Immunomodulanti.
Punto
Stefano Miceli Sopo
[email protected]
Possibile che ci sia qualcosa di nuovo
da dire ?
•
Sarò comprensivo e per chi avesse qualche altro originale desiderio,
dirò, per chiudere subito la questione, che
– SI’, qualcosa c’è, cose degli ultimi 3 anni, ma ...
– NO, nulla di trasferibile nella pratica quotidiana, quanto meno con comoda
generalizzabilità
– FORSE, voi potreste su questo punto avere una opinione diversa
•
L’ aveva, tempo fa, Michele Fiore, lo stanziale
– Per distinguerlo da quello emigrato (a San Remo)
– E se resta tempo vedremo di rispondere anche al suo condivisibile appello
•
Per prima cosa, però, dobbiamo interagire, per definizione
– Anche senza televoter, chè non fa niente
Ritieni che la attendibilità dei risultati di uno
studio sia direttamente proporzionale alla sua
qualità metodologica ?
1. Sì
2. No
3. Qualche volta
4. Non saprei
5. Non ho compreso bene la domanda
Ritieni utile che chi, con fatica e sacrificio, lavora
per offrirti una sintesi delle evidenze scientifiche
disponibili al momento su di una certa questione,
metta in risalto anche la qualità metodologica dei
singoli studi ?
1. Sì
2. No
3. Qualche volta
4. Non saprei
5. Non ho compreso bene la domanda
Ritieni corretto che nel trarre le conclusioni su di una
certa questione vengano posti sullo stesso piano i
risultati di studi di buona qualità metodologica e
quelli di studi di qualità metodologica meno buona o
decisamente scadente ?
1. Sì
2. No
3. Qualche volta
4. Non saprei
5. Non ho compreso bene la domanda
Hai qualche idea o suggerimento su quale possa
essere il metodo più opportuno per pesare i risultati
di studi sulla stessa questione ma di evidentemente
diversa qualità metodologica, assegnando a ciascuno
il giusto valore ?
1. Sì
2. No
3. Qualche volta
4. Non saprei
5. Non ho compreso bene la domanda
Ritieni utile che di un certo risultato, oltre che la
significatività statistica, si sottolinei la sua rilevanza
clinica, magari immaginando scenari diversi ove
quello stesso risultato possa avere diversa
importanza ?
1. Sì
2. No
3. Qualche volta
4. Non saprei
5. Non ho compreso bene la domanda
Intanto, fino al Marzo 2003
•
Avevo già dato un’ occhiata
– e se permettete ne approfitterei
•
A quella data era disponibile una Revisione Sistematica con metanalisi, a
firma di Augusto Berber e Blanca Del Rio Navarro
– Berber A, Del Rio Navarro B. Compilation and meta-analysis of randomized
placebo-controlled clinical trials on the prevention of respiratory tract infections in
children using immunostimulants. J Investig Allergol Clin Immunol 2001; 11 (4):
235-46.
•
Ci possiamo fidare di Augusto, ha interesse a non trascurare nulla che
possa agevolare gli immunostimolanti
– La ditta messicana produttrice dell’ OM-85 (ad esempio, il Broncho-Vaxom) ha
sponsorizzato lo studio (Augusto è messicano)
– Lui proprio è stato “medical manager” dal 1995 al 2000 per la stessa ditta
•
Quindi studi a favore, soprattutto dell’ OM-85, non ne avrà esclusi senza
buoni motivi
– caso mai (o casomai ?) ne potrebbe aver incluso di poco validi
– ma su questo abbiamo vigilato
Inutile inciso
•
Lo scorso 18 settembre chiedevo agli amici dell’ ApPAL
(www.apalweb.it) e del Forum ebm-ped:
•
“Ma sono aggregabili gli studi che Zamir e i suoi amici brasileiros
hanno aggregato ? Sono aggregabili studi:
–
–
–
–
•
su allergeni differenti
con sistemi di rilevazione del punteggio differenti
su adulti e bambini
in doppio cieco e in aperto ?
Insomma, dite che è una revisione sistematica sulle cui conclusioni
possiamo fare buon affidamento ?
– Hanno incluso l' includibile ?
– Hanno escluso l‘ escludibile ?
– Hanno meta-analizzato il meta-analizzabile ?”
Scrive Marina
•
“Non rispondo e faccio a mia volta una domanda: Se un trial clinico
mal condotto può produrre esiti pericolosi
– quanto danno può fare una revisione sistematica che poggia (anche) su
trials mal condotti ?
•
Un lettore scaltro può forse accorgersi dei problemi di metodo in un
trial, ma chi, persino al top dei metodologi, può accorgersi dei
problemi senza aver rivisto a sua volta tutta la letteratura ?
– Possiamo giudicare una metanalisi senza ripercorrerne il percorso ?
– Temo di no
– E chi legge una revisione si mette a rifare tutto il lavoro ?
•
Nel sito di Tom Jefferson www.attentiallebufale.it si parla un po’ di
questo problema ma non ho intravisto la soluzione
– Che ne pensate, mandiamo alle ortiche le revisioni?”
Gli immunostimolanti fino al 2001 - 1
RISULTATI della RS di Berber et al
•
L’ effetto globale del trattamento con immunostimolanti consiste in una
riduzione del numero delle IRR del 42.64% (IC 95% = 40.08% - 45.19%)
– ma tra gli studi selezionati, solo 5 sono di buona qualità (score di Jadad > 3)
– Di questi 5, 3 avevano impiegato l’ OM-85
– Uno solo, poi, dei 5 (quello di Collet 1993) ha rispettato i criteri CONSORT
•
Molti degli studi inclusi nella meta-analisi avevano importanti difetti
metodologici:
–
–
–
–
–
–
–
definizione non soddisfacente degli esiti da valutare
calcolo della numerosità campionaria non incluso
numerosità campionaria piccola
cattivo uso dei tests statistici
effetti avversi mal riportati
fattori confondenti non analizzati
etc.
Alejandro Jadad e consorte
•
Jadad score:
– Was the study described as randomized ?
– Was the study described as double blind ?
– Was there a description of withdrawals and dropouts ?
•
CONSORT statement
– 22 indicazioni per una corretta descrizione delle varie fasi dello studio (dal
titolo alla discussione)
Gli immunostimolanti fino al 2001 - 2
CONCLUSIONI della RS di Berber et al
•
“Questa è la prima RS con metanalisi di studi clinici randomizzati sulla
prevenzione delle infezioni respiratorie delle vie aeree superiori in
bambini che adoperino immunostimolanti”
– N.d.r.: siamo quindi al top delle evidenze disponibili fino a quel momento
•
“Sono necessari altri studi di buona qualità per mostrare le dimensioni
dell’ effetto di ogni singolo immunostimolante”
– N.d.r.: perché lui ha aggregato tutto e non è detto che l’ effetto ottenuto sia
ottenibile comunque
– a meno che voi non vogliate dare ad un bambino 10 bustine-gocce-capsulespray diversi e tutti insieme
•
“Dopo aver rivisto gli studi clinici pubblicati sugli immunostimolanti,
comprendiamo come alcuni medici siano riluttanti ad accettare l’ uso di
questi farmaci”
– dice lui
Augustarello non si voleva fermare
Protocol
•
Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in
children
– A Berber, BE Del Rio Navarro, V Flenady, JJL Sienra-Monge. The Cochrane
Database of Systematic Reviews 2005 Issue 2
– To assess the safety and efficacy of immunostimulants (IS) administered to
children in the prevention of ARIs when compared with placebo in terms of
frequency of these infections and reported adverse effects
•
La cosa sulla Cochrane Library non è mai venuta fuori, chi sa perché,
Blanca poi ha fatto di testa sua, ha chiamato Carlos e fatto fuori
Augustarello, vedremo dopo se è stata una scelta opportuna
– Nel frattempo ci siamo fatti un aggiornamento autonomo
La Revisione a cura del Forum ebm-ped
•
Nel 2003, insieme ad altri amici del Forum ebm-ped, abbiamo dato
un’ occhiatina all’ argomento
•
Gli studi che noi abbiamo giudicato di “buona qualità” (vedi dopo per
la definizione) non sono gli stessi inclusi nella meta-analisi di Berber
et al
– Tre tra gli studi della meta-analisi sono stati da noi declassati
• P Careddu, Arzneimittelforschung 1994, pidotimod, percentuale elevata (19%) di
pazienti esclusi dall’ analisi finale dei dati, un solo autore e 748 bambini
• Motta, Arzneimittelforschung 1994, pidotimod, varie cause di oscurità
• J Ahrens, Therapie Woche 1984, OM-85, introvabile tramite Pubmed, comunque
include pazienti fino a 19 anni, con patologia ostruttiva cronica delle vie respiratorie
– Due tra quelli da noi selezionati sono stati pubblicati successivamente alla
meta-analisi (Gutierrez 2001, Schaad 2002)
•
Fino al 2003, insomma, ne abbiamo salvati 4
Metodologia di esposizione
•
Esporrò esclusivamente i risultati “clinici” per eccellenza (e, per brevità,
solo quelli riguardanti il numero degli episodi infettivi respiratori),
tralasciando, ad esempio, gli aspetti immunologici in senso stretto
•
E quindi saprete di:
• Riferimento bibliografico
• Popolazione
• Intervento
• Risultato circa le Infezioni Respiratorie (medie e/o proporzioni)
Studi di “buona qualità”
•
Sono stati così definiti perché hanno rispettato i principali criteri di
validità
– esposti, per esempio, nelle celeberrime Domande Guida per la lettura critica
di un articolo sulla terapia o prevenzione
– Che tutti voi conoscete a menadito
– E su cui quindi sorvoleremo
– A meno che qualche sconsiderato pervicacemente non insista
•
E hanno permesso un esame della qualità metodologica
sufficientemente approfondito
Gli studi “oscuri” sono stati omessi
• Perché appunto erano “oscuri” (scarsa o nulla esplicitazione)
riguardo a:
– A = modalità di randomizzazione
– B = applicazione del doppio cieco
– C = caratteristiche del placebo
– D = perdite al follow up
– E = adesione dei pazienti al protocollo
– F = modalità di rilevamento degli esiti
Schaad et al, Chest 2002
•
Popolazione
– 232 bambini, età media 6.2 +/- 3 anni (range = 3-8) con > 3 URTI nell’
anno precedente
– Una infezione respiratoria veniva definita dalla presenza di almeno 2 tra
rinite, faringite, tosse, febbre oltre 38.5 °C
•
Intervento
– OM-85, 1 capsula al giorno per il primo mese seguita da 1 capsula 10
giorni/mese dal 3° al 5° mese. Durata dello studio = 6 mesi
•
Risultati
– media cumulativa a 6 mesi: gruppo attivo = 2.1 vs gruppo placebo = 2.5
Guadagno = 0.4 episodi (16%)/in sei mesi --> p < 0.05
• Stratificando per il numero degli episodi febbrile nell’anno precedente, una riduzione
maggiore si verificava in quelli con 6 o più episodi infettivi (il risparmio arriva
a 0.56 episodi di IR) rispetto a quelli con 2-5 (il risparmio scende a 0.28 episodi di
IR e perde di significatività statistica)
– percentuale di b. con > 3 URTI in 5 mesi: gruppo attivo = 25.6% vs gruppo
placebo = 40.4% (p < 0.05, RAR = 14.8%, NNT = 7)
– percentuale di b. con > 3 URTI in 6 mesi: gruppo attivo = 35.9% vs gruppo
placebo = 46.5% (p = NS)
Gutierrez e Berber, Chest June 2001
•
Popolazione
- 54 bambini eta’ media 4 +/- 2 anni ( range 1 – 12), con una media di 12 IR
nell’ anno precedente
- Una infezione respiratoria delle alte vie veniva definita dalla presenza di almeno
1 tra rinorrea e/o mal di gola o tosse; una infezione delle basse vie da rantoli
crepitanti, sibili, stridore, cianosi per oltre 48h; OMA era otalgia acuta con
iperemia e diminuita mobilità della membrana timpanica
•
Intervento
– OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese per 3 mesi, trattamento
ripetuto in modo analogo dopo 6 mesi
•
Risultati
- N°. medio di IR/bambino/anno nel gruppo attivo = 5 vs gruppo placebo = 8; p
< 0.001
- Il 70% dei b. del gruppo attivo ha avuto < di 6 IR vs il 30% del gruppo placebo;
p = 0.001; RAR = 40%, NNT = 2.5
Jara-Perez e Berber, Clin Ther 2000
•
Popolazione
– 200 bambine, età media 9.8 +/- 1.9 anni (range: 6-13) di un orfanatrofio,
con almeno 3 IR nei 6 mesi precedenti
– Una infezione respiratoria delle alte vie veniva definita dalla presenza di
almeno 1 tra rinorrea e/o mal di gola o tosse; una infezione delle basse vie
da rantoli crepitanti, sibili, stridore, cianosi per oltre 48h; OMA era otalgia
acuta con iperemia e diminuita mobilità della membrana timpanica
•
Intervento
– OM-85, 1 capsula/die per 10 giorni/mese per 3 mesi, follow up per altri 3
mesi
•
Risultati:
- Le bambine del gruppo attivo presentarono mediamente 1 episodio di IR vs 3
episodi di IR nel gruppo placebo; p < 0.001
- L’ 80% delle bambine del gruppo attivo ha avuto < 3 IR vs il 20% di quelle
del gruppo placebo; p< 0.001, RAR = 60%, NNT = 2
Collet et al, Pediatr Infec Dis J 1993
The Best
•
Popolazione
– 416 bambini, eta’ = 6-36 mesi, frequentanti asili nido
- Una infezione respiratoria veniva definita dalla presenza di nuovi sintomi per
almeno 2 giorni che richiedevano una qualunque terapia
•
Intervento
– OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese, per 3 mesi, con follow up
per altri 4.5 mesi
•
Risultati
– Esito primario = il 27.7% dei trattati ha presentato > 4 episodi di URI rispetto
al 33.8% del placebo durante l’intero periodo di studio
p = NS
– Analisi esploratoria non pianificata a priori = durante i soli 3 mesi di
trattamento il 9.5% del gruppo attivo ha presentato > 3 IR vs il 18.3% del
gruppo placebo; p < 0.05, RAR = 8.8%, NNT = 11.3
Dopo il 2003  Poca roba
•
Pozzi E et al, Monaldi Arch Chest Dis 2004
–
–
–
•
Chen AH et al, Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004
–
–
•
Impossibile accedere al testo integrale per me
The mean incidence of recurrence in the pediatric patients over the 6-month observation period
of the study was 1.6 in the placebo group and 1.2 in the Lantigen B group (a relative
reduction of 35.7%)
N.d.r.: in termini assoluti risparmio di meno di mezzo episodio di IR in 6 mesi  attenti alle
misure di efficacia relative !
Ancora sul Lantigen B
Riassunto non disponibile, impossibile per me reperire il testo integrale
Del Rio Navarro BE et al, Allergol Immunopathol (Madr). 2003
–
–
–
–
Augusto Berber è sempre presente
After six months the patients in the OM-85 BV group (n = 20) experienced 2.8 (mean) ARTIs,
while the patients in the placebo group (n = 20) suffered 5.2 ARTIs (-2.4 [3.3, -1.5] mean
difference [95 % CI] p < 0.001). Ma …
I pazienti randomizzati erano 54  28% di esclusi dall’ analisi finale dei dati, troppo,
inaccettabile
Erano comunque bambini con deficit di sottoclassi di IgG, difficilmente generalizzabile il risultato
se pure si volesse a tutti i costi
FUORI CONCORSO
Paupe J, Respiration 1991
•
Popolazione
–
•
Intervento
–
•
OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese per tre mesi. Follow up per successivi
altri 90 giorni
Risultati
–
–
–
•
127 pazienti, eta’ media 7 +/- 5.3 anni (range 6 mesi - 19 anni)
Il 39.5% del gruppo attivo non ha presentato IR contro il 16.5% del gruppo di
controllo; p <0.01, RAR 23%,
NNT= 4
In una analisi di sottogruppo non preventivata tra i b. di età < 6 anni, il 34% di quelli del
gruppo attivo non ha avuto IR vs il 3.5% di quelli del gruppo placebo
Non viene detto nulla di effetti clinicamente più rilevanti, ad esempio di differenze nella
proporzione dei bambini con > 3 IRR
Note
–
–
–
–
“Oscurita’ per i motivi A, B, E
Unico autore
Ha incluso anche individui al di sopra di 18 anni
No analisi “intention to treat” ma analisi di efficacia (esclusi l’ 8.6% dei randomizzati)
Chissà se vi sono poeti fra i bradipi
•
Che se ne incontrassi uno gli chiederei di scrivere una elegia sulla lentezza
–
•
Che solo andando lentamente, discutendo con calma
–
•
Si potrebbe arrivare a comprendere, ne sono certo
Come mai è possibile che nel 2003
–
–
–
•
In particolare sulla lentezza dei momenti di aggiornamento professionale del pediatra
Siano state pubblicate due revisioni, non sistematiche, entrambe sugli immunostimolanti
ribosomiali (tipo Immucytal, Biomunil) a firma di
Bene MC et al, Paediatr Drugs 2003
Bellanti J et al, BioDrugs. 2003
Che ne testimoniano la efficacia, concludendo rispettivamente
–
–
Numerous clinical trials in the world have confirmed the positive role of this mucosal ribosomal
bacterial vaccine in significantly reducing the number of infections, courses of antibacterials,
and absenteeism
These results clearly demonstrate that ribosomal immunostimulant is effective in preventing
and in reducing upper and lower respiratory tract infections in children and adults
Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 1
•
Bellissimo nome
– Ricorda Nanni Moretti
•
Come prima menzionato, Blanca ha scaricato Augusto, e ha chiamato
Carlos, insieme ad Aaron e ad Alberto hanno prodotto
– Metaanálisis comparativo de los inmunoestimulantes utilizados en pediatría
en México
•
L’ articolo è stato ricevuto dalla Revista Alergia México nell’ Ottobre
2004, accettato nel Novembre 2004 e pubblicato nel Gennaio 2005
– Miracolo !!!
Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 2
•
Carlos, Blanca e gli altri alcune cose carine ce le dicono
– El propósito de esta publicación fue reunir la principal información de los
estudios clínicos doble ciego controlados con placebo de los
inmunoestimulantes comercializados en México para prevenir las
infecciones respiratorias agudas en niños
– Asimismo, calcular y comparar la efectividad global de cada producto al
combinar los resultados de los diferentes estudios
– En el caso de D53 se encontraron dos revisiones que citan los mismos
estudios con diferentes resultados
– Con excepción del artículo de Vautel, no pudo establecerse si los estudios
en la segunda revisión correspondían a alguno de los artículos de D53
(Ribomunil) en el cuadro 1
Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 3
•
Altre cose carine
– En el caso de OM-85, ocho estudios tenían los datos necesarios para hacer
un metaanálisis de sus efectos
– Cuatro de esos estudios se hicieron en México (Del Río-Navarro, Jara-Pérez,
Gómez-Barreto y Gutiérrez-Tarango)
• N.d.r.: Lo studio di Collet non è tra gli otto
– Todos los estudios de pidotimod se publicaron en un solo suplemento de
una revista alemana y se realizaron en Italia
• Un improvviso, multiplo e transitorio interesse italo-germanico
Blanca, Blanca Del Rio-Navarro - 4
•
Le ultime cose carine
– Es sorprendente que algunos de los inmunoestimulantes en el mercado
no tengan ningún estudio controlado en México o en otros países
– Aunque casi todos los estudios apuntan hacia la eficacia e inocuidad de esta
clase de productos, queda mucho por mejorar respecto a la calidad de
sus estudios clínicos
– Sólo los artículos de OM-85, de Collet, Gutiérrez-Tarango, Jara Pérez y
Schaad, se publicaron en revistas estadounidenses, las cuales tenían
impacto razonable (índice de impacto > 1) y sitio de Internet
– Casualmente, i 4 studi sopra menzionati sono quelli inclusi nella revisione
effettuata ad opera del forum ebm-ped
Blanca, nessuna discriminazione – 1
Blanca, nessuna discriminazione – 2
Prendi e porta a casa
Key messages - 1
•
Non ci sono evidenze sufficienti per affermare definitivamente che gli
immunomodulanti-immunostimolanti “da banco”, globalmente considerati,
riducano il numero degli episodi infettivi delle vie aeree in bambini a rischio
di IRR in maniera clinicamente rilevante e facilmente generalizzabile
– Due tra i pochi studi metodologicamente robusti
• o non evidenziano una differenza statisticamente significativa tra
immunomodulante e placebo per il numero di IR nel periodo di studio (Collet
1993)
• o, se sì, essa è clinicamente irrilevante (risparmio di 0.4 IR/bambino in 6 mesi)
(Schaad 2002)
– I rimanenti 2 mostrano un effetto clinicamente rilevante, ma …
• Uno di essi ha un’ ambientazione insolita (un orfanatrofio, Jara-Perez 2000) che
comporta uno stile di vita e una promiscuità difficilmente riproducibili
• L’ altro (Gutierrez 2001) è un pò difficilmente trasferibile, perché riguarda una
popolazione molto selezionata, bambini con più di 12 IRR l’ anno
Però, però ...
Key messages - 2
•
Bisogna tener conto che questi presidi hanno quasi tutti un basso costo
economico e in effetti avversi
•
E si potrebbe timidamente dedurre che, almeno per quanto riguarda l’
OM-85, l’ effetto protettivo
– si esplichi principalmente fintanto che il trattamento venga assunto
– sia maggiore per quei bambini che hanno un numero elevato di IRR
•
Questa osservazione può costituire, a mio parere, una ipotesi di lavoro da
verificare con uno studio ad hoc
– Sarebbe quindi augurabile una valutazione
• su un popolazione di bambini con un numero elevato di IR (per es.: > 6-8/anno)
• adoperando periodi di somministrazione più “frequenti” (quotidiani ?) e più lunghi
L’ ultima cosa, lo giuro …
Ultimi posti a
disposizione
Se
l’ Allergologia e i
suoi dintorni
non vi hanno
ancora stufato
Cuccia
• Lasciare riposare per 3 giorni in un recipiente
colmo d’ acqua 1 kg di frumento. La sera
precedente la preparazione mettere a bagno
anche i ceci
• In un tegame di terracotta molto capiente,
versare il frumento ed i ceci con la loro acqua
• Aggiungere un pizzico di bicarbonato, pepe
ed un pezzo di cotenna di maiale. Mettere a
bollire per almeno 3 ore a fuoco molto lento
• A cottura ultimata condire con olio di oliva
“Qualcosa dovete darci, perché ‘ccà
è n’ assedio” - 1
•
Un anno e mezzo fa, in una sala di Napoli, Michele Fiore 1° (per
diritto di nascita), pediatra stanziale
– assisteva dignitosamente al massacro degli immunostimolanti da parte del
relatore
•
E alla fine pacatamente sbottò:
– “Ma c’hanno effetti collaterali? Toglieteci il … e l’ …, ma qualcosa dovete
darci. Che so, lo zinco? Le vitamine? Perché cca è n’ assedio”
– Micheluzzo pratica amorevolmente la Narrative Based Medicine, ascolta le
mamme e talvolta non ce la fa proprio più
•
E questo vale uno scenario clinico
– Rappresenta uno dei pilastri dell’ EBM
– Precisamente le esigenze del paziente
“Qualcosa dovete darci, perché ‘ccà
è n’ assedio” - 2
•
Ebbene sì, lo confesso, io sono dalla parte dei Micheli Fiori di tutto il
mondo
– e sono onorato di essere amico di entrambi che, ve lo assicuro, fanno i
pediatri con passione oltre che con grande competenza
•
I bisogni dei genitori di bambini che si ammalano una volta al mese
sono solitamente ben esplicitati dai genitori stessi
– e il bersaglio dell’esplicitamento è quasi sempre il pediatra di famiglia
– Che sceglie, a volte – non spesso, lievemente al di fuori del solco tracciato
dai risultati dei migliori studi scientifici disponibili (che non è la stessa cosa
che dire che sceglie “contro” l’EBM)
“Qualcosa dovete darci, perché ‘ccà
è n’ assedio” - 3
•
È comodo predicare da un podio “Questo è giusto, questo è meno
giusto”
– senza poi dover entrare nell’ambulatorio
– sapendo di aver davanti un pomeriggio con 20-30 visite di bambini che
tossiscono, mocciolano, vomitano, febbricitano, piangono
– e 20-30 mamme pronte a mordere e masticare (metaforicamente e
graziosamente, s’intende) la testa del malcapitato che non trovi un
immediato e persistente rimedio (che non sia abbandonare l’asilo,
naturalmente)
•
E non è detto, che almeno in questa particolare circostanza, non si
possa-debba venire incontro alla richiesta (giusta) di Michele Fiore 1°
– Io almeno ci voglio provare a dargli qualcosa, che so, lo zinco, le vitamine
Zinco e vitamine
•
Vi risparmio la strategia di ricerca
– La sintesi è che non ho trovato nulla di rilevante
– Nulla che sia trasferibile ai nostri bambini
•
Per i quali è difficilmente ipotizzabile un deficit nutrizionale di
zinco o vitamine
– Per i quali l’ obiettivo è la prevenzione di qualche raffreddore e non di
qualche polmonite, o tanto meno la cura di quest’ ultime
•
E questi li possiamo eliminare dalla scena
– Ma la fantasia umana non ha limiti
– Vediamo qualcos’ altro
Per esempio il Chizukit
•
Miscela dal nome esotico e composta da echinacea, propoli e una
piccola quantità di vitamina C
– cosa c’è di più naturale, di più salutista ?
•
Ermanno Cohen e i suoi amici (Cohen et al, Arch Pediatr Adolesc Med
2004) lo hanno sperimentato randomizzando 430 bambini israeliani,
di età compresa tra 1 e 5 anni, a Chizukit o placebo, somministrati per
12 settimane nel periodo che va da novembre a marzo
– Lo studio è ben disegnato, descritto bene, dimostra attenzione a particolari
importanti come il nascondimento della lista di randomizzazione (allocation
concealment)
– Le definizioni di malattia sono descritte e trasferibili alla nostra realtà, il
follow-up è maniacale (perlomeno nei tempi), il placebo è certamente
indistinguibile dall’attivo
– insomma tutto bene
Cosa offre il Chizukit secondo
Ermanno e i suoi amici israeliani
•
Se uno guarda, nelle tabelle 1-3 dell’articolo, alle misure di efficacia
relative (in questo caso la Riduzione Relativa del Rischio, RRR), viene
molto favorevolmente impressionato:
– il numero degli episodi di Infezioni Respiratorie (IR) viene ridotto del 55%
– il numero di giorni di malattia viene ridotto del 59%
– il numero di bambini con almeno 1 episodio di IR viene ridotto del
43%
– il numero medio di episodi di IR per bambino viene ridotto del 50%
– il numero medio di giorni di malattia per bambino viene ridotto del 58%
– la durata media (in giorni) di un episodio di IR viene ridotta del 45%
•
Le suddette differenze sono tutte, e decisamente, significative
statisticamente
– E questo non solo per gli esiti considerati primari dagli autori, ma anche per
una quantità di esiti secondari
A dirla tutta, però …
•
… l’ impressione favorevole viene un pochino ridimensionata quando si
dà uno sguardo alle differenze espresse in misure assolute di efficacia
•
Una per tutte, quella che personalmente mi interessa di più, la
differenza tra la media degli episodi di IR per bambino nel gruppo
placebo, che è pari a 1,8 ± 1,3, e quella del gruppo Chizukit, che è
pari a 0,9 ± 1,1
– il Chizukit fa risparmiare meno di una IR in circa tre mesi di trattamento
•
Per un dettaglio che potrebbe interessare i genitori lavoratori, le
assenze dall’asilo
– si passa da 4,3 ± 5,6 giorni per bambino nel gruppo placebo e a 2,3 ± 4,6
giorni, sempre per bambino, nel gruppo Chizukit, con un risparmio di circa
due giorni per bambino in 12 settimane
•
O, per un altro dettaglio, il numero di visite mediche non
preventivate, si scende da 3,1 ± 2,8 a 2,1 ± 2,1 per bambino
– se ne risparmia una in circa tre mesi
Il numero di bambini con almeno 1
episodio di IR viene ridotto del 43%
•
Questa la Riduzione Relativa, ed io vi ho avvertito di guardare alle
Misure di Efficacia Assolute
– Anche tenendo conto di queste, vi è da ammetterlo, i numeri sembrano
appetibili
•
Nel gruppo placebo questa percentuale era pari a 89,3%, nel gruppo
Chizukit era pari a 53,1%
– La Riduzione Assoluta del Rischio (RAR) è quindi pari a 36,2% (89,3%53,1%)
– e il Number Needed to Treat (NNT) risulta essere uguale a 2,7 (100/36,2)
•
Devo cioè dare il Chizukit a circa tre bambini perché uno di essi non
abbia neanche una IR in 12 settimane proprio grazie al Chizukit
– Ma …
… a me interessa aumentare la
percentuale di bambini che non
abbiano neanche 1 IR?
•
È un problema per me rilevante avere una IR in 12 settimane?
– Lo è per i genitori?
– Lo è per il bambino stesso?
•
Tanto da dare una medicina per 12 settimane per tentare di prevenire
questo evento?
•
Non era meglio se mi avessero fatto sapere se differiva la percentuale
di bambini nei due gruppi con almeno due IR nelle 12 settimane di
trattamento?
– Non era più rilevante clinicamente?
E in ogni caso
•
Alla fine della pagina 218 e all’inizio del paragrafo risultati, Ermanno ci
annunzia, fresco come una rosa,
– che 99 bambini (il 23% dei randomizzati) “dropped out”
•
Fermatevi un attimo, chiudete gli occhi e immaginate questi 99
bambini che a uno ad uno, a volte in coppia, droppano out
– Non vi sembra di vederli? Chi droppa a destra, chi droppa a sinistra, chi
droppa in alto e chi droppa in basso
•
Hanno droppato tutti e 99? Ora risvegliatevi e cercate di giudicare
come se la cavano Ermanno e i suoi amici israeliani di fronte a questo
problemino
– Ermanno e gli altri hanno deciso di fare un’analisi di efficacia prendendo in
esame solamente i risultati dei 328 bambini rimasti nello studio sino alla
fine
– e non una analisi dell’intenzione a trattare (o Intention to Treat, ITT
Analysis) che avrebbe dovuto includere tutti e 430 bambini randomizzati
Il bello della randomizzazione …
•
… quando riesce, è che assicura un equilibrio tra i gruppi di trattamento per
–
–
•
E quando escludiamo qualche individuo che è stato già assegnato a un gruppo di
trattamento dal caso, che è stato “randomizzato”, noi alteriamo questo equilibrio
–
–
•
fattori noti (e a questo ci potrebbe pensare, seppur faticosamente, il ricercatore stesso
senza affidarsi al caso)
ma soprattutto per fattori non noti (quindi imprevedibili, incalcolabili) che potrebbero
avere influenza sull’esito finale
Se la percentuale degli esclusi è bassa (diciamo entro il 5% dei randomizzati) è
improbabile che la direzione finale dei risultati (a favore del trattamento attivo, a favore
del placebo, a favore di nessuno) ne venga influenzata
Oltre questo minimo esistono dei dubbi, che si fanno sempre più seri con l’aumentare
della percentuale
E oltre il 20% i dubbi diventano praticamente certezza
–
–
si consiglia, prudentemente, di non prendere in considerazione i risultati degli studi con
esclusione dall’analisi finale dei dati del 20% o più dei randomizzati
Io seguo questo consiglio di prudenza, abitualmente
“Ma c’hanno effetti collaterali?”
•
Nello studio di Ermanno e gli altri non ci sono differenze tra Chizukit e
placebo per quanto riguarda gli effetti avversi
– e questo è confortante
•
Gli autori concludono il loro articolo scrivendo che:
– “Altri studi con una popolazione numerosa sono necessari per confermare i
nostri risultati
– e per escludere potenziali effetti avversi nella popolazione generale o in
gruppi specifici, come i bambini allergici, prima che la preparazione (ndr: il
Chizukit) possa essere raccomandata per un uso clinico abituale”
•
E ci ricordano che, sebbene i dati sulla sicurezza dell’echinacea (in
particolare su di essa focalizzano l’attenzione) siano forti, sono stati
riportati sapore sgradevole, nausea e vomito, dolore addominale,
diarrea
– E, seppur raramente, anche dei casi di reazione allergica severa
Fin qui il vecchio
•
Per il nuovo ….
CON COS’ ALTRO SI PUO’ IMMUNOSTIMOLARE DI QUESTI TEMPI ?
Ma naturalmente con …
I Probiotici
Hatakka et al, BMJ 2001 – 1
Arta per gli amici
•
Popolazione:
– 571 bambini, età media 4.5 +/- 1.5 anni (1-6 anni)
•
Intervento:
– Latte con aggiunta o meno di Lactobacillus rhamnosus GG (200 ml/die
con 10 x 105 colonie di LGG/ml)
• Il latte è della Valio, finlandese come gli autori, ricordate questo nome
•
Risultati:
– Il 39% dei dei b. del gruppo attivo vs il 47% del gruppo placebo ha
avuto almeno una IR; p< 0.05; RAR = 8%; NNT = 12.5
•
Note:
– compliance media del 60% ad un consumo di latte di 200 ml/die
– perdita al follow up del 13.6%
Hatakka et al, BMJ 2001 – 2
Arta per gli amici
• Siccome vi erano differenze tra i due gruppi riguardo l’ età
• I dati sono stati aggiustati per l’ età
– E la significatività statistica si è persa
Hatakka et al, BMJ 2001 – 3
Arta per gli amici
•
E la cosa è uguale per altri esiti considerati
•
Se proprio non aggiusti per l’ età
– Puoi credere di risparmiare quasi un giorno di assenza dall’ asilo in 7 mesi
di bevute di LGG
Weizman et al, Pediatrics 2005 - 1
• Popolazione:
– Nella regione della Beer-Sheva (Isreale) sono stati
arruolati, tra Dicembre 2000 e Settembre 2002, 201
bambini, range di età 4-10 mesi, tutti frequentanti un asilo
• Intervento:
– In maniera casuale e in doppio cieco gli è stato dato, per
12 settimane, latte addizionato di
• Lactobacillus reuteri
• Bifidobacterium lactis
• nulla
Weizman et al, Pediatrics 2005 - 2
•
Risultati:
– Il Reuteri funziona più del Bifido
– E il più eclatante risultato ottenibile dopo 12 settimane è il
risparmio di mezza giornata di diarrea febbrile
Il pensiero di Zvi e dei suoi amici
•
Alcune delle differenze tra i gruppi, pur statisticamente significative
sono di scarsa rilevanza clinica
– Bontà sua
•
Se uno considera la grande varietà di specie e ceppi, diventa chiaro
come un dimostrato effetto di un probiotico non può essere trasferito
ad un altro
– insomma, uno non vale l’ altro
•
Per essere ampiamente usato un probiotico deve essere sicuro. I
Lattobacilli e i Bifidobatteri non sono generalmente patogeni
– Vero, ma ….
Not discourage …, but …
•
Nel maggio 2005 Michele Land e i suoi amici comunicano (Pediatrics
2005)
•
I casi di due bambini con setticemia da probiotico
–
•
e precisamente da Lattobacillo GG
I due bambini erano già da prima piuttosto malconci, avevano
problemi gravi ed erano ricoverati in terapia intensiva
– Ed erano alimentati mediante gastrodigiunostomia
•
E, viene ipotizzato, le loro condizioni e il tipo di alimentazione
potrebbero aver procurato microlesioni intestinali attraverso cui il
probiotico, somministrato in entrambi in casi per curare un episodio di
diarrea, potrebbe essere passato in circolo
•
Ciò non deve scoraggiare un uso appropriato dei probiotici
– Raccomandano Michele e i suoi amici
E anche per i probiotici e le infezioni
•
Come per i precedenti e più noti immunostimolanti, è già in atto una
revisione seppur limitata ad un più ristretto ambito
Protocol
•
Probiotics for the prevention of acute otitis media in children
– Z Crosby, I Williamson, C Del Mar, P Little. The Cochrane Database of
Systematic Reviews 2005 Issue 2
– The purpose of this review is to summarise current available evidence as to
the potential benefits, or otherwise, of using probiotics to prevent acute
otitis media in children
Ultimi posti a
disposizione
Se
l’ Allergologia e i
suoi dintorni
non vi hanno
ancora stufato
Cuccia
• Lasciare riposare per 3 giorni in un recipiente
colmo d’ acqua 1 kg di frumento. La sera
precedente la preparazione mettere a bagno
anche i ceci
• In un tegame di terracotta molto capiente,
versare il frumento ed i ceci con la loro acqua
• Aggiungere un pizzico di bicarbonato, pepe
ed un pezzo di cotenna di maiale. Mettere a
bollire per almeno 3 ore a fuoco molto lento
• A cottura ultimata condire con olio di oliva
Mora et al, Int J Ped Otorhinol 2002
•
Popolazione:
-
•
Intervento:
–
•
tra i bambini del gruppo attivo vi sono stati mediamente 0.50 episodi di otite media vs
0.67 tra i b. del gruppo placebo; p < 0.02
Effetti avversi:
–
•
Immucytal (o placebo): 1 tavoletta/die per 4 giorni/sett per 3 sett; poi 1 tavoletta/die
per 4 giorni/sett per 1 settimana/mese per 5 mesi
Risultati:
-
•
84 bambini, età media 8 anni (range 4.14), con almeno 3 episodi di IR nell’ inverno
precedente
nessuna differenza significativa tra i gruppi
Note:
–
–
–
“oscurità” per i motivi: A, F, G
“oscura” la presentazione dei risultati
analisi di efficacia e non “intention to treat”
Baligan et al, Minerva Pediatr 1997
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
Il 75% dei bambini del gruppo attivo non ha presentato IR verso il 25% di quelli del gruppo
placebo
p < 0.01, RAR = 50%, NNT = 2
Effetti avversi:
–
•
L-arginina, 1 flacone (2 se > 5 anni) al giorno per 60 giorni
Risultati:
–
•
40 bambini, età media 5 +/- 3 anni (range = 2-13 anni)
Nessuno
Note:
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, D, E, F, G
Castello et al, Minerva Pediatr 1996
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
N°. medio di episodi infettivi nel gruppo attivo = 3 (range = 1-7) vs N°. medio di episodi
infettivi nel gruppo placebo = 4 (range = 2-6) p = 0.148 (non significativa)
Effetti avversi:
–
•
Lantigen (derivato batterico) o placebo, 15 gocce/die (30 se > 10 anni) fino al termine del
flacone, poi 1 mese di intervallo, e infine un secondo flacone
Risultati:
–
•
30 bambini, età media 5.2 +/- 3 anni (range = 2-12); esclusi i bambini atopici
Studiati ma non riferiti
Note:
–
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, D, E, F, G
Gli autori definiscono significative differenze con p > 0.05
Burgio et al, Arzneimittelforschung 1994
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
Sintomi vie aeree basse: alla fine del follow-up il 16% dei pz. del gruppo attivo hanno
sintomi vs il 42.5% del gruppo placebo; p< 0.05, RAR = 26.5%, NNT = 3.8
Sintomi via aeree alte: alla fine del follow-up il 18% dei pz. del gruppo attivo presenta
sintomi vs il 62.5% del placebo; p< 0.01, RAR = 44.5%, NNT = 2.2
Effetti avversi:
–
•
Pidotimod (o placebo) 400 mg/die per 60 giorni; follow-up di 60 giorni
Risultati
–
•
101 bambini, età media 4.7 +/- 2.1 anni (range= 2-13) con IRR
nessuno
Note:
–
“oscurità” per A, B, E, F, G.
Careddu P, Arzneimittelforschung 1994
•
Popolazione:
-
•
Intervento:
–
•
–
–
Gli autori forniscono i risultati circa l’ esito primario relativamente all’ 85% dei b. arruolati (analisi
di efficacia)
In tal modo il 55.3% dei b. del gruppo attivo non ha avuto IR vs il 34.8% di quelli del gruppo
placebo; p < 0.01, RAR = 20.5%, NNT = 4.9
Al follow-up il 71% dei b. del gruppo attivo vs il 41% del gruppo di controllo erano liberi da
infezioni p < 0.01, RAR= 29.9%, NNT = 3.3
Effetti avversi:
–
•
1 flaconcino da 400 mg di pidotimod (o placebo indistinguibile) una volta al giono per 60 giorni.
Follow up fino a 90 gioni oltre il termine del trattamento
Risultati:
–
•
748 b. di età media 5.6 anni (range = 3-14), con almeno 6 IR nel precedente inverno
nessuna differenza significativa tra i 2 gruppi
Note:
–
al termine del periodo di studio (60 + 90 = 150 giorni) il 19% degli arruolati era escluso dall’
analisi finale (percentuale quasi inaccettabile)
Careddu et al, Arzneimittelforschung 1994
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
Il 68% dei b. del gruppo attivo dopo il trattamento, era libero da episodi infettivi vs l’
8% dei b. del gruppo placebo;
p < 0.01; RAR = 60%; NNT = 1.7 (I.C. 1.2- 2.6)
Effetti avversi:
–
•
Pidotimod 400 mg o placebo 2 volte/die per 20 giorni; Follow-up per 60 giorni
Risultati:
–
•
50 bambini, età mediana anni 4.8 con storia positiva per IRR nei 6 mesi invernali
precedenti (media = 4.3)
non differenze significative tra i due gruppi
Note:
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, E, F, G
Caramia et al, Arzneimittelforschung 1994
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
Il 65% dei b. del gruppo attivo ha presentato una “ricaduta” vs il 100% di quelli del gruppo
placebo; p < 0.001, RAR = 35%, NNT = 2.8
Effetti avversi:
–
•
Pidotimod 2 flaconi (400 mg) o placebo/die x 15 giorni (fase acuta), 1 flacone die per i
successivi 60 giorni
Risultati:
–
•
120 bambini età media ?? (range = 2-8 anni) con almeno 6 episodi di IR+3 cicli di
antibiotici nei 6 mesi precedenti
Non vengono riferite differenze tra trattati e placebo
Note:
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, F, G
Passali et al, Arzneimittelforschung 1994
•
Popolazione:
•
Intervento:
–
–
416 bambini di età media 6.4 anni (range 3-14)
Pidotimod (o placebo) 1fl/die per 60 gg. Follow up per 3 mesi
•
Risultati:
•
Effetti avversi:
–
–
•
Il 17% dei dei b. del gruppo attivo ha presentato > 1 IR vs il 48% di quelli del gruppo placebo;
p < 0.01, RAR = 31%, NNT = 3.2
nessuno
Note:
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, E, G
Motta et al, Arzneimittelforschung 1994
•
Popolazione:
-
•
Intervento:
–
•
Tra i molti risultati esposti riportiamo:
• Durante il periodo di trattamento, l’ 8.9% dei b. del gruppo attivo ha avuto 3 IR vs il
17.1% di quelli del gruppo placebo; p < 0.05, RAR = 8.2%, NNT = 12.1
• Durante il periodo di follow up, il 6.3% dei b. del gruppo attivo ha avuto 3 IR vs l’ 8.2% di
quelli del gruppo placebo; p = NS
Effetti avversi:
–
•
2 flaconcini di pidotimod da 400 mg (o placebo) per 15 giorni, seguiti da 1 fl. /die per 60 giorni.
Ulteriori 90 giorni di follow up senza trattamento
Risultati:
–
•
235 bambini di età 3-14 anni con almeno 8 episodi di tonsillite negli ultimi 2 anni
nessuna differenza significativa tra i gruppi
Note:
–
–
–
Non è chiaro perché gli autori non riferiscano i risultati all’ intero periodo di studio
“oscurità per: A, B, C, D, E, F, G
trattamento a dosi più elevate e somministrate per più tempo che in altri studi
Careddu et al, Adv Otorhinolaryngol 1992
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
Il 63.1% dei bambini del gruppo attivo non ha presentato IR verso il 26.3% di quelli del
gruppo placebo
p < 0.01, RAR = 36.8%, NNT = 2.7
Effetti avversi:
–
•
Pidotimod, 400 mg due volte al giorno per 20 giorni; follow up per 80 giorni
Risultati:
–
•
38 bambini, età media 6.2 +/- 3 anni (range = 2-14)
“tolerability was good”
Note:
–
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, D, E, F
Tra gli autori dello studio vi sono dipendenti dell’ azienda produttrice
Fiocchi et al, J Int Med Res 1990
•
Dall’ esame dell’ articolo per intero, si comprende che lo studio
è stato fatto su una parte della casistica (60 bambini, quelli
afferente alla Clinica Pediatrica dell’ ospedale S. Paolo di
Milano) esaminata nello studio i cui risultati sono esposti nella
successiva diapositiva
•
La qualità metodologica e i risultati sono sovrapponibili a
quest’ ultimo
•
Per cui, vi ci rimandiamo
Fiocchi et al, Ped Med Chir 1989
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
Score al termine nello studio: gruppo attivo = 4.2 +/- 2.6 vs gruppo placebo = 8.0 +/- 4.3
p < 0.05 (sia tra i due gruppi al termine del trattamento che all’ interno del gruppo attivo
tra il 1° e il 4° mese)
Effetti avversi:
–
•
Immucytal (o placebo), 1 puff per narice + 1 puff in orofaringe 3 volte/die: 1° mese = 2
sett di trattamento, 1 sett di wash out, 1 sett di trattamento; 2°, 3° e 4° mese = 2 sett di
trattamento + 2 sett di wash out
Risultati:
–
•
120 bambini, età media 6.15 +/- 3.52 anni (range = 2-14), con uno score > 30 (= 5
episodi di IR) nella stagione invernale precedente
cefalea transitoria in un caso del gruppo placebo
Note:
–
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, D, G.
Lo score “medio” complessivo dei 4 mesi era, nei due gruppi, < 30 (anche i bambini del
gruppo placebo erano migliorati rispetto all’ anno precedente)
Costi economici
•
Per un ciclo terapeutico oggi si spende in Italia:
–
Bronchovaxom - Bronchomunal 30 cp (1 ciclo di 3 mesi) = 18 euro
–
Biomunil - Immucytal 12 bustine (per ciclo completo almeno 2 conf) = 17.4 x 2 = 34.8 euro
–
Biostim - Acintor 16 compresse (per ciclo completo almeno 2 conf) = 11.95 x 2 = 23.9 euro
–
Immubron 30 cp (1 ciclo di 3 mesi) = 22.72 euro
–
Lantigen B flacone (per ciclo completo 2 conf.)= 12,5x 2 = 25 euro
–
Ismigen 30 cp (1 ciclo di 3 mesi) = 22.72 euro
–
Paspat 28 cp (x 1 ciclo completo 2 confezioni) = 21,250 x 2 = 42.50 euro
–
Polimod - 10 flaconcini (per ciclo completo 6 confezioni)= 25 x 6 = 150 euro
Longo et al, Ped Med Chir 1988
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
nel gruppo attivo riduzione del 79.2% del n° degli episodi infettivi rispetto all’ anno
precedente vs riduzione del 34.5% nel gruppo placebo (p < 0.0002)
l’ 85.7% dei b. del gruppo attivo non ha avuto > 1 IR/mese nel periodo di studio vs 31.6%
di quelli del gruppo placebo (p = significativa [?], RAR = 54.1%, NNT = 1.8)
Effetti avversi:
–
•
30 mg di timomodulina (o placebo) due volte al giorno per via orale per 4 mesi
Risultati:
–
•
40 bambini, età media 4.7 +/- 1.3 anni (range = 2-13 anni), con > 1 IR/mese
Nessuno
Note:
–
–
–
“oscurità” per i motivi: A
In effetti non troviamo altri motivi per dichiarare “oscuro” questo studio se non per la
mancata esplicitazione delle modalità di randomizzazione
Comunque la timomodulina non si usa più, quindi l’ interesse è scarso
Dils et al, J Int Med Res 1979
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
N° di episodi di IR: 44 nel gruppo attivo vs 79 nel gruppo placebo -->
p < 0.001
(44% in meno)
N° di giorni con infezione: l’ 87.8% dei b. del gruppo attivo ha avuto 0-7 giorni di
infezioni vs il 36.6% di quelli del gruppo placebo (p< 0.001, IAB = 51.2%, NNT =
1.9)
Effetti avversi:
–
•
Levamisolo (placebo), da 25 a 100 (a seconda del peso) mg/sett per 4 mesi
Risultati:
–
•
86 bambini, età media 9 anni (range 2-18 anni), con infezioni respiratorie ricorrenti (in
media 10 episodi nel precedente inverno) o croniche
nessuno
Note:
–
“oscurità” per i motivi: A, B, C, D, E, F, G
Van Eygen et al, Lancet 1976
•
Popolazione:
–
•
Intervento:
–
•
–
Il 39.5% dei b. del gruppo attivo ha avuto > 2 episodi infettivi vs l’ 81.3% dei b. del
gruppo placebo
p < 0.001, RAR = 41.8%, NNT = 2.4
Effetti avversi:
–
•
Levamisolo, 1.25 mg/kg 2 volte/die, 2 giorni/settimana, per 6 mesi
Risultati:
–
•
70 bambini, età mediana 5 anni (range = 1.8-14.5)
nessuno
Note:
–
–
“oscurità” per i motivi: D, G
Per quanto riguarda la compliance al trattamento, alcuni pazienti hanno assunto un
dosaggio minore ma sono stati comunque inclusi nell’ analisi finale