Dott. Pietro Schino
Responsabile
U.O.S. di Fisiopatologia Respiratoria
Ente Ecclesiastico “ F. MIULLI “
Acquaviva delle Fonti (BA)
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
DEFINIZIONE DI BPCO

La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, è
caratterizzata da una limitazione persistente al flusso
aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad una
aumentata risposta infiammatoria cronica agli
inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei
polmoni

Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche
contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo
paziente
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione
della BPCO:
Meccanismi di sviluppo della ostruzione bronchiale nella
BPCO
Malattia delle piccole vie
aeree
Distruzione del
parenchima polmonare
•Infiammazione
•Fibrosi delle pareti
•Tappi intraluminali
•Aumento delle resistenze
•Perdita di attacchi alveolari e
bronchioli respiratori
•Riduzione della forza di retrazione
elastica
Limitazione al flusso aereo
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
La BPCO porta alla limitazione del
flusso espiratorio
I broncodilatatori migliorano il controllo dei sintomi e gli esiti clinici
Niewoehner DE. N Engl J Med 362:1407-1416, 2010
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
-
Ridurre la dispnea e la tosse
Ridurre le riacutizzazioni
Ridurre la mortalità
Ridurre l’iperinsufflazione
-
Aumentare la tolleranza allo sforzo
Migliorare la qualità della vita
Aumentare la Capacità Inspiratoria
PREVENIRE L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA
GOLD, 2014
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO:
Valutazione combinata di gravità della BPCO
(D)
3
2
(B)
(A)
1
CAT < 10
CAT > 10
Sintomi
mMRC 0-1
mMRC > 2
Dispnea
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
1 riacutizzazione
senza
ospedalizzazione
0
(Anamnesi di riacutizzazioni)
(C)
>2
riacutizzazioni o
> 1 con
ospedalizzazione
Rischio
(Classificazione GOLD di gravità
della ostruzione bronchiale)
Rischio
4
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: broncodilatatori


I broncodilatatori costituiscono i farmaci di prima
scelta per il trattamento sintomatico della BPCO
I broncodilatatori possono essere prescritti sia al bisogno
che in maniera regolare con la finalità di alleviare e/o
prevenire i sintomi respiratori
 I principali broncodilatatori sono i beta2-agonisti, gli
anticolinergici, le teofilline e le associazioni fra loro
 La scelta del trattamento dipende sia dalla disponibilità dei
farmaci che dalla risposta individuale sia in termini di
efficacia che di effetti collaterali
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: broncodilatatori
 I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione sono
più semplici da usare e più efficaci nell’alleviare i sintomi
rispetto ai farmaci broncodilatatori a breve durata d’azione
 I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione
riducono le riacutizzazioni ed le conseguenti
ospedalizzazioni, riducono I sintomi e migliorano la qualità
della vita
Rispetto all’aumento di dose di un singolo
broncodilatatore, la combinazione di farmaci
broncodilatatori con diverso meccanismo d’azione migliora
l’efficacia e riduce i rischi di effetti collaterali
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: terapia combinata

il trattamento regolare con steroidi inalatori combinati con
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione è più
efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità
respiratoria e la qualità di vita, e nel ridurre la frequenza di
riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderato-grave


Il trattamento regolare combinato con steroidi inalatori
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione
aumenta il rischio di polmonite
L’aggiunta a un trattamento regolare con steroidi inalatori +
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione di un
anticolinergico (tiotropio) sembra portare ulteriori benefici
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Anche le Linee Guida Italiane considerano i
Broncodilatatori come la terapia centrale della BPCO
O2
LABA + LAMA +
ICS
LABA + LAMA
LABA o LAMA con -ove possibileaumento del dosaggio
Documento “La gestione clinica integrata della BPCO”, 2014, AIMAR,
AIPO, SIMER, SIMG, Ministero della Salute , AGE.NA.S.
Antagonismo Funzionale (LABA)
PG SP ACh LT BR ET
Antagonismo Recettoriale Competitivo (LAMA)
LT SP ACh PG BR ET
short, long and ultralong-acting antimuscarinics
Drug
Onset of action
Duration of action
Ipratropium
30-45 min
4-6 hrs
Oxitropium
30-45 min
6-8 hrs
Aclidinium
30-60 min
12 hrs
Tiotropium
30-60 min
24 hrs
5 min
24 hrs
Glycopyrronium
La localizzazione dei recettori per i farmaci inalatori
Recettori per
corticosteroidi
Rappresentazione grafica da 11.
- Alveoli
- Cellule dell’endotelio vascolare
- Cellule del muscolo liscio vascolare
- Cellule dell’epitelio bronchiale
Recettori per
β2 agonisti
Rappresentazione grafica da 12.
- Pareti degli alveoli
- Muscolatura bronchiale
- Cellule dell’epitelio vie aeree
- Endotelio vascolare
- Tessuto muscolare liscio bronchioli
e larghe vie aeree
- Ghiandole submucosali
11. Adcock I et al, Am J Respir Crit Care Med 1996; 82: 154-771.
12. Barnes Pj et al, Nature 1982; 299 (5882): 444-7.
13. Fryer A et al, Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 154-60.
14. Goodman &Gilman, Le Basi Farmacologiche della farmacologia, Decima edizione, Ed. McGraw-Hill.
Recettori per
anticolinergici
Rappresentazione grafica da 13 e 14.
- Muscolatura bronchiale
- Cellule epiteliali
- Terminazioni nervose
- Ghiandole submucosali
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO:
Trattamento della BPCO stabile: Trattamento farmacologico
GOLD 4
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
C
D
ICS + LABA
o
LAMA
ICS + LABA
e/o
LAMA
A
B
SAMA prn
o
SABA prn
LABA
o
LAMA
>2o
> 1 con
ospedalizzazione
1 senza
ospedalizzazione)
0
CAT < 10
mMRC 0-1
CAT > 10
mMRC > 2
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Riacutizzaioni/anno
Prima scelta
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO: trattamento farmacologico della BPCO stabile
C
GOLD 4
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
D
- LAMA e LABA o
- LAMA e inib.
PDE4 o
- LABA e inib.
PDE4
ICS + LABA and LAMA o
ICS + LABA e inib. PDE4 o
LAMA e LABA o
LAMA e Inib. PDE4
A
B
LAMA o
LABA o
SABA e SAMA
LAMA e LABA
>2o
> 1 con
Ospedalizzazione
1 (senza
Ospedalizzazione)
0
CAT < 10
mMRC 0-1
CAT > 10
mMRC > 2
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Riacutizzaioni/anno
Seconda scelta
mortalità
A: patients with no acute
exacerbations of COPD
Aumenta con il
numero di
riacutizzazioni/
anno
B: patients with 1–2
acute exacerbations of
COPD requiring
hospital management;
; group C, patients with
≥3 acute exacerbations
of COPD.
Disegno dello studio:
-Multicentrico
-Randomizzato
-doppio cieco
- 497 Pazienti con BPCO di grado
moderato-grave
(30% <FEV1< 50 % )
OUTCOMES
•
•
•
•
Funzionalità respiratoria
Sintomi (dispnea,tosse,espettorato)
Riacutizzazioni e ricorso a farmaci al bisogno
Stato di salute
Lo studio indica il ruolo chiave dei CSI nel trattamento della BPCO e che
la loro sospensione determina un peggioramento clinico, anche quando
è in atto un trattamento con LABA
 Randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato vs placebo
 114 pazienti con BPCO di grado moderato-grave, steroido- naive
da almeno 6 mesi, fumatori o ex fumatori, iperreattività bronchiale
di grado moderato, randomizzati a:
FP + Salmeterolo per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 6 mesi + placebo per 24 mesi (sosp. di FP)
placebo
Lapperre et al., Ann Int Med 2009
 Randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato vs placebo
 114 pazienti con BPCO di grado moderato-grave, steroido- naive
da almeno 6 mesi, fumatori o ex fumatori, iperreattività bronchiale
di grado moderato, randomizzati a:
FP + Salmeterolo per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 6 mesi + placebo per 24 mesi (sosp. di FP)
placebo
Lapperre et al., Ann Int Med 2009
Severe exacerbations
Bud/form + TIO
62%
Hospitalizations/ED visits 65%
(p<0.01)
PBO + TIO
Bud/form + TIO
Studio TORCH: differenza non significativa
sulla mortalità tra trattamento di associazione e singolo broncodilatatore
Effetto del trattamento sulla probabilità di morte per tutte le cause
Salmeterolo
Placebo
Fluticasone
Terapia di combinazione
18
Probabilità di morte (%)
16
HR=0,825
(95% CI, 0,681-1,002)
p=0,052 (log-rank test)
14
12
10
8
6
4
2
0
0
24
48
72
96
120
156
Settimane
Endpoint primario non raggiunto:
Mortalità per tutte le cause a 3 anni di
salmeterolo/fluticasone rispetto a placebo
Modificata da: Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356(8):775-89
Risultati:
15,2% vs 12,6% (p=0,052)
ARR=2,6%
RRR=17,5%
Providing Answers To Healthcare by Observational Studies
Combination of budesonide/ formoterol more effective than fluticasone/
salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary
disease. The PATHOS study
Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, Telg G, Ställberg B, Johansson G.
Journal of Internal Medicine 2013 DOI: 10.1111/joim.12067
OBIETTIVI DELLO STUDIO
Confrontare l’efficacia in Real Life delle due combinazioni fisse
approvate per il trattamento della BPCO:
budesonide/formoterolo Turbuhaler®
fluticasone/salmeterolo Diskus®
RIACUTIZZAZIONI DI BPCO
SAL/FLU (n=2734)
BUD/FORM (n=2734)
RR (95% CI)
NNT = 3.4
80
Riacutizzazioni
**
109
63
Steroidi orali
**
85
38
Antibiotici
**
54
15 **
21
Ospedalizzazioni
NNT = 16
2,7
3,4 *
Accessi in PS
0,0
20,0
*p=0.0003
- 26%
0.74
(0.68, 0.81)
- 30%
0.70
(0.66, 0.75)
- 29,1%
0.71
(0.65, 0.78)
- 21%
0.79
(0.71, 0.89)
40,0
Event 60,0
rate per 100
80,0
patient-years
100,0 120,0 140,0 160,0
Eventi per 100 pazienti-anno
**p<0.0001
- 26,6%
0.74
(0.69, 0.79)
Trattamento della BPCO stabile: punti chiave
L’inibitore della fosfodiesterasi-4, roflumilast, è in
grado di ridurre le riacutizzazioni in pazienti con
BPCO caratterizzata da VEMS < 50% del teorico,
sintomi di bronchite cronica e frequenti
riacutizzazioni
Roflumilast può aiutare a far passare i pazienti dal fenotipo
frequente riacutizzatore al più stabile fenotipo di infrequente
riacutizzatore
Perchè è importante la duplice broncodilatazione?
Razionale per la terapia di combinazione nella BPCO
Gli antimuscarinici
sono più efficaci nelle
vie aeree prossimali
I β-agonisti sono
relativamente più
efficaci nelle via
aeree distali
LAMA/LABA: combinazioni fisse
– La combinazione fissa di LAMA e LABA nello stesso
device è utile
per incrementare la compliance e semplificare la
gestione della BPCO
– Associazioni fisse nuove o in corso di sperimentazione
•
•
•
•
•
Glicopirronio/indacaterolo
Tiotropio/olodaterolo
Glicopirrolato/formoterolo
Aclidinio/formoterolo
Umeclidinium/vilanterol
Efficacia dell’associazione LAMA + LABA
nella BPCO
– Rispetto alla monoterapia, la terapia combinata
LABA + LAMA
• Migliora la capacità inspiratoria e riduce
l’iperinsufflazione
• Migliora la dispnea
• Ha un trend positivo sugli score di valutazione dei
sintomi e sull’uso di rescue medications
• È in genere ben tollerata
– Sono necessari nuovi studi che ne valutino
l’efficacia sulla qualità di vita del paziente e sulle
riacutizzazioni
van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8
La broncodilatazione combinata LABA/LAMA
nella BPCO
– Le attuali linee guida raccomandano l’aggiunta di
un secondo broncodilatatore alla terapia iniziale
della BPCO moderata, al fine
di massimizzare la broncodilatazione
– Sono stati effettuati trial clinici sulle seguenti
combinazioni
•
•
•
•
Formoterolo + tiotropio
Arformoterolo o formoterolo nebulizzati + tiotropio
Salmeterolo + tiotropio
Indacaterolo + tiotropio
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011
Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2010;23(4):257-67
Razionale per la broncodilatazione combinata
nella BPCO
Combinare broncodilatatori con diversi meccanismi
d’azione può aumentare l’efficacia e diminuire
il rischio di eventi avversi rispetto all’aumento della dose
del singolo broncodilatatore
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011
van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8
Modello schematico degli effetti dei broncodilatatori a lunga durata
d'azione (una o due volte al giorno) rispetto a quelli a breve durata
d'azione (quattro volte al giorno) sul tono delle vie aeree nelle 24 ore
1x die
2x die
4x die
Calibro delle vie aeree
FEV1 di valle
0
6
12
Tempo (ore)
Beeh & Beier, Adv Ther 2010
18
24
LABA/LAMA COMBINATION IN COPD
FEV1 on day 7
1.7
P<0.05 at all points
QVA-149 300/50 (n=142)
(indacaterol + glycopyrronium)
1.6
FEV1 (L)
>300mL
1.5
Indacaterol 300 µg (n=140)
1.4
Indacaterol 600 µg (n=142)
1.3
Placebo (n=140)
1.2
-2
0
2
4
van Noord JA et al: Thorax 2010
6
8
10
12
Time (h)
14
16
18
20
22
24
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium
significantly improved lung function after first dose (Day 1)
and at Week 12 versus indacaterol alone
Δ=64 mL*
Δ=74 mL*
*p<0.001
0
(Primary endpoint)
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium showed significant
improvements in FEV1 at all time points from 30 min–4 h and 24 h post-dose on Day 1
and Week 12 versus indacaterol alone
Day 1
(n=226)
(n=219)
Week 12
P<0.001 at all time points from 30 min–4 h and at 24 h, except at 24 h on week 12 where P<0.01
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium
significantly improved dyspnea versus indacaterol alone
at Week 12
Δ 0.494, p=0.037
OR 1.97: 95% CI 1.24–3.11, p=0.004
3,0
Patients achieving ≥1 point
improvement in TDI (%)
Increase from baseline
in TDI focal score
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
2.51
2.01
n=207
n=209
Indacaterol 150 µg od+ glycopyrronium 50 µg od*
*Indacaterol and glycopyrronium were co-administered via separate Breezhaler® devices
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
n=207
n=209
Indacaterol 150 µg od+ placebo
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium significantly improved
mean daytime respiratory symptom scores and days able to perform usual
activities
Mean
Days able to perform usual activities over 12 weeks
0
(n=212)
(n=214)
−0.3
−0.2
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
Δ -0.1, p=0.025
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Indacaterol 150 µg od+ glycopyrronium 50 µg od*
*Indacaterol and glycopyrronium were co-administered via separate Breezhaler® devices.
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
Δ 6.2, p=0.016
45
Percentage days able to perform
usual daily activities (%)
Change from baseline in daytime
respiratory symptom score
daytime respiratory symptom score at Week 12
36,8
30,5
(n=212)
(n=214)
Indacaterol 150 µg od+ placebo
ILLUMINATE study design
26-week, multicentre, randomised, double-blind, parallel-group,
double-dummy study
Double-blind treatment period
Pre-randomisation period
Pre-screening
washout period
30-day post-safety
follow-up
QVA149 110/50 µg once daily
via Breezhaler® device
Run-in period*
Salmeterol/fluticasone 50/500 µg twice
daily via Accuhaler® device
Day-21 to
Day-15
Visit 1
Day-14 to
Day-1
Visit 2
Visit 3
Randomisation
Day-1 to Day-184
Visit 7
*Salbutamol as needed can be used throughout the study as rescue medication; Accuhaler® is a registered trade mark of GSK Group Ltd
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Study endpoints
• Primary endpoint
 standardized area under the curve from 0 to 12 h post-dose for FEV1 (FEV1 AUC0–12h) at
26 weeks
• Secondary endpoints











pre-dose trough FEV1
peak FEV1
FVC AUC0-12h
peak FVC
pre-dose trough FVC
serial spirometry
transition dyspnoea index (TDI) focal scores
St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total scores
rescue medication use
patient reported clinical symptoms
safety assessed by recording treatment-emergent AEs and monitoring vital signs
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Improvements of FEV1 from 0-12 h
post-dose at Week 12
1,85
SFC
QVA149
FEV1 (L)
1,75
1,65
1,55
1,45
1,35
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time post-dose (hours)
9
10
11
12
Data are LSM (SE); treatment differences: p<0·0001 for QVA149 versus SFC at each assessed timepoint; FEV1=forced expiratory volume in 1
second; SFC=salmeterol/fluticasone; LSM=least squares means; SE=standard error; QVA149 (n=228–229), SFC (n=235–237)
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Indacaterolo/glicopirronio ha prodotto broncodilatazione
significativamente maggiore vs fluticasone/salmeterolo Studio ILLUMINATE
Indacaterolo/glicopirronio
SFC
Giorno 1
Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012
Settimana 12
Settimana 26
(endpoint primario)
Indacaterolo/glicopirronio ha migliorato significativamente il punteggio
totale TDI vs. fluticasone/salmeterolo alle settimane 12
e 26 - Studio ILLUMINATE
Modifica del punteggio totale TDI
rispetto al basale
Fluticasone/salmeterolo
0.59*
Settimana 12
**p<0.01, *p<0.05
Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012
Indacaterolo/glicopirronio
0.76**
Settimana 26
Study design
26-week, multicentre, randomized, double-blind, parallel-group,
placebo and active controlled
Placebo, n=234
Pre-randomisation period
QVA149 110/50 μg once daily, n=475
Pre-screening period
Glycopyrronium 50 μg once daily, n=477
Screening period
Indacaterol 150 μg once daily, n=475
OL Tiotropium 18 μg once daily, n=483
Day -14 to Day -1
Day -21 to Day -15
Visit 1
Bateman ED et al ERJ 2013
Visit 2
Randomisation visit 3
Day 1 to Day 184
Assessments and outcome measures
•
•
•
•
Primary objective
• to demonstrate superiority in trough FEV1 (defined as the mean of FEV1 values at 23 h 15 min and
23 h 45 min post dose) at Week 26 for QVA149 versus its mono-components indacaterol 150 µg
and glycopyrronium 50 µg
Key secondary objectives
• TDI focal score and SGRQ total score at Week 26
• daily rescue medication use over 26 weeks
Important secondary objectives
• to determine the effects of QVA149, indacaterol and glycopyrronium compared with placebo in
terms of improvement of trough FEV1
• to evaluate whether QVA149 110/50μg is at least as effective as open-label (OL) tiotropium 18 μg
in terms of trough FEV1 following 26 weeks of treatment
Other secondary objectives
• effects of treatments on dyspnoea, health status, patient symptoms, use of rescue medication,
safety and tolerability and cardiovascular safety compared to placebo
• other lung function endpoints (area under the curve [AUC] from 04 h [AUC0–4h] for FEV1, peak
FEV1, 12/24 hour serial spirometry in a subset of patients)
Bateman ED et al ERJ 2013
Trough FEV1 at Week 26 was significantly improved
with QVA149 compared with all other groups
∆=0.13 L, p<0.001
∆=0.12 L, p<0.001
∆=0.13 L, p<0.001
∆=0.2 L, p<0.001
∆=0.08 L, p<0.001
∆=0.09 L, p<0.001
Primary
endpoint
n=232
Values are least squares mean ± SE
Bateman ED et al ERJ 2013
n=474
∆=0.07 L, p<0.001
n=476
n=473
n=480
Indacaterolo/glicopirronio mantiene la broncodilatazione per 24
ore e significativamente migliore vs monocomponenti e tiotropio
Indacaterolo/Glicopirronio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto
a placebo (p <0.001), glicopirronio (p <0,05), tiotropio (p <0,05) e indacaterolo (p <0,05) in
ogni punto temporale tranne che a 23h 15m vs glicopirronio e che 22h e 23h 45m vs tiotropio
Bateman ED et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single
bronchodilator therapy: the SHINE study ERJ 2013
Serial spirometry showed that QVA149
provided rapid and sustained bronchodilation at Week 26
Treatment
LS mean of FEV1 (L)
Placebo n=31
QVA149 110/50 µg n=66
Indacaterol 150 µg n=64
Glycopyrronium 50 µg n=63
OL Tiotropium 18 µg n=70
QVA149 superior to placebo (p<0.001) and indacaterol (p<0.05) at all assessed timepoints; superior to glycopyrronium at all assessed timepoints (p<0.05), except 23 h 45 min;
superior to tiotropium at all assessed timepoints (p<0.05), except 22 h and 23 h 45 min.; n, number per treatment group in the serial spirometry subset of the full analysis set
Bateman ED et al ERJ 2013
TDI focal score was improved with QVA149
at Week 26
∆=0.58§
∆=0.89***
∆=0.84***
∆=1.09***
∆= 0.51†
∆= 0.21ns
∆=0.26ns
n=232
***p<0.001;
§p=0.017; †p=0.007;
Bateman ED et al ERJ 2013
n=474
n=476
n=424
ns=not significant; Values are least squares mean ± SE
Appendix figure
n=480
Indacaterolo/glicopirronio ha dimostrato un FEV1 di valle
significativamente piu alto in confronto ai monocomponenti e
tiotropio
Bateman ED et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single
bronchodilator therapy: the SHINE study ERJ 2013
SPARK study design
64-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group and active controlled
study
Pre-randomization Period
Double-blind Treatment Period*
Variable Double-blind Treatment
Period*
QVA149 110/50μg qd via Breezhaler®
Prescreening
Screening/
Run-in
period
Glycopyrronium 50μg qd via Breezhaler®
Open-label tiotropium 18μg qd via Handihaler®
Day -21 to
Day -15
Visit 1
Day -14 to
Day -1
Visit 2
Day 1 to Week 64
Randomization Visit 3
Week 64 to
Week 76
Visit 16
Visit 18
*QVA149 and glycopyrronium both were double-blind treatments, while tiotropium was open-label; The double-blind treatment period could be extended
to a total of 76 weeks; this extension period was designed to increase the number of exacerbation events to ensure the study achieved the exacerbation
rate prespecified for analysis; Handihaler is a registered device of Boehringer Ingelheim to deliver tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Study endpoints
• Primary endpoint
– Rate of moderate to severe COPD exacerbations during the treatment period
• Secondary endpoints
–
–
–
–
–
Rate of all COPD exacerbations (mild, moderate and severe)
Pre-dose or ‘trough’ FEV1
St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total score
Use of rescue medication
Safety (monitoring any adverse events during and up to 30 days after last study dose)
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
SPARK
Wedzicha JA et al. Lancet Respir Med 1:199-213, 2013
Indacaterolo/glicopirronio riduce la frequenza di
tutte le riacutizzazioni significativamente in
confronto a glicopirronio e tiotropio – Studio SPARK
Wedzicha JA. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease
exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared
with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised,
double-blind, parallel-group study, Lancet 2013
Percentages of patients achieving the
minimum clinically important difference (≥4 units) in SGRQ score
QVA149
65
60
*p=0.0053
†p=0.0016
Glycopyrronium
*p=0.026
†p=0.040
*p=0.0022
†p=0.0074
Tiotropium
*p=0.00013
†p=0.0017
*p=0.055
†p=0.051
Patients (%)
55
50
45
40
35
30
0
25
12
26
38
Weeks
p-values are calculated for odds ratios. *QVA149 vs glycopyrronium; †QVA149 vs tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
52
64
SGRQ total score
SGRQ total score was significantly
improved with QVA149 vs glycopyrronium and tiotropium
56
54
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
28
0
26
*p=0.00013
* p=0.0049
†p<0.00001
†p=0.011
* p=0.0067
*p=0.00013
*p=0.00042
†p<0.0001
†p<0.0001
†p=0.00037
QVA149
Glycopyrronium
Tiotropium
0
12
26
38
Weeks
Data are Least Squares Means ± Standard Errors; *QVA149 vs glycopyrronium; †QVA149 vs tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
52
64
Rates of COPD exacerbations
Total no of exacerbations
No of exacerbations per
patient mean (SD)
Annualized Rate
(95% CI)a
QVA149 (n=729)
2105
2.89 (3.50)
2.51 (2.25, 2.80)
Glycopyrronium (n=739)
2422
3.28 (3.89)
2.96 (2.66, 3.29)
Tiotropium (n=737)
2442
3.31 (3.97)
2.98 (2.68, 3.32)
Treatment
Mild exacerbations (6969 events)
Moderate/ severe exacerbations (2610 events)
QVA149 (n=729)
812
1.11 (1.35)
0.84 (0.75, 0.94)
Glycopyrronium (n=739)
900
1.22 (1.48)
0.95 (0.85, 1.06)
Tiotropium (n=737)
898
1.22 (1.66)
0.93 (0.83, 1.04)
QVA149 (n=729)
121
0.17 (0.47)
0.09 (0.07, 0.13)
Glycopyrronium (n=739)
138
0.19 (0.49)
0.12 (0.09, 0.16)
Tiotropium (n=737)
105
0.14 (0.47)
0.08 (0.06, 0.11)
QVA149 (n=729)
2893
3.97 (3.88)
3.44 (3.15, 3.75)
Glycopyrronium (n=739)
3294
4.46 (4.39)
4.04 (3.71, 4.40)
Tiotropium (n=737)
3301
4.48 (4.51)
4.02 (3.69, 4.38)
Severe exacerbations (364 events)
All exacerbationsa (9488 events)
aUnit
of analysis: number of events per patient-year
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Comparison of exacerbation rates
between groups
QVA149 vs
glycopyrronium
QVA149 vs tiotropium
Glycopyrronium
vs tiotropium
Mild exacerbations
0.85 (0.75-0.96; 0.0072)
0.84 (0.75-0.95; 0.0052)
0.99 (0.88-1.12; 0.90)
Moderate/
severe exacerbations
0.88 (0.77-0.99; 0.038)
0.90 (0.79-1.02; 0.096)
1.03 (0.91-1.16; 0.68)
Severe Exacerbation
0.81 (0.60-1.10; 0.18)
1.16 (0.84-1.61; 0.36)
1.43 (1.05-1.97; 0.025)
All Exacerbations
0.85 (0.77-0.94; 0.0012)
0.86 (0.78-0.94; 0.0017)
1.01 (0.91-1.11; 0.92)
Data are rate ratio (95% CI; p value).
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Use of rescue medication was significantly
decreased with QVA149 vs glycopyrronium and tiotropium
• Over the treatment period, the use of rescue
salbutamol decreased by 2.3 puffs/day
(standard error 0.13) with QVA149 (p<0.0001
vs both glycopyrronium and tiotropium), and
by 1.5 puffs/day (standard error 1.3) with
glycopyrronium and with tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Conclusions
• QVA149 significantly reduced the rate of moderate to severe COPD
exacerbations compared to glycopyrronium and it numerically reduced the
rate of moderate to severe exacerbations compared to OL tiotropium 18 mg
• QVA149 provided a greater efficacy in preventing all COPD exacerbations
compared to treatment with a single bronchodilator (glycopyrronium or
open-label tiotropium 18 mg) in this population of patients with severe and
very severe COPD
• The bronchodilator effect of QVA149 treatment was also associated with a
greater improvement in trough FEV1, health status (measured by SGRQ total
score) and reduction in the use of rescue medication
• The safety profile of QVA149 was similar to that of glycopyrronium and OL
tiotropium 18 mg
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
STUDIO INTRUST
Obiettivo e disegno dello studio:
Mahler et al, Thorax 2012
STUDIO INTRUST
*p<0,05
**p<0,01
***p<0,00
Indacaterolo 150 µg + tiotropio: SUPERIORE
DESUFFLAZIONE vs tiotropio da solo:
L’aggiunta di Indacaterolo 150µg a tiotropio
aumenta significativamente la capacità
inspiratoria (CI), indice di maggiore
desufflazione, nell’intero arco delle 24 ore n –
1.134
Indacaterolo 150 µg + tiotropio: MIGLIORE PUNTEGGIO DEI SINTOMI vs tiotropio da solo
█ Indacaterolo 150 µg od + tiotropio 18 µg od (n=570)
█ tiotropio 18 µg od + placebo (n=561)
Ogni 12 ore, i pazienti hanno registrato su un diario: numero di puff di
salbutamolo, intensità della tosse, rantoli, dispnea e produzione/colore
dell’espettorato, su una scala di 4 punti a gravità crescente, ogni
mattina (prima dell’assunzione della dose) e ogni sera.
Mahler et al, Thorax 2012
STUDIO INTRUST
Indacaterolo 150 µg + tiotropio: STESSA TOLLERABILITÀ vs tiotropio da solo
Dati espressi come
% di pazienti
Indacaterolo +
tiotropio
(150+18 µg od) n=570
Placebo +
Tiotropio
(18 µg od) n=561
Eventi avversi totali
45,4
41,2
Eventi avversi gravi
3,7
3,0
4,1
3,9
0
0,2
Incremento intervallo QTc 3060 ms
Incremento intervallo QTc
>60 ms
Tabella riassuntiva riferita allo studio INTRUST 1 dei principali
parametri generali di tollerabilità
Mahler et al, Thorax 2012
Once-daily umeclidinium/vilanterol therapy in COPD
24-hour serial FEV1: change from baseline over time
Celli B, Crater G, Kilbride S, Mehta R, Tabberer M, Kalberg CJ, Church A
Chest 2014, in press
Razionale per la broncodilatazione combinata
nella BPCO
Combinare broncodilatatori con diversi meccanismi
d’azione può aumentare l’efficacia e diminuire
il rischio di eventi avversi rispetto all’aumento della dose
del singolo broncodilatatore
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011
van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8