ANOMALIE CROMOSOMICHE
STRUTTURALI - I
Delezioni interstiziali che possono causare
coinvolgere uno o più geni contigui.
Sindrome
WAGR, Aniridia, Anomalie Genitali,
Ritardo Mentale e Tumore di Wilms
delezione 11p13, gene WT1
 i bambini con aniridia sporadica devono essere
sottoposti ad analisi cromosomica.

Sindrome di Denys-Drash:
AD, missense codon WT1.
 Proposta di screening con eco addome ogni 4
mesi fino all’età di 5 anni.

ANOMALIE CROMOSOMICHE
STRUTTURALI - II
Sindromi da eccesso di crescita:
 Sindrome
di Beckwith-Weidemann
(macroglossia, ernia ombelicale,
ipoglicemia, organomegalia)
 Emiipertrofia (asimmetria corporea)
 Sindrome di Sotos (gigantismo e ritardo
psicomotorio)
Sindrome di Beckwith-Weidemann (SBW)
 sindrome
 il
gene BWS è localizzato nella regione 11p15
 disomia
2
da delezione di geni contigui
uniparentale paterna
fenotipi clinici in cui può prevalere:
1.
emiipertrofia
- associata a molti tipi di tumori (RR: 4.6)
- questi bambini non presentano rischio di
sviluppare un secondo tumore maligno
2.
nefromegalia
- associata a WT (gene WT2?) (RR: 7.2).
SBW: rischio oncogeno
 Circa
il 7% dei bambini con SBW sviluppano
un tumore: l’incidenza è di 0.027 casi/anno.
 Ogni
100 bambini con SBW, seguiti fino
all’età di 4 anni, sono diagnosticati:
6 casi di nefroblastoma (WT) (RR: 816)
5 casi di epatoblastomi (HB) (RR: 2280)
1 caso di neuroblastoma (NB) (RR: 197)
SBW: diagnosi precoce


Decisione di avviare uno screening:
1.
identificazione di gruppi ad alto rischio
2.
riduzione della mortalità/morbilità
3.
valutazione dei costi
4.
accettazione da parte delle persone coinvolte
La cadenza temporale dello screening si basa
sul tempo di duplicazione del tumore (WT: 1-3
settimane) e sulla possibile anticipazione della
diagnosi (lead-time) nell’ipotesi che si associ
ad un miglioramento della prognosi .
SBW: periodicità dello screening
 WT:
TC alla diagnosi ed eco addome ogni 36 mesi fino all’età di 7-8 anni.
 HB:
AFP ogni 3 mesi(?) fino all’età di 3 anni.
La sopravvivenza dipende da:
- precocità della diagnosi
- radicalità dell’intervento chirurgico
- dimensione del tumore.
 NB:
Screening non raccomandato perché la
sopravvivenza è correlata a fattori biologici
(età, amplificazione MYC, del cromosoma 1)
non associati alla precocità della diagnosi.
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
- Numerose generazioni affette da uno o
pochi tipi di tumori.
- Trasmissione da genitore a figlio.
- Età alla diagnosi più precoce rispetto ai
casi sporadici.
- Maggiore frequenza di tumori multipli o
bilaterali.
- Penetranza variabile: possibilità che una
persona portatrice del gene non manifesti
il tumore.
Retinoblastoma (RB)
 gene
RB1 localizzato nella regione 13q14
 40%
dei RB associati ad una mutazione
germline, nella maggior parte de novo
 il
rischio di ricorrenza nei figli di genitori
affetti da RB è del 45%
 maggior
rischio
di
tumori
maligni
secondari
 possibilità
 bambini
di diagnosi prenatale
a rischio fundus ogni 2-3 mesi
per 2 anni, poi ogni 4-6 mesi
Sindrome di Li-Fraumeni (SLF)

Gli individui affetti SLF presentano sarcomi, tumori
mammari premenopausa, leucemie e tumori
cerebrali entro i 45 anni di vita.

I portatori del gene sviluppano più tumori sincroni
o metacroni non associati alle terapie (RR: 5.3).

Solo nel ca mammario lo screening è efficace.

Nel 60-80% delle famiglie SLF è presente nelle
cellule germinali una mutazione dell’oncogene
soppressore p53.
 la mutazione è stata rilevata in oltre il 50%
dei bambini con carcinoma adrenocorticale
e nel 10% con osteosarcoma e
rabdomiosarcoma.
Tumori familiari del colon - I
Poliposi del Colon familiare (FAP) 1:8000
 il
gene APC è situato nella regione 5p21.22
i
bambini delle famiglie FAP sono ad alto
rischio di sviluppare un HB : 1 su 250 (RR
800).
 Il
n° casi spiegato (RA) è piccolo, ma la
ricerca dei casi di ca del colon nei familiari
dei bambini con HB è importante per la
 screening con rettosigmoidoscopia
prevenzione
consigliato a partire dall’età di 8-10 anni.
Tumori familiari del colon - II
Cancro del Colon Ereditario Non Poliposo
(HNPCC)
 Eccesso
di tumori extra colon: utero, ovaio
e GI con età di insorgenza più giovane.
 Lo
screening è consigliato dopo i 25 anni
con cadenza biennale.
Sindrome di Turcot
 eccesso
di gliomi ed ependimomi.
 la presenza di mutazioni del gene APC aumenta
il rischio di sviluppare un medulloblastoma (RR
90)
Sindrome di Bannayan-Ruvalcaba
Sindrome di Cowden
Facomatosi - I
Neurofibromatosi tipo 1
 il
gene NF1 è situato nella regione 17q11.2
 la
frequenza nella popolazione generale è di
1:2500
 elevata
 eccesso
% di mutazioni de novo
di tumori benigni (neurofibromi), gliomi
del chiasma (15% dei bambini con NF1), tumori
maligni delle guaine nervose, sarcomi, LNLA
(LNLA:LLA 20:9 vs 1:4), feocromocitomi.
Facomatosi - II
Neurofibromatosi tipo 2

il gene NF2 è situato sul cromosoma 22

predispone a meningiomi e gliomi del nervo
acustico
Sclerosi tuberosa

2/3 dei casi sono mutazioni de novo

geni coinvolti: TSC1 sul cromosoma 9q34 e
TSC2 sul 16p13.3

associata ad amartomi cardiaci che
regrediscono dopo la nascita, astrocitomi a
cellule giganti e rabdomiosarcomi
Facomatosi - II
Malattia di von Hippel-Lindau (VHL)

gene 3p25-26, mutazione germline 100 %

associata a emangioblastomi cerebellari, angiomi
retinici,
carcinomi
renali
e
pancreatici
e
feocromocitomi

eco addominale, fundus e catecolamine urinarie con
cadenza annuale.
Sindrome di Gorlin-Goltz

eccesso di medulloblastomi

nevi, meningiomi ed ependimomi nei campi di RT
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Xeroderma pigmentoso
difetti di riparazione del DNA, almeno 7 diversi geni
coinvolti
 eccesso di carcinomi cutanei non melanomi a partire da
8 anni di età (RR>1000)

Sindrome di Bloom
instabilità cromosomica, gene BLM su15q26.1
 eccesso di leucemie/linfomi

Ataxia-teleangectasia
sensibilità alla RT, gene ATM su 11q22-q23
 eccesso di leucemie/linfomi
 eccesso di tumori (mammari) negli eterozigoti

CONCLUSIONI
L’associazione tra anomalie congenite, malattie
ereditarie e tumori maligni è ben definita.
L’identificazione
permette di:
di
queste
associazioni
riconoscere gruppi di malati e
consanguinei ad alto rischio di ammalare
di cancro
avviare procedure di genetic counseling e
di screening per la diagnosi precoce.
approfondire conoscenze eziologiche dei
meccanismi della cancerogenesi
Diagnosi precoce
La diagnosi precoce per i tumori maligni
pediatrici non sembra attualmente possibile,
fatta eccezione per le associazioni tra malattie
ereditarie/sindromi malformative.
Screening per i neuroblastomi: AVM urinario a
6-12 mesi. Aumento dei casi a prognosi
favorevole, senza riflesso sul numero dei casi a
prognosi sfavorevole. Mancata riduzione dei
tassi di mortalità.
1. Premesse
2. Epidemiologia ed eziologia dei tumori maligni in età
pediatrica
3. Sintomatologia e diagnosi delle leucemie
4. Sintomatologia e diagnosi delle masse addominali e
dei tumori cerebrali
5. Ruolo del pediatra di base nell’assistenza dei
bambini affetti da tumore maligno
6. Qualità di vita.
Leucemie
L linfatiche acute 75-80% dei casi, età 3-7 anni
L non linfatiche acute 20-25% dei casi
L mieloidi croniche, sindromi mielodispasiche
<5% dei casi
Leucemie linfatiche acute
La sintomatologia riflette il grado di infiltrazione del
midollo osseo (anemia, emorragie, dolori ossei,
febbre) e la diffusione extramidollare
(epatosplenomegalia, adenopatie periferiche e
mediastiniche)
Sintomi aspecifici
Durata dei sintomi è breve
Leucemie linfatiche acute
Fattori prognostici età, sesso, immunofenotipo,
anomalie citogenetiche..
Terapia induzione, mantenimento per 2 anni
Profilassi dell’infiltrazione meningea
Evoluzione della terapia
Ricadute in terapia
dopo la sospensione delle cure
Leucemie non linfatiche acute
Sono un gruppo eterogeneo che insorgono a partire
dai precursori delle diversi linee cellulari midollari
Prognosi grave
Scarsa risposta alla chemioterapia
Fattori prognostici sottotipo celullare (FAB)
Leucemie non linfatiche acute
Sintomatologia: febbre, pallore, emorragie
Rari i segni extramidollari
Sindrome da lisi cellulare massiva
Urgenze ematologiche L A promielocitica
(coagulazione intravasale diseminata)
Siamo a metà (per fortuna…)
BREAK
Fine del primo tempo.
1. Premesse
2. Epidemiologia ed eziologia dei tumori maligni in età
pediatrica
3. Sintomatologia e diagnosi delle leucemie
4. Sintomatologia e diagnosi delle masse addominali e
dei tumori cerebrali
5. Ruolo del pediatra di base nell’assistenza dei
bambini affetti da tumore maligno
6. Qualità di vita.
Masse addominali
Associate ad altri sintomi Urgenza per valutare la
natura, i rapporti con gli organi, la presenza di
emorragie
Riscontro occasionale (età neonatale)
Masse addominali
Anamnesi.
Esame obiettivo
1.Stato generale compromesso
2.Cute ittero, macchie caffè latte, noduli, emorrag
3.Torace sindrome della vena cava?
4.Addome localizzazione, estensione, ascite
5.Linfonodi periferici
Masse addominali
Esami strumentali rx addome, ecografia, TAC,
RMN
Esami di laboratorio
Marker tumorali (NSE, AVM)
Masse addominali
Neuroblastoma
Frequente nell’infanzia, età mediana 22 mesi
Sede retroperitoneale
Exoftalmo, sindrone di Horner, epatomegalia
massiva, nodi cutanei molli
Stadiazione
Regressione spontanea nei primo anno di vita
Prognosi età, marker biologici
Masse addominali
Tumore di Wilms
Frequente nei primi 2 anni di vita
Loggia Renale
Associato a malformazioni
Aniridia, ematuria, ipertensione, facile rottura
Stadiazione
Prognosi età
Masse addominali
Epatoblastoma(HB)Epatocarcinoma(HC)
HB nel primo anno di vita, HC dopo i 5-8 anni
Massa epatica
HB Associato a malformazioni, HC epatite cronica
Risposta terapia scarsa
Prognosi
Masse addominali
Linfomi non Hodgkin
Età scolare
Massa addominale (30% di tutti i linfomi NH)
Dolori addominali, infezioni urinarie
Terapia aggressiva
Prognosi
Masse addominali
Sarcomi
Primi anni di vita, età scolare
Massa addominale, urogenitale
Dolori addominali, infezioni urinarie
Prognosi sede, dimensione del sarcoma, tipo
istologico
Tumori cerebrali sottotentoriali
Età scolare
Vomito mattutino,cefalea, perdita dell’equilibrio
Prognosi