell’AI è influenzato dal peso molecolare? 9 In vitro (colture condrociti OA) si verifica un diverso comportamento biologico tra AI a basso ed alto peso molecolare. 9 AI con p.m. 500500-1000 kDa più efficace nel ridurre gli i di i di iinfiammazione indici fi i sinoviale i i l 9 Solo AI a basso p.m. p m riduce gli effetti della ILIL-1 sulla sintesi di NO e PGE2. 9 Entrambi i tipi di AI sono in grado di ridurre l’apoptosi indotta da NO Maneiro E. et al. Clin Exp Rheumatol 2004 Il meccanismo d’azione dell’AI è influenzato dal peso molecolare? 9 La L stimolazione i l i d deii nocicettori i i iin condizioni normali ed in corso di artrite acuta sperimentale è inversamente proporzionale al peso molecolare dell’AI dell AI Gomis A. Matthias P. Balazs E.A. et al. Arthritis & Rheumatism 2004 Attività antalgica di HA … the analgesic studies both in animals and in vitro systems clearly demonstrate that the higher the elastoviscosity, elastoviscosity the greater the analgesic effect Attività biologiche g dell’AI e peso p molecolare 9 AI a basso/medio peso molecolare Attività reologica/ analgesica Attività Atti ità biologica 9 AI ad alto peso molecolare Attività g / reologica/ analgesica Attività biologica? Synovial Fluid Synovial membrane 70% 0% 500-730 kDa HA 30% Attività biologica o og ca Viscoinduction Vi Viscosupplementation l t ti 80% Attività reologica Higher MW HA Ghosh P et al. Proceedings ACR meeting, 2004 Stimulation of endogenous g HA synthesis Indicazioni • Dolore D l persistente, i nonostante altre l terapie farmacologiche e non, in OA radiologicamente moderata, senza o con modesto d versamento • Trattamento di secondo livello dopo un periodo di sinovite Altre indicazioni: • OA dolorosa quando la protesi è controindicata o rifiutata dal paziente • In alternativa al trattamento con i FANS quando controindicati, non tollerati o non efficaci Quale stadio trattare e con quale preparato? AI a basso/medio / peso molecolare Azione analgesica e antinfiammatoria Disease modifyng Quale stadio trattare e con quale preparato? AI ad alto p peso molecolare Azione analgesica e antinfiammatoria ? • Esistono risultati contrastanti sugli effetti del trattamento nei diversi d stadi d radiologici d l • Alcuni studi suggeriscono che la terapia con AI non è efficace ffi neii casii di OA avanzata • Altri ne mostrano l’efficacia, con AI di alto e b basso peso molecolare, l l iin OA avanzata t (Karatosun V et al Clin Exp Rheumatol 2005) Durata degli g effetti ed utilità del trattamento ripetuto • Miglioramento sintomatico di lunga durata dopo 22-5 settimane • Nuovo N ciclo i l di ttrattamento tt t alla ll ricomparsa della sintomatologia d l dolorosa ((>6 mesi)) (Petrella RJ Ann J Phys Med Rehabil 2005) • Il trattamento standard per l’AI a basso peso molecolare, prevede un ciclo di 5 infiltrazioni con frequenza settimanale. • Sono possibili altri schemi come tre iniezioni settimanali ogni tre mesi o un’infiltrazione mensile di mantenimento dopo le 5 iniezioni di “attacco”. • Molti autori sono dell’opinione che il trattamento con acido ialuronico i.a.vada ripetuto o mantenuto a prescindere dalla sintomatologia a scopo terapeutico, anche in assenza di recidiva idi d dolorosa. l Revisione critica efficacia Intra-articular Intra articular hyaluronic acid injections Are they effective treatment for osteoarthritis of the knee? Dubey V., Glazier R.H. 2003 Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis A meta-analysis Grace H. et al. 2003 Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis Arrich J. et al. 2005 Trattamento efficace sul dolore e la funzione articolare. Il confronto tra i diversi studi tuttavia non è facile e deve essere fatto con cautela (per differenze nel disegno degli studi, studi tipo di prodotto e tempi utilizzati) Conclusioni sull’utilizzo dell’AI nell’artrosi ll’ i • Globalmente l’AI intraintra-articolare ha dimostrato efficacia e sicurezza nel trattamento dell’OA del ginocchio. • Ci sono dati incoraggianti che riguardano il suo uso in altre articolazioni (caviglia (caviglia, anca anca, ecc ecc.)) • I diversi preparati attualmente disponibili si differenziano per modalità di produzione, peso molecolare, concentrazione e regime di trattamento • Esistono evidenze scientifiche che supportano l’attività “structure“structure-modifying”, per l’AI con peso molecolare tra 500500-730.000 D. Programmi di cura dell dell’OA OA • Fast Fast--Acting Drug for OsteoArthritis – Analgesici – FANS – Corticosteroidi IA • SlowSlow-Acting Drug for OsteoArthritis (SYSADOA) – Condroitinsolfato – Acido ialuronico IA – Glucosamina solfato • Disease Modifying Drug for OsteoArthritis ((DMOAD)) – Glucosamina solfato (Reginster JY, Lancet 2001) – Hyaluronic Acid (Jubb,2004) Lequesne M. Symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis: a novel therapeutic concept ? Rev Rhum 1994; 61: 69-73 GLUCOSAMINA SOLFATO E’ un normale costituente dei glicosamminoglicani e dei proteoglicani presenti nel liquido sinoviale e nella matrice cartilaginea EFFETTI ANABOLICI: AUMENTA LA SINTESI DI PROTEOGLICANI EFFETTI ANTICATABOLICI: RIDUCE L’ATTIVITA’ DELLA COLLAGENASI GLUCOSAMINA SOLFATO PROPRIETA’ ANTINFIAMMATORIE NON INIBISCE LA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE INIBISCE •IL RILASCIO DI ENZIMI PROTEOLITICI •GLI ENZIMI LISOSOMIALI •LA SINTESI DI OSSIDO NITRICO INDUCIBILE CONDROITIN SOLFATO STIMOLAZIONE SINTESI PGs (1,2), AGGRECANI E ACIDO IALURONICO AD ALTO P.M. (3,4) INIBIZIONE ATTIVITA’ COLLAGENOLITICA INIBIZIONE EFFETTI IL IL--1 SU SINTESI PGs, COLLAGENE DI TIPO II, PGE2 ED NO RIDUZIONE APOPTOSI CONDROCITARIA INDOTTA DALL’NO PROTEZIONE IN MODELLI ANIMALI DALLA OA EFFETTO ANTIFLOGISTICO 1. Bassleer C 1997, 2. Nerucci F 1999, 3. Verbruggen G 1999, 4. Wang L 2002 5. Monfort J 2005, 6. De Gennaro F 1990, 7. 7. Chan PS 2005, 8. Revelière D 1999, 9. Uebelhardt D, 10. Ronca G 1997. Control HCL-GLUC Alone CHS Alone Combination of CHS and HCL-GLUC Da: Lippiello L et al. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of Glucosamine and Chondroitin Sulfate. Clin Orthop Relat Res 2000; 381: 229-40 RISULTATI STUDIO GAIT (NEJM 2006) IN PAZIENTI CON GONALGIA MODERATO-SEVERA: TERAPIA DI COMBINAZIONE STATISTICAMENTE PIU’ EFFICACE NEL RIDURRE IL DOLORE RISPETTO AL PLACEBO COME END-POINT SECONDARIO: CONDROITIN SOLFATO EFFICACE NEL RIDURRE TUMEFAZIONE E VERSAMENTO ARTICOLARE Miglioramento dei sintomi (dolore e funzionalità articolare): Moderata efficacia di condroitin/glucosamina Rid i Riduzione di altre l terapie i sintomatiche: i i h Minore ricorso a FANS e analgesici Riduzione del ricorso alla chirurgia protesica: Statisticamente significativo con l’uso di glucosamina Prevenzione di un ulteriore danno strutturale: Assenza di progressione radiologica dell’artrosi con condroitin/glucosamina Conclusioni sull’utilizzo dei SySADOA orali nell’artrosi Efficacia clinica sulla riduzione dei sintomi e sul ripristino della capacità funzionale Effetto prolungato dopo sospensione del trattamento (almeno per 3 mesi) Azione protettiva sulla progressione del danno strutturale Maggior sicurezza nei confronti della terapia convenzionale (analgesici e FANS) GRAZIE
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