[2014]
Registro Si Infiltra
Registro Si Infiltra
Protocollo di studio
Versione n.0 del 30 Aprile 2014
Registro Si Infiltra: raccolta dati sulle metodiche e gli esiti clinici nella terapia infiltrativa
imaging-guidata (IGIT-Image Guided Infiltrative Therapy) osteo-articolare ed elaborazione
centralizzata tramite l’utilizzo del sistema informatico “Elektra Intrarticular Injection”.
Versione: n.0 del 30 Aprile 2014
Sperimentatore Principale:
Dott. Alberto Bellelli, Primario U.O.C. di Radiologia Diagnostica ed Interventistica
Ospedale San Giovanni Calibita Fatebenefratelli - Isola Tiberina, 39 - 00186 Roma
Gruppo di Progetto:
- Settore ICT- Direzione Sanitaria:
Dott. Maurizio Ferrante,
Dott. Riccardo Fragomeni
- Servizio di Bioetica
Dott.ssa Maria Teresa Iannone
Dott.ssa Veronica Fabiano
Dott. Giulio Tedesco
Promotore
Fondazione Fatebenefratelli per la Formazione e Ricerca Sanitaria e Sociale – Divisione Afar
Background
IL DOLORE RADICOLARE
L’International Association for the Study of Pain (IASP) definisce il dolore radicolare: “dolore percepito come
insorgente in un arto o alla parete del tronco, causato dall’attivazione ectopica di fibre afferenti nocicettive in un
nervo spinale o in una sua radice o da altri meccanismi neuropatici”. La patogenesi del dolore radicolare è in
genere legata alla presenza di un disco erniato che meccanicamente comprime la radice nervosa, la quale si
deforma e determina una degenerazione del rivestimento mielico. Inoltre, il prolungato effetto pressorio sulla radice
induce un vero e proprio insulto ischemico, legato all’alterazione del microcircolo arterioso e soprattutto al blocco
del ritorno venoso, con conseguente imbibizione edemigena della radice stessa, che aumenta di volume1.
All’effetto compressivo della radice si associano sia una reazione infiammatoria cellulo-mediata che una non
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immuno-mediata, secondaria a fattori bioumorali locali .
L’ernia del disco si verifica principalmente a livello cervicale con irradiazione del dolore lungo gli arti superiori
(cervicobrachialgia) e a livello lombare con irradiazione del dolore lungo gli arti inferiori (lombosciatalgia,
comunemente detta sciatica).
Sicuramente la lombosciatalgia rappresenta la forma di sofferenza radicolare più diffusa. Sia sufficiente
considerare che nei paesi industrializzati l’ernia del disco cervicale ha un’incidenza dello 0,083%3 mentre quella del
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disco lombare arriva ad un ragguardevole 0,5% .
L’indagine ISTAT sullo stato di salute in Italia segnala che l’8,2% della popolazione ha riferito nel 1999 di essere
affetto da «lombosciatalgia» (7,3% maschi e 9,3% femmine)5.
Per comprendere a pieno l’impatto sociale di tale patologia basti pensare che il Ministero del lavoro, con il Decreto
Ministeriale (DM) del 27/04/2004, include l’ernia del disco lombare tra le patologie professionali da segnalare al
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Dipartimento di prevenzione delle Aziende Sanitarie Locali (ASL) .
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L’OSTEOARTROSI
L’osteoartrosi è una patologia che affligge circa il 10% della popolazione adulta generale e il 50% delle persone
con età superiore ai 60 anni.
Volendo definire la patologia artrosica si può descrivere come una affezione degenerativa cronica a carico delle
strutture ossee e delle componenti articolari (cartilagine, sinovia, capsula); inoltre sono frequenti fenomeni flogistici
a livello delle articolazioni colpite. Caratteristicamente l’artrosi comporta perdita della cartilagine ialina associata a
reazione sub-condrale che porta ad una fibrillazione della cartilagine, con proliferazione condrocitaria e formazione
di agglomerati cellulari. Questi processi, uniti all’aumentato afflusso sanguigno nell’osso subcondrale con
incremento secondario della pressione ossea e relativa sclerosi, concorrono alla produzione di formazioni cistiche
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ed osteofitosiche marginali .
L’osteoartrosi (OA) è caratterizzata da dolore, infiammazione e rigidità articolari, come risultante di un
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interessamento della cartilagine articolare, dell’osso sottostante e dei tessuti molli . Tale patologia determina in
genere in un’importante disabilità per chi ne è affetto ed ha un notevole impatto sulla qualità di vita di decine di
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milioni di persone e sui costi che l’assistenza sanitaria è chiamata a sostenere .
L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che globalmente il 25% degli adulti al di sopra dei 25 anni soffra di
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dolore e disabilità associati con questa malattia . Ogni gruppo di età, maggiore di 18 anni, può esserne
interessato, ma la prevalenza di questa malattia cresce in modo esponenziale con l’aumento del retaggio
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anagrafico
. Oltre all’età, un altro fattore determinante per l’insorgenza e la progressione dell’OA è
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certamente il sesso, difatti si riscontrano significative differenze di dati tra uomini e donne . In particolare,
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l’incidenza di OA è maggiore tra i 40 e i 50 anni, risultando tuttavia più precoce l’esordio nella donna .
Considerando la crescente longevità della popolazione e la minore tolleranza, individuale e della società moderna,
nei confronti di una disabilità che riduce i livelli di attività e di produttività, la problematica dell’OA assume connotati
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. In tale ottica, l’Italia è particolarmente interessata nel rendere efficiente i sistemi di
ancora più gravosi
prevenzione e cura dell’OA dal momento che, secondo le stime dell’OMS, dal 2020 l’Italia sarà “il più vecchio”
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Paese al mondo . La ricerca scientifica negli anni ha dimostrato che la causa dell’OA è senza dubbio
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, sia per un
multifattoriale, difatti, oltre a sesso ed età, anche il peso costituisce un importante fattore di rischio
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meccanismo di sovraccarico sia perché l’obesità è associata a varie alterazioni del metabolismo
.
Negli USA, circa 43.000.000 di persone si stima siano affette da OA, un numero che è destinato a salire, stando
alle previsioni, a circa 60.000.000 dal 2020 25, interessando il 18,2% della popolazione 26. In Spagna, uno studio
condotto per conto della Sociedad Española de Reumatologia ha dimostrato che il 50,7% degli impedimenti al
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lavoro era dovuto ad affezioni muscolo-scheletriche ; un secondo progetto di ricerca, del 1990, condotto su circa
2000 individui, trovò che il 12,7% degli intervistati riportava qualche forma di affezione reumatica (tale percentuale
saliva al 25,7% per i soggetti di età maggiore ai 60 anni), e tra questi il 43% soffriva di OA.
L’OA può essere a carico di qualsiasi articolazione, tuttavia in ambito clinico le regioni maggiormente trattate
risultano essere: ginocchio (gonartrosi), articolazioni vertebrali (spondilo artrosi), anca (coxoartrosi), spalla, mano e
piede.
Una peculiare patologia osteoartrosica è la sindrome faccettale che interessa le faccette vertebrali. Nella
fattispecie, le faccette vertebrali contraggono rapporti con i medesimi elementi dei livelli soprastanti e sottostanti,
costituendo piccole articolazioni sinoviali localizzate nella parte posteriore delle vertebre che permettono al rachide
di eseguire movimenti di flessione, estensione e rotazione. In particolare, questi giunti sono coperti di cartilagine,
hanno una capsula articolare e contengono liquido sinoviale, il fluido lubrificante che riduce l'attrito tra le superfici
delle ossa, si muove e nutre la cartilagine. La patologia faccettale è dovuta ad un’instabilità segmentale, sinovite e
artrite degenerativa. I segni della sindrome sono dolore paralombare, dolore all’iperestensione, assenza di deficit
neurologici focali, assenza di segni di tensione radicolare, dell’anca, della natica o mal di schiena, quando si
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solleva la gamba in estensione.
TERAPIA INFILTRATIVA IMAGING-GUIDATA (IGIT-IMAGE GUIDED INFILTRATIVE THERAPY) OSTEOARTICOLARE
LA TERAPIA INFILTRATIVA ECOGUIDATA
La tecnica infiltrativa eco guidata ha comportato, rispetto a quella tradizionale, dei sostanziali vantaggi in termini di
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precisione del sito di intervento, di efficacia dell’atto terapeutico e di riduzione degli effetti avversi . In un recente
studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, sull’infiltrazione osteoarticolare di corticosteroidi, nel quale è stato
messo a confronto l’approccio eco guidato rispetto a quello anatomico, è stato dimostrato che i pazienti con artrite
infiammatoria sottoposti a terapia infiltrativa imaging-guidata hanno beneficiato di una procedura più accurata e
con un esito clinico migliore rispetto al gruppo di controllo. I ricercatori hanno concluso che l’infiltrazione, eseguita
sotto guida ecografica, migliori in modo significativo l’accuratezza dell’iniezione, al punto che con questo approccio
anche uno specializzando possa raggiungere rapidamente una precisione superiore a quella dei medici
specializzati più esperti. L’infiltrazione sotto guida ecografica è da tenere particolarmente in considerazione in
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alcune condizioni specifiche, quali l’infiltrazione nel ginocchio ma soprattutto nelle articolazioni più complesse,
come spalla, gomito e caviglia. Inoltre risulta molto utile qualora si iniettino preparazioni poco solubili, poiché si
riduce la probabilità di necrosi tissutale e danno ai tessuti circostanti, e in presenza di un’anatomia distorta, a
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causa della malattia o dell’obesità .
LA TERAPIA INFILTRATIVA GUIDATA CON TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TC)
La terapia infiltrativa guidata con Tomografia Computerizzata (TC) risale agli anni 80’ ed è una tecnica che viene
impiegata in pratica clinica principalmente per la terapia delle forme osteoartrosiche a carico della colonna
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vertebrale e per la cura del dolore radicolare
Numerose evidenze scientifiche confermano l’efficacia terapeutica e la sicurezza di tale metodo. In uno studio
clinico sono stati arruolati 111 pazienti con mal di schiena cronico e trattati con infiltrazioni TC-guidata. Le
procedure, eseguite due volte per ciascun paziente, includevano infiltrazioni radicolari, delle faccette articolari,
epidurali e delle articolazioni sacro-iliache. L'intensità del dolore è stata valutata con l'uso di una scala analogica
visiva.
A seguito di 222 infiltrazioni eseguite sui 111 pazienti, si è osservato, dopo 18 mesi di follow-up ,che la risoluzione
del dolore ha avuto una durata media di 9 mesi e il tasso di complicanze è stato inferiore all'1 %. Il 95% dei pazienti
seguiti ha mostrato una risposta al dolore da moderata a buona e solo il 4 % ha richiesto di essere sottoposto ad
un intervento chirurgico.
I ricercatori hanno concluso che le infiltrazioni spinali TC guidate costituiscono una terapia efficace per il mal di
schiena cronico. Questi risultati confermano un basso tasso di complicanze, una buona risposta e un alto valore
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terapeutico .
Il valore clinico della terapia infiltrativa TC guidata è stato oggetto di numerosi studi con approcci di tipo generale,
come quello sopra riportato, e di tipo specifico, nei quali si è focalizzata l’attenzione su una particolare area di
intervento.
Una sperimentazione clinica, ad esempio, ha dimostrato come l’infiltrazione TC guidata delle faccette articolari è un
buon metodo per il trattamento della sindrome faccettale, concludendo che è un intervento terapeutico ripetibile più
volte, privo di effetti collaterali gravi e particolarmente efficace in pazienti con spondiloartrosi delle faccette articolari
40
.
Ancora, uno studio della metodica in esame, per la terapia della lombo sciatalgia, ha dimostrato come la tecnica
infiltrativa TC guidata permette un sicuro e preciso posizionamento dell'ago, attraverso cui garantire una corretta
diffusione dei farmaci nello spazio periradicolare, determinando un’efficacia significativa ed in termini di sicurezza il
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verificarsi di sole complicanze minori ma non di effetti avversi gravi .
A testimonianza dell’importanza della tecnica infiltrativa TC guidata si è diffusa la convinzione consolidata in ambito
sanitario che il radiologo interventista ha un ruolo attivo da svolgere nella gestione mini-invasiva del dolore acuto e
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cronico articolare ed in particolare per quello nella forma più invalidante, quale la lombo sciatalgia .
LE TERAPIE INFILTRATIVE
OZONO TERAPIA
L’ozono è una forma allotropica (triatomica) dell’ossigeno (O2) con la seguente formula chimica O3. L’ ozono a
temperatura ambiente è un gas incolore con un caratteristico odore acre e pungente. In natura esso si forma ad
opera dei raggi ultravioletti. L’ozono medicale è invece prodotto da specifici generatori che utilizzano un flusso di
ossigeno puro che viene sottoposto ad una differenza di voltaggio tra i 5.000 e i 15.000 volt; tale procedura è in
grado di scindere le molecole di O2 sempre presenti in eccesso formando le molecole di ozono (O3).
L’ozono essendo una molecola altamente instabile deve essere preparata immediatamente prima dell'uso.
L’infiltrazione articolare della miscela di ossigeno-ozono mostra diversi effetti nella patologia degenerativa del
rachide, determinando anzitutto la riduzione volumetrica del disco intersomatico. Questo effetto dell’ozono sui
dischi intersomatici è stato dimostrato sperimentalmente nel coniglio e nell’uomo; si è potuto infatti evidenziare
istopatologicamente che i dischi intersomatici trattati con ossigeno-ozono mostrano disidratazione della matrice
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fibrillare del nucleo polposo, formazione di vacuoli e frammentazione del collagene
. Una spiegazione di
tale effetto risiede nel fatto che l’ozono (O3), essendo una forma instabile dell’ossigeno, tende a reagire con i
proteoglicani del nucleo polposo del disco intersomatico determinando la perdita di acqua dello stesso e quindi la
sua disidratazione, con conseguente contrazione volumetrica del disco e riduzione della sua compressione sulla
radice. Inoltre, la riduzione del volume del disco determina, a sua volta, una risoluzione dell'edema a livello della
radice, fino a quel momento compressa dalla protrusione/ernia discale, della stasi venosa e del processo di
demielinizzazione47.
Un’altra azione della miscela di ossigeno-ozono sembra essere quello analgesico e antinfiammatorio. L’ozono,
infatti, inibirebbe la sintesi e il rilascio di prostaglandine, bradichinina e varie molecole algogeniche, e nel contempo
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aumenterebbe il rilascio di antagonisti delle citochine proinfiammatorie .
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Questo secondo effetto comporta una riduzione della patologia infiammatoria radicolare
. L' effetto dell'ozono
sulla patologia infiammatoria radicolare può anche spiegare l’efficacia clinica della infiltrazione intraforaminale della
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miscela O2-O3 . L'efficacia riferita della procedura è promettente, con successo clinico nel 70 -80 % dei pazienti
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Ad oggi la tecnica infiltrativa TC guidata relativa all’ozonoterapia prevede che, oltre alla miscela gassosa O2/O3,
contemporaneamente sia iniettato anche un antiinfiammatorio steroideo. Su tale associazione la comunità
scientifica ha espresso alcuni dubbi sull’efficacia dell’ozonoterapia ipotizzando che la remissione completa del
dolore ed il recupero della funzionalità articolare potessero essere dovuti più all’attività del cortisonico che a quella
dell’ozono. Questo legittimo dubbio ha trovato risposta in un recente studio. Difatti, in una sperimentazione clinica
controllata randomizzata, condotta su pazienti affetti da dolore radicolare correlato ad ernia del disco lombare, si è
dimostrato che i trattati con infiltrazione TC guidata, intradiscale ed intraforaminale, dell’associazione
ozono/cortisone hanno manifestato, a 6 mesi dal trattamento, un outcome clinico di efficacia superiore rispetto ai
controlli sottoposti ad infiltrazione TC guidata, intradiscale ed intraforaminale, del solo cortisonico.
L’ossigeno-ozono terapia per il trattamento della patologia erniaria discale, somministrata per via intradiscale ed
intraforaminale, guidata con Tomografia Computerizzata (TC), è senza dubbio quella più studiata dal punto di vista
scientifico e con risultanti evidenze di efficacia. A conferma di ciò sono stati pubblicati numerosi studi.
In un trial clinico controllato randomizzato in doppio cieco, sono stati arruolati 306 pazienti affetti da lombosciatalgia
acuta o cronica, dovuta a discopatia od altre cause (ad es. osteofitosi, spondilolisi et cetera). Di questi, 156 pazienti
hanno ricevuto un’infiltrazione intraforaminale di una miscela di gas O2-O3 e 150 un’infiltrazione periradicolare di
steroidi, in entrambi i casi con tecnica TC guidata. Al termine dello studio, è stato rilevato, quale dato clinico
statisticamente significativo, la superiorità dell’efficacia a lungo termine (follow-up a 6 mesi dall’infiltrazione)
dell’ozono terapia rispetto alla terapia cortisonica unicamente per i pazienti affetti da lombo sciatalgia causata da
discopatia 58.
In un importante progetto di ricerca, dal giugno 2000 al dicembre 2006 sono state eseguite 2900 procedure di
infiltrazione di O2-O3 in pazienti affetti da ernia discale lombare. La tecnica percutanea è stata sempre eseguita
sotto guida TC. Tutti i pazienti sono stati valutati a distanza di un mese dal primo trattamento e sottoposti a un
secondo trattamento percutaneo in caso di successo parziale. I risultati ottenuti mostrano ad un follow up di 6 e 12
mesi un successo variabile tra il 75% e l’80% per le ernie discali molli; 70% per le ernie discali multiple e 55% per
la sindrome da fallimento chirurgico. Per quanto concerne i dati raccolti in merito alla sicurezza della metodica, non
è stata riportata nessuna complicanza neurologica o infettiva nel breve o lungo follow-up 59.
È stato condotto uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato, dal 2004 al 2006, coordinato dalla
Cattedra di Medicina Fisica Riabilitativa dell’Università “La Sapienza” di Roma, al fine di valutare l’efficacia a breve
e lungo termine dell’ossigeno-ozono terapia TC guidata attraverso iniezioni intramuscolari paravertebrali nel Low
Back Pain (LBP, Dolore lombare) acuto da ernia discale lombare, nell’ipotesi che la terapia con ossigeno-ozono
risulti superiore, in termini di riduzione del dolore, al trattamento simulato (controlli).
I dati dello studio dimostrano il beneficio apportato nei confronti del sintomo dolore dal trattamento con ossigenoozono rispetto al placebo, soprattutto nelle fasi iniziali della patologia, con significativa riduzione nell’assunzione di
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terapie mediche .
LA VISCOSUPPLEMENTAZIONE
Il concetto di viscosupplementazione con acido ialuronico, ossia l’iniezione intra-articolare dello stesso, è stato
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introdotto per la prima volta da Balazs e Denlinger negli anni ’70 e nel 1997 tale pratica è stata approvata dalla
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Food and Drug Administration (FDA) . Il trattamento di viscosupplementazione è stato inserito nelle linee guida di
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ACR (American College of Rheumatology)
ed EULAR (European League Against Rheumatism) per l’artrosi
dell’anca e la gonartrosi. In Italia, il Ministero della salute riconosce, tra le terapie efficaci per la patologia
osteoartrosica, l’infiltrazione intra-articolare di acido ialuronico, descrivendone un effetto risolutivo di almeno 6 mesi
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dall’intervento .
Tali acidi impiegati in terapia infiltrativa, sono stati classificati dall’FDA e nell’Unione Europea quali dispositivi
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medici , in quanto materiali utilizzati come sostitutivi del liquido sinoviale (lubrificazione e supporto), con
eventuale azione medicale ancillare.
L’acido ialuronico è fisiologicamente prodotto dai sinoviociti di tipo B (cellule della sinovia) quale componente del
liquido sinoviale e svolge la funzione di lubrificante e ammortizzante; inoltre, protegge la cartilagine dalla
penetrazione di cellule infiammatorie e dagli enzimi litici che la degradano.
L’azione erosiva a carico delle superfici articolari, indotta da una degenerazione in termini di elasticità e viscosità
del liquido sinoviale, è contrastata dalla supplementazione, tramite iniezione intra-articolare, di acido ialuronico. La
sua azione non è semplicemente lubrificante e riempitiva ma esplica un suo ruolo biologico all’interno di un
complesso sistema di interazioni tra sintesi, degradazione, internalizzazione e legame con specifici recettori.
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Esercita, infatti, attività antinfiammatorie, citoprotettive e immunoregolatorie, mediante interazione recettoriale .
Pertanto, nei soggetti con artrosi ed artriti in cui si riscontra una riduzione delle proprietà viscoelastiche del liquido
sinoviale, della sintesi e del peso molecolare dell’acido ialuronico intra-articolare e dei correlati effetti biologici
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condroprotettivi, un approccio terapeutico razionale che agisca sulla causa primaria della patologia è certamente la
viscosupplementazione 68.
Attualmente, data la diffusione di questa pratica clinica in Italia, sono reperibili diverse tipologie di acidi ialuronici.
A sostegno della viscosupplementazione, in merito alla sicurezza della procedura ed al valido profilo di efficacia e
tollerabilità dell’acido ialuronico, si trovano numerose pubblicazioni scientifiche.
Riguardo la sicurezza della procedura è dimostrato che a differenza delle infiltrazioni di antiinfiammatori, la cui
somministrazione ripetuta può comportare un aumento del rischio d’insorgenza degli eventi avversi locali e
sistemici, non esiste un aumento nell’incidenza di eventi avversi per cicli multipli ripetuti di trattamento con acido
ialuronico. Pertanto, un paziente che abbia sperimentato risultati positivi con una prima serie di infiltrazioni, può
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prendere in considerazione una seconda serie, senza temere un aumento nell’incidenza dei rischi .
In merito al profilo di efficacia e sicurezza, è interessante considerare uno studio clinico prospettico, multicentrico,
randomizzato, con valutatori in cieco, della durata di 26 settimane, condotto su 215 pazienti gonartrosici, nel quale
si è valutata l’efficacia e la tollerabilità di un ciclo singolo (tre iniezioni) di trattamento infiltrativo con acido ialuronico
cross-linkato (Synvysc) verso un ciclo singolo, un’iniezione intra-articolare, del cortisonico triamcinolone
esacetonide.
L’acido ialuronico cross-linkato ha mostrato un’insorgenza d’azione più lenta rispetto al cortisonico, ma ha
mantenuto la sua efficacia per tutta la durata dello studio, a differenza del cortisonico, la cui efficacia è andata
scemando a partire dalla seconda settimana.
Quindi il trattamento con acido ialuronico cross-linkato ha indotto una riduzione del dolore ed un indice di
funzionalità articolare significativamente superiore al cortisonico a 12 e 26 settimane. Entrambe le terapie hanno
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dimostrato un profilo equivalente di tollerabilità .
Ancora, in una review sistematica e metanalisi degli studi clinici pubblicati tra gennaio 1995 e giugno 2012,
presenti su PubMed e Scirus, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza dell’acido ialuronico intra-articolare nel
trattamento dell’osteoartrosi della caviglia rispetto alle altre opzioni terapeutiche: analgesici, FANS, corticosteroidi
intra-articolari, ortesi e terapia fisica. Dai risultati è stato concluso che il trattamento con acido ialuronico intraarticolare induce una significativa riduzione del dolore rispetto al baseline e che il miglioramento è superiore a
quello indotto dalle terapie convenzionali. Tuttavia è stato evidenziato che l’efficacia del trattamento è correlata alla
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corretta esecuzione dell’infiltrazione .
La viscosupplementazione trova efficaci applicazioni in tutte le forme osteoartrosiche, dalle più comuni a quelle più
particolari. Ad esempio la terapia con acido ialuronico rappresenta una notevole aggiunta alle attuali opzioni non
chirurgiche anche per il trattamento dell’osteoartrosi subtalare e dovrebbe essere sempre presa in considerazione
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nell’ambito di una gestione conservativa della patologia .
A sostegno della metodica di iniezione intra-articolare di acido ialuronico si trovano anche interessanti studi di
economia sanitaria.
Sono stati studiati 224 pazienti candidati a intervento di protesizzazione del ginocchio, nei quali l’utilizzo della
viscosupplementazione ha ritardato la necessità dell’impianto della protesi articolare di 2,67 anni. Calcolando il
numero medio annuale delle artroprotesi al ginocchio è stato dedotto che con tale pratica si otterrebbe un risparmio
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per il Sistema Sanitario Nazionale di circa 36 milioni di euro nei primi tre anni .
Razionale
Oggi le terapie infiltrative imaging-guidate (IGIT-Image Guided Infiltrative Therapy) osteoarticolari rappresentano
un elemento importante della pratica clinica ospedaliera. La radiologia interventistica è in continua evoluzione per
affinare le tecniche di somministrazione intra-articolare eco e TC guidate, che sono sempre più richieste dai
pazienti, in alternativa ai trattamenti chirurgici, percepiti come più invasivi e rischiosi, e fortemente avallate dalle
strutture sanitarie, che in tempi di spending review, le valutano meno onerose rispetto all’approccio chirurgico,
anche considerando, oltre all’atto operatorio in sé, i costi aggiuntivi di ricovero e degenza.
A conferma di quanto scritto sia sufficiente considerare che solo per la terapia infiltrativa con ozono, in Italia, come
risulta dai dati forniti dalla SIOOT (Società Italiana Ossigeno-Ozono Terapia), i centri che la praticano sono circa
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1.200, dei quali 600 specializzati nel trattamento dell’ernia discale, con un totale di 3000 trattamenti/die
Anche l’esperienza del centro coordinatore dello studio, Ospedale “S. Giovanni Calibita” Fatebenefratelli - Isola
Tiberina di Roma, U.O.C. di Radiologia Diagnostica ed Interventistica, dimostra come il trend delle IGIT sia in
crescita esponenziale. Dal 2006 al 2012 si è passati da 36 a 679 pazienti all’anno sottoposti ad IGIT, con un
incremento delle procedure 20 volte maggiore in 7 anni
Altro dato estrapolabile significativo è che la struttura di cui sopra esegue in media 250 infiltrazioni al mese, per un
totale di circa 3000 infiltrazioni l’anno.
Nonostante le IGIT siano svolte nella normale pratica clinica e vantino risultati ragguardevoli, sono carenti i dati
sulla reale efficacia e tollerabilità di tali tecniche, a causa della mancanza di studi metodologicamente adeguati, in
grado di definire dosi, effetti e protocolli operativi, in funzione della terapia infiltrativa impiegata e della condizione
clinica del paziente.
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Secondo la linea guida del Sistema Nazionale Linee Guida dell’Istituto Superiore di Sanità, sull’appropriatezza
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della diagnosi e del trattamento chirurgico dell’ernia del disco lombare sintomatica , pubblicata nel 2005 e
revisionata nel 2008, l’utilizzo per via epidurale, paravertebrale o intra-discale di miscele di ossigeno e ozono, in
mancanza di prove di efficacia, è sconsigliata al di fuori di studi clinici randomizzati e controllati.
Tuttavia è importante considerare che tale linea guida, nonostante sia stata revisionata nel 2008, prende in
considerazione solo gli studi pubblicati fino al 2005. Questa criticità diviene più evidente se si tiene conto che dal
2005 ad oggi, la letteratura scientifica sull’ozonoterapia è divenuta corposa ed esauriente, fornendo molti dati di
efficacia e sicurezza sulla tecnica infiltrativa per il trattamento dell’ernia del disco. A tal proposito, eseguendo una
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ricerca su Pubmed , con filtro cronologico dal 01 01 2006 al 01 03 2014, digitando le tre parole chiave, Ozone
Therapy Disc, sono risultate 45 pubblicazioni di studi clinici di cui 21 dimostrano con significatività statistica una
valida efficacia terapeutica ed un opportuno profilo di sicurezza. Gli altri 24 studi riguardavano indagini sul
meccanismo di azione dell’ozono, sulle modalità di esecuzione delle procedure, sui metodi di valutazione dell’esito
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clinico a seguito della terapia e su 3 case-report
.
Nel 2008, è stata pubblicata una Conferenza di Consenso (CC) 80, tenutasi nel 2006 all’Istituto Superiore di Sanità
(ISS), sull’ossigeno-ozono terapia nel trattamento della lombosciatalgia da ernia discale, con tecnica iniettiva
intramuscolare paravertebrale, nella quale si afferma che l’ossigeno-ozono terapia per via intradiscale /
intraforaminale presenta evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza, con citazione di studi condotti con rigore
scientifico e regolarmente pubblicati su riviste indicizzate.
Inoltre, ad ulteriore sostegno della tecnica, è emerso che mentre l’intervento chirurgico per ernia discale viene
rimborsato in media € 3.000 dal SSN, con aggiunta di circa € 300 per 15-20 sedute di fisioterapia post operatoria,
l’ossigeno-ozono terapia per via paravertebrale costa complessivamente € 800-900, cui vanno sommate in media €
700-800 per la riabilitazione.
Quindi l’approccio chirurgico richiede una spesa aggiuntiva di € 1600 rispetto l’infiltrazione di ozono.
In conclusione al documento, la CC raccomanda che “qualora il paziente, a causa della situazione clinica ovvero
per scelta personale non intenda avvalersi della terapia chirurgica, in caso di mancata risposta alla terapia medica,
la terapia con ossigeno-ozono intraforaminale o intradiscale o per via intramuscolare paravertebrale può essere
utilizzata per il controllo del dolore”.
La penuria di dati ed i pareri contrastanti in merito alle IGIT si ritrovano anche per la viscosupplementazione, una
tecnica clinicamente più consolidata e praticata della stessa ozono terapia. Tuttavia anche in questo contesto le
criticità emerse a carico della tecnica sono state confutate attraverso successivi studi.
Ad esempio, una revisione sistematica giunge a concludere che l’iniezione intraarticolare di acido ialuronico in
soggetti con gonartrosi determina benefici irrilevanti sul dolore e del tutto assenti sulla funzione articolare, e nel
contempo si associa ad un aumentato rischio di eventi avversi anche gravi e di reazioni locali indesiderate.
81
Pertanto, si conclude che la viscosupplementazione nella terapia della artrosi del ginocchio è sconsigliata .
82
In risposta alla review, sopra riportata, è stata pubblicata una analisi metodologica della stessa , con la quale si è
evidenziato che da parte di nessun gruppo di metanalisti o di esperti di linee guida o autori di studi clinici
importanti, la sicurezza è stata mai identificata come problema rilevante di preoccupazione nell’utilizzo di acido
ialuronico. Inoltre in tale revisione scientifica, è stato notato che su 14 studi utilizzati per calcolare i rapporti di
rischio relativo di eventi avversi gravi, 10 affermano che tali eventi non sono correlati al trattamento e solo uno ne
83
segue la correlazione (un caso di vasculite grave ed uno di grave reazione cutanea)
I restanti casi di reazioni gravi si sono verificate in tre studi non pubblicati, i cui risultati non sono palesemente
disponibili. Per quanto concerne l’irrilevante efficacia della viscosupplementazione il dato sarebbe viziato da un
tempo di follow-up prestabilito che coincide con il declino dell’effetto terapeutico dell’acido ialuronico.
Un’altra lacuna nell’ambito delle terapie infiltrative imaging-guidate è che, nonostante siano diffuse e
quotidianamente praticate nelle strutture sanitarie nazionali, non vi siano protocolli standard da impiegare in
funzione di tipologia di paziente, stabilita sulla base della patologia, distretto anatomico, refertazione diagnostica ed
età.
Molti autori concordano sull’efficacia e sicurezza delle infiltrazioni imaging-guidate, tuttavia l’analisi sistematica
degli articoli scientifici ha messo in evidenza la diversità con cui tali tecniche sono eseguite.
Si riscontra, infatti, una grande varietà in merito all’eleggibilità del paziente al trattamento, la tipologia dell’eventuale
terapia farmacologica orale antinfiammatoria e/o analgesica, prima e durate il ciclo terapeutico, il tipo di ago da
utilizzare per l’infiltrazione, gli approcci tecnici alle articolazioni da trattare ed i metodi di valutazione della risposta
terapeutica in termini di risoluzione del dolore e recupero della funzionalità articolare.
Alla luce di ciò sulla base di significative richieste da parte della comunità scientifica e delle autorità sanitarie
competenti, è evidente la necessità di raccogliere dati in merito alle IGIT, per osservare in pratica clinica quale sia il
protocollo più indicato in funzione delle condizioni cliniche del paziente e definire per gruppi omogenei
rappresentativi l’effetto terapeutico e la sicurezza delle tecniche impiegate.
Registro Si Infiltra
Protocollo di studio
Versione n.0 del 30 Aprile 2014
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Obiettivi dello studio
Obiettivo primario: Standardizzare la tecnica, elaborando un protocollo di riferimento, per gruppi omogenei di
pazienti clinicamente rappresentativi, sulla base del tipo di patologia (artrosi, artrite, patologia tendinea,
calcificazioni, sinovite), del distretto anatomico interessato (articolazione da trattare), dei reperti radiologici rilevati
agli esami preliminari (RX, RM) e dell’età anagrafica, raggruppata in decadi. La standardizzazione della tecnica
consisterà, per ciascun protocollo riferito ad una data condizione clinica, in caso di viscosupplementazione, nella
definizione del peso molecolare di acido ialuronico e della dose iniettata, differenti a seconda della specialità
impiegata, e in caso di ozono-terapia, nello stabilire la percentuale di ozono e dei millilitri infiltrati e la necessità di
associare un anestetico e/o un cortisonico. Inoltre per ambo i trattamenti si registrerà la tipologia di ago impiegato e
l’eventuale terapia farmacologica orale, antiinfiammatoria e/o analgesica, assunta dal paziente, prima, in corso e
dopo le IGIT.
Obiettivo secondario: all’arruolamento (T0) ed ai follow-up (T1, T2 ed eventuale T3) si vuole osservare l’esito
clinico dell’IGIT in funzione della valutazione del dolore, della rigidità e funzionalità articolare per ciascun gruppo di
pazienti individuati sulla base della medesima condizione clinicamente significativa.
Lo strumento per la determinazione degli outcomes secondari consiste in scale di valutazione internazionali
validate quali:
- Per il dolore: VAS (Visual Analouge Scale) e Faces Pain Scale
- Per la rigidità e funzionalità articolare: “Scala Womac” (scala di valutazione della condizione clinica per il
ginocchio), “Scala Lequesne” (scala di valutazione della condizione clinica per l’anca), “Constant shouder score”
(scala di valutazione della condizione clinica per la spalla), “Scala Oswestry” (scala di valutazione della condizione
clinica per la colonna vertebrale lombare) e “Neck pain and disability scale” (scala di valutazione della condizione
clinica per la colonna vertebrale cervicale).
Materiali e metodi
CENTRO SPERIMENTALE
Lo studio è condotto in Italia presso l’Ospedale San Giovanni Calibita FATEBENEFRATELLI - Isola Tiberina di
Roma quale centro coordinatore: P.I. Dott. Alberto Bellelli.
Al registro Si Infiltra parteciperanno altri 8 centri satellite:
- Dipartimento di Radiologia Ospedale San Salvatore, Aquila: P.I. Prof. Carlo Masciocchi
- Dipartimento di Radiologia Ospedale CTO, Torino: P.I: Dott.ssa Armanda De Marchi
- Dipartimento di Radiologia Ospedale Civile di Viareggio: P.I. Dott Italo Burrelli
- Dipartimento di Radiologia Ospedale di Pietra Ligure (SV) : P.I. Dott. Giovanni Serafini
- Dipartimento di Radiologia Ospedale Evangelico (GE): P.I. Dott. Enzo Silvestri
- Dipartimento di Radiologia Ospedale Civile di Barletta : P.I. Dott. Alessandro Scelzi
- Dipartimento di Radiologia IRCCS Policlinico San Donato Milanese, Milano: P.I. Dott. Luca Sconfienza
- Dipartimento di Radiologia Ospedale Civile di Varese: P.I. Dott. Leonardo Callegari
DISEGNO DELLO STUDIO
Studio multicentrico osservazionale prospettico
MODALITÀ DI ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI
Il paziente già visitato dal clinico, ortopedico o reumatologo, che prescrive la terapia infiltrativa, afferisce all’U.O.C.
di Radiologia Diagnostica ed Interventistica e viene valutato dal radiologo per l’eleggibilità alla IGIT, mediante
colloquio anamnestico e analisi delle indagini diagnostiche e di laboratorio. Verificata l’idoneità al trattamento, il
radiologo invita il paziente a partecipare al registro Si Infiltra, fornendo una scheda informativa e tutte le spiegazioni
necessarie alla piena comprensione del progetto di ricerca. Prima di procedere all’arruolamento, qualora il paziente
decidesse di partecipare, deve rilasciare un consenso scritto.
La scelta del trattamento è effettuata solo sulla base del giudizio del medico, secondo normale pratica clinica, e
non è in alcun modo influenzata dall’inserimento nel protocollo di studio.
Registro Si Infiltra
Protocollo di studio
Versione n.0 del 30 Aprile 2014
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CRITERI DI ELEGGIBILITÀ
Ozonoterapia TC guidata: possono essere trattati pazienti maggiorenni con dolore lombare e diagnosi RX ed RM
di patologia artrosica faccettale e/o patologia del disco (ernia, protrusione). Inoltre sono necessarie prove
dinamiche RX in flesso-estensione, volte a scoprire condizioni di micro o macroinstabilità vertebrale, nonchè esami
di laboratorio che confermino la funzionalità tiroidea, dei fattori della coagulazione e del G6-PDH plasmatico
(essendo la carenza di antiossidanti plasmatici l’unica controindicazione assoluta all’impiego di O3, per la
possibilità di scatenare crisi emolitiche, in analogia con quanto si verifica nel favismo). In caso di significativa
irradiazione sciatalgica con deficit neurogeni, il paziente, prima di poter essere trattato, effettuerà una indagine
neurologica strumentale con EMG degli arti inferiori. Sono trattabili con ozono terapia TC guidata anche pazienti
precedentemente trattati chirurgicamente. Non possono essere sottoposti a terapia con ozono TC guidata, i
pazienti che presentano un focolaio infettivo discitico ed instabilità vertebrale grave, da valutare mediante
radiogrammi effettuati sotto carico in condizione di flesso-estensione del rachide. Non possono essere sottoposti
ad ozonoterapia TC guidata pazienti con neoplasia in sede di infiltrazione e donne in stato di gravidanza.
Viscosupplementazione eco-guidata: possono essere trattati pazienti maggiorenni, con grado 2-3 di KL
84 85
(Kellgren Lawrence grade), valutato radiologicamente, in quanto, come riportato in letteratura
, questi soggetti
traggono maggiore efficacia dal trattamento con viscosupplementazione. Devono aver svolto una visita
specialistica ortopedica preliminare, che abbia dato l’indicazione alla terapia infiltrante con acido ialuronico, e
produrre un RX recente (ultimi 3 mesi) e un RMI. Non possono essere trattati pazienti in terapia anticoagulante
(per evitare la possibilità di emorragie intra-articolari o peri-capsulari), in cui la rima articolare non è visibile
radiologicamente o ecograficamente, e limitatamente alla condizione di coxoartrosi, quelli in terapia con
corticosteroidi (la terapia steroidea può essere complicata da necrosi della testa femore) e con grado avanzato di
artrosi, per i quali sia stata già posta l’indicazione alla protesi d'anca. Non possono essere sottoposti a
viscosupplementazione eco guidata pazienti con artrite settica e neoplasia, in sede di infiltrazione, nonché donne in
stato di gravidanza.
PROCEDURE DELLO STUDIO
Il paziente, su prescrizione dell’ortopedico o del reumatologo e già sottoposto a visita radiologica ambulatoriale
preliminare, si presenta presso l’U.O.C. di Radiologia Diagnostica ed Interventistica, il giorno della terapia
infiltrativa imaging guidata, con i relativi esami laboratoristici e diagnostici necessari per l’accesso al trattamento.
In particolare, per la terapia infiltrativa della colonna con miscela di ossigeno-ozono, il paziente deve avere RM
della colonna, RX della colonna con prove dinamiche in flesso-estensione, esami emato-chimici di funzionalità
tiroidea, dei fattori della coagulazione e del G6-PDH plasmatico. Per la viscosupplementazione deve possedere un
RX recente dell’articolazione interessata, che documenti un grado 2-3 di KL (Kellgren Lawrence grade) ed un RM
dello stesso distretto articolare.
Il radiologo interventista, dopo colloquio anamnestico e valutati i criteri di eleggibilità alle IGIT, in caso di idoneità
del paziente, lo invita a partecipare al registro Si Infiltra, fornendo una scheda informativa e tutte le spiegazioni
necessarie alla piena comprensione del progetto di ricerca. Prima di procedere all’arruolamento, qualora il paziente
decidesse di partecipare, deve rilasciare un consenso scritto. Una volta che il paziente è arruolato (T0), il radiologo
gli somministra dei test di valutazione del livello di dolore e del grado di funzionalità articolare, dopo di che procede
all’infiltrazione eco-Tc guidata. In questo contesto, il medico registrerà sulla e-CRF del software Elektra Intrarticular
Injection (Allegato 1) , i dati anamnestici del paziente, il dolore percepito e la funzionalità articolare, prima
dell’IGIT, nonché la metodica di esecuzione della tecnica infiltrativa. A distanza di circa 21 gg dall’arruolamento e
l’esecuzione della prima IGIT (T1), il paziente viene sottoposto nuovamente alla somministrazione dei test di
valutazione e successivamente esegue la seconda infiltrazione imaging guidata, con archiviazione dei relativi dati.
A tre settimane dal T1 (T2), il paziente viene nuovamente valutato per livello di dolore e grado di funzionalità
articolare e se necessario, secondo giudizio clinico espresso dal radiologo interventista, si procede alla terza ed
ultima infiltrazione. Infine a 21 gg di distanza dal T2 (T3), nel caso sia stata necessaria la terza infiltrazione, il
paziente sarà sottoposta ad una ultima somministrazione dei test. Ogni modulo compilato per il paziente al T0, T1,
T2 ed eventuale T3 viene archiviato, come già sopra riportato, in una eCRF, strutturata per inserire tutti gli
endpoints per la determinazione dell’outcome primario e degli outcomes secondari. Le eCRF del software Elektra
Intrarticular Injection dei centri satellite, saranno inviate telematicamente al server del centro coordinatore (i centri
collaboratori dispongono dell’eCRF del software Elektra Intrarticular Injection, che è installato su una macchina
virtuale afferente al server del centro coordinatore, con condivisione dei dati in modalità cloud) che, tramite il
sistema informatico, elaborerà i dati, anonimizzandoli ed estrapolandoli per gli scopi dello studio.
Al termine dello studio i dati raccolti anonimizzati, una volta estrapolati e pubblicati per le finalità dello studio,
saranno distrutti.
Registro Si Infiltra
Protocollo di studio
Versione n.0 del 30 Aprile 2014
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DURATA DELLO STUDIO
La durata dello studio per ciascun centro dall’arruolamento del primo paziente al follow up dell’ultimo, inclusa
l’elaborazione statistica dei dati, è prevista di 6 mesi.
STRUMENTI RACCOLTA DATI
e-CRF del software Elektra Intrarticular Injection (Allegato 1)
Dati raccolti:
- Dati anagrafici del paziente (nome e cognome è indicato solo per iniziali ed associato ad un codice alfanumerico)
(T0)
- Patologia (T0)
- Dettagli articolazione (T0)
- Reperti radiologici rilevati agli esami preliminari (RX, RM) (T0)
- Specifiche dell’IGIT effettuata al T0, T1 ed eventuale T2 (specialità di acido ialuronico iniettato elaborato in
funzione del peso molecolare di acido ialuronico e del dosaggio impiegato, in caso di viscosupplementazione;
percentuale di ozono e dei millilitri infiltrati ed eventuale associazione di anestetico e/o cortisonico, nel caso di
ozono-terapia; tipologia di ago impiegato per ambo i trattamenti)
- Dati relativi allo stato del paziente al T0, T1, T2 ed eventuale T3 (scale di valutazione del dolore e della
funzionalità articolare)
- Eventuale ricorso a terapia farmacologica orale antiinfiammatoria e/o analgesica al T0, T1, T2 ed eventuale T3
RISULTATI ATTESI
Il risultato atteso è quello di standardizzazione la tecnica basata sull’ampia casistica del centro coordinatore e degli
altri centri satellite. In particolare, in funzione di gruppi omogenei di pazienti, definiti sulla base di una comune
patologia, di pari gravità ed a carico del medesimo distretto articolare, ci proponiamo di individuare specifiche
modalità di esecuzione della procedura infiltrativa imaging guidata, osservando:
Gli aghi utilizzati per l’esecuzione dell’infiltrazione, la tipologia e la quantità di acido ialuronico infiltrato, nel caso
della viscosupplementazione, e la percentuale di ozono e la quantità da utilizzare in caso di ozonoterapia.
Saranno raccolti i dati relativi agli esiti clinici della terapia infiltrativa, attraverso referti clinici, scale di valutazione
nonché eventuale ricorso a terapia farmacologica orale antiinfiammatoria e/o analgesica e comparati in ciascun
gruppo omogeneo e tra gruppi omogenei, descrivendo le relative attinenze o differenze.
Aspetti statistici e dimensionamento del campione
RAZIONALE PER LA DETERMINAZIONE DEL SIMPLE SIZE
Sulla base della casistica clinica osservata, si è stabilita una dimensione del campione di almeno 180 pazienti per
ciascun centro.
METODI STATISTICI
Un procedimento ANOVA (Analisi della varianza) sarà impiegato per valutare l’impatto che i dati raccolti in merito
al paziente ed alla procedura infiltrativa hanno sull’esito clinico del trattamento.
Per confronti semplici, a parametri fissati, è opportuno utilizzare un grafico Box & Whisker e un calcolo del tstudent, in particolare per valutare l’entità dell’esito clinico a parità di condizione.
ASPETTI ETICI
La sperimentazione avverrà nel pieno rispetto dell’individuo e della tollerabilità del trattamento, in conformità alla
revisione corrente delle Dichiarazione di Helsinki nonchè alle Norme di Buona Pratica Clinica dell’Unione Europea
e solo dopo formale approvazione del Comitato Etico di competenza.
Prima dell’arruolamento nello studio, tutti i pazienti potenzialmente eleggibili dovranno ricevere le informazioni
complete sul progetto di ricerca, tramite l’apposita scheda informativa al paziente e colloquio con il medico
sperimentatore.
Registro Si Infiltra
Protocollo di studio
Versione n.0 del 30 Aprile 2014
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Qualora il paziente decidesse di partecipare, dovrà rilasciare un consenso scritto.
Al fine di poter raccogliere i dati clinici utili agli scopi del progetto di ricerca, sarà necessario che il paziente dia il
consenso al trattamento dei dati personali in forma anonima ed aggregata, ai sensi del decreto legislativo
196/2003.
Allo scopo di tutelare la privacy dei pazienti inseriti nello studio si stabilisce quanto segue:
il Centro di coordinamento, che ha la responsabilità centralizzata delle procedure di registrazione, raccolta e
gestione dei dati, non fornirà ad altri i nominativi dei pazienti inseriti nello studio, tranne che agli Enti pubblici
previsti dalla normativa vigente per finalità ispettive e di controllo (Ministero della Sanità, Comitati Etici).
Successivamente alla registrazione verrà assegnato ai pazienti un codice numerico identificativo univoco, che
verrà riportato insieme al codice identificativo del centro, coordinatore o satellite, nella intestazione di tutte le
schede raccolta dati e che verrà utilizzato per tutte le comunicazioni riguardanti il singolo paziente.
Una lista di decodifica del codice paziente sarà gestita dal PI (Principal Investigator) di ciascun centro satellite e del
centro coordinatore.
Al termine dello studio i dati raccolti anonimizzati, una volta estrapolati e pubblicati per le finalità della ricerca,
saranno distrutti.
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Registro Si Infiltra
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Versione n.0 del 30 Aprile 2014
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Protocollo di studio
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cura di Daniela Coclite (a), Antonello Napoletano (a), Donatella Barbina (a), Debora Guerrera (a), Ranieri Guerra
(a), Marco Paoloni (b), Valter Santilli (b) e Marianno Franzini (c)
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