10° international sumposium
Heart Failure &Co
female doctors speaking on female diseases
Milano 9-10 aprile 2010
Thrombosis and coagulation: the Gender Risk
Trombosi e coagulazione: il Rischio di Genere
Lidia L .Rota
Centro Trombosi
Istituto clinico Humanitas IRCCS Milano Rozzano
Thrombosis Phenotype in Women
• Less anatomical obstructive CAD
• Relatively preserved left ventricular function
• Higher rates of myocardial ischemia and
mortality
• More frequent diagnoses of angina and
hospitalizations
• Higher periprocedural mortality and
morbidity
Jacobs AK. J Am Coll Cardiol 2006;47:63S-5S
Biological Basis for gender Differences
in Predisposition to Thrombosis
• Important differences in the age of
presentation of cardiovascular disease exist
between men and women, which may, in part,
reflect underlying differences in propensity to
thrombosis
• Sex hormones alter procoagulant protein
levels, platelet function, and the vessel wall in
a manner that may translate into genderbased differences in thrombosis
Bailey AL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:284-8
Annual Thromboembolism Rate (%)
Gender differences in the risk of stroke
and peripheral embolism in AF: the ATRIA
study
6
RR = 1.8 (1.4-2.3)
women
5
4
men
RR = 1.6 (1.3-1.9)
3
RR = 1.6 (1.0-2.3)
2
1
0
all
age ≤ 75
Fang MC, et al. Circulation 2005;112:1687-91
age > 75
AF in Women
• Female athrium has different structure
• Women have different endothelial
dysfunction (Physiol Behav 2009, May 25)
• Women have different markers of
platelets activation
• Women show higher levels of vWF
Annual incidence of VTE
Oral Contraceptives
Pregnancy
Silverstein MD, et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593
Malattie da Trombosi: di che cosa
stiamo parlando?
• Nel sistema venoso
– Trombosi venosa profonda con o senza embolia
polmonare: TEV
• Nel sistema arterioso
– Stroke
– Infarto
– Aterotrombosi
Partendo dai fatti….
• Il genere femminile è un fattore di rischio
indipendente per stroke e tromboembolia in AF
Deirdre A. Lane; Gregory Y. H. Lip City Hospital, Birmingham, UK
• Le donne che non assumono anticoagulanti orali
hanno rischio più elevato rispetto a uomini nella
medesima condizione
• Le donne in TAO con PT INR range stabile ed
adeguato hanno vantaggio aumentato rispetto
all’uomo
Partendo dai fatti …. OMS e ISS
• L’ OMS ha inserito la medicina di genere nell’EQUITY ACT
• Le malattie cardiovascolari sono in discesa negli uomini e
•
•
•
•
in aumento nelle donne
Le placche aterosclerotiche nella donna tendono ad
erodersi, nell’uomo scoppiano.
Diabete e fumo sono prevalenti nelle donne
Nelle donne sono più frequenti: malattie autoimmuni,
depressione, bulimia, anoressia, emicrania, colon
irritabile
Basse dosi di aspirina prevengono l’infarto nell’uomo ma
non nella donna? (ISS - maggio 2007)
Passando per i numeri ….
• Le malattie cardiovascolari da trombosi
sono la prima causa di morte e disabilità
• Sono destinate ad aumentare anche nei
Paesi in via di sviluppo per cambio
abitudini con aumento fumo e obesità e
soprattutto nella popolazione
economicamente attiva
.. e per le dimenticanze ….
United Nations’ Millenium Development
Goals: ridurre la mortalità infantile e
materna, prevenire la diffusione di AIDS,
malaria e altre malattie infettive…..
Si sono dimenticati della prima causa di
morte?
Valentin Fuster, Circulation 2007
Precisiamo: Sesso o Genere?
definizione OMS
• Sesso: classificazione di maschio o femmina in relazione
•
alle funzioni riproduttive, si basa sulle caratteristiche
biologiche che definiscono uomo o donna
Genere : comprende comportamenti, attività e attributi
che una società considera specifici per l’uomo e per la
donna, e il modo di vedersi come maschio o femmina
anche in relazione al proprio ruolo sociale
Infiammazione ed Emostasi
L’infiammazione, di qualunque natura sia e
dovunque risieda, altera i meccanismi
dell’emostasi e predispone alla formazione di
trombi
lo stato di ipercoagulabilità aumenta lo stato
infiammatorio
c’è una componente infiammatoria nelle
malattie cardiovascolari?
Di che cosa dobbiamo tener conto?
• Endotelio: se integro, non innesca trombosi
• Numero e della reattività delle piastrine:circolano
•
•
in quiete
Equilibrio fra fattori pro e anticoagulanti
Integrità del sistema della fibrinolisi: scioglie i
coaguli impropri
Il sistema endotelio/emostasi subisce
sbilanciamenti ad opera di traumi,
variazioni nella qualità del flusso,
infiammazione, ormoni, fumo, diabete
Due esempi . . .
Malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa e morbo
di Crohn) si associano a ipercoagulabilità e ad aumento
di malattie da Trombosi: nelle donne la dimensione
delle piastrine, la loro distribuzione, il tempo di
protrombina e i livelli di fibrinogeno sono
significativamente associati con attività di malattia ed
eventi tromboembolici
Thrrombosis Research 2009, Jun Shen et al
Le statine riducono gli eventi vascolari
grazie alla loro attività antiinfiammatoria?
Genere femminile: Quali
differenze?
•
•
•
•
•
•
Anatomia?
Genetica?
Ormoni?
Bilancia dell’emostasi?
Bilancia ossidanti/antiossidanti?
L’endotelio femminile è meno reattivo sotto stress
rispetto al maschile?
Physiol Behav 2009, May 25)
• Fattori di rischio associati? Quasi tutti i fattori di rischio
sono presenti nei due sessi, anche se con differenze
sottili per ipertensione, diabete, quadro lipidico, attività
fisica, condizioni psicosociali
L’emostasi: un sistema complesso
L’endotelio è leso, le piastrine aderiscono, il fattore tissutale
TF viene esposto e si lega al fattore VII: la coppia attiva
il fattore IX e il X, il X attiva il V,insieme accendono la
protrombina che genera piccole quantità di trombina
la trombina non riesce a generare il trombo, ma infiamma
le piastrine, che rovesciano nella circolazione il
contenuto dei granuli, secernendo fattore V che si lega al
X e facilita la produzione di trombina che trasforma il
fibrinogeno in fibrina, mentre attiva il fattore VIII che si
lega al IX
Ogni fase del processo è governata dagli anticoagulanti,
attivati dai procoagulanti stessi (Blood Reviews 23-2009 Ajan)
….. l’emostasi è molto complicata …..
Modelli matematici e sperimentali hanno
dimostrato che la coagulazione è un
sistema con un equilibrio molto delicato,
nel quale alterazioni anche piccole e nel range
di normalità,come modesti aumenti dei
procoagulanti e/o modesti cali degli
anticoagulanti possono causare importante
generazione di trombina, e quindi innescare la
trombosi: gli ormoni provocano alterazioni
relativamente piccole, pur nei range
considerati normali, che possono avere un
impatto sul rischio di trombosi
Per Morten Sandset- Thrombosis Research 2009
imputati
• Età
• Ormoni: contraccettivi, HRT, gravidanza
• Famigliarità
• Precedenti
Imputato: età
• Non ci sono dati certi sul rischio assoluto
• Il rischio aumenta con l’età >45 (anderson , Nordstrom, Naess)
• Il rischio relativo deve tener conto del rischio di
base individuale: anche questo varia con l’età!
Imputati: ormoni!
(WHO 2004)
• I contraccettivi orali aumentano il rischio di TEV: x 3•
•
•
6 rispetto a no contraccettivi (WHO): estrogeni!
Rischio + elevato nel primo anno: ma rischio
aumentato per tutto il periodo di utilizzo
Contraccettivi con estrogeni < 30 mmg: rischio non
ancora definito
Contraccettivi di terza generazione che contengono
progesterone (desogestrel e gestodene) rischio x2
rispetto a OC di seconda generazione (Kemmeren JM)
La differenza nel rischio è reale e dipende da
effetti sul sistema dell’emostasi (Rosing, Middeldorp,Tans)
OC : quale trombosi?
Segnalati episodi di TEV subito dopo
l’introduzione nei primi anni ’60
– Trombosi venosa profonda
– Embolia polmonare
– Stroke ischemico o emorragico
– Infarto del miocardio
Ormoni: farne a meno?
Dato il numero di donne che utilizzano
ormoni
anche un piccolo aumento del rischio
diventa rilevante,
ma deve essere messo in rapporto
con i benefici
in termini di gravidanze indesiderate evitate
Estrogeni e sistema
cardiovascolare
Aumentano la vasodilatazione
Rilasciamento della muscolatura liscia
Aumentata espressione di prostacyclin synthase and NO
synthase
Inibiscono la risposta dei vasi al trauma: aumenta
espressione del VEGF e la proliferazione
endoteliale
Inibiscono la migrazione e proliferazione delle cellule
della muscolatura liscia
NEJM ‘99; 340:1801-11
Gli Ormoni cambiano l’emostasi !
• Generazione di trombina: F1+2, TAT, Ddimero
•
•
•
•
•
•
aumentati in donne con HRT e successivo TEV
Fibrinogeno e fattore VIII: ns
Fattore VII: livelli normali, ma ridotti livelli di
fattore VII attivato
Antitrombina e proteina C anticoagulante: -10%
TFPI: -15%, TFPI free antigen –30%, forte
correlazione con terapie ormonali
APC Resistance: aumenta per OC e per HRT
Proteina S: si riduce cala e influisce su APCR
Contraccettivi e TEV
• OC non devono essere prescritti a donne con pregresso TEV
WHO
• TEV verificatosi durante OC, diventa meno probabile
quando stop OC : 1.3%/anno contro 3%/anno
Christiansen
• Non è necessario sospendere OC a donne con diagnosi
di TEV: gli anticoagulanti prevengono estensione del
trombo e recidiva
Hutten
• L’effetto dei contraccettivi orali (OC) e della
•
HRT sulla coagulazione è oggetto di indagine
in numerosi studi, con risultati confondenti
Dose e tipo di estrogeni e tipo di progestinici
possono avere impatto diverso
Tutte le formulazioni di ormoni
inducono un fenotipo
protrombotico con aumento dei
fattori procoagulanti e riduzione
degli anticoagulanti, aumento
della resistenza alla proteina C
attivata e soprattutto riduzione
del TFPI libero
VTE and 3rd Generation OCP
0,7
180
Percentage Use 3rd Gen OCP
140
0,5
120
0,4
100
80
0,3
60
0,2
40
0,1
20
0
0
1977- 1979- 1981- 1983- 1985- 1987- 1989- 1991- 1993
8
80
2
4
6
8
90
2
Year
BMJ ‘01; 319:820-1
Admission Rate per Million
Person Years
160
0,6
Use of 3rd OCP
Men
Women
OC e infarto miocardico
• Rischio raddoppiato in utilizzatrici di OC
• 3/100,000 donne/anno
• OC con basso contenuto di estrogeni
danno rischio basso
• OC di terza generazione potrebbero essere
meno pericolosi?
• Effetto moltiplicativo di altri fattori di
rischio:fumo, diabete, dislipidemia, obesità
NEJM ‘01;345:1787-93
OC e stroke
• Rischio di stroke x2 in donne che utilizzano OC:
•
•
•
•
0.5-6/100,000 donne /anno
Basse dosi di estrogeni basso rischio
Il tipo di progestinico sembra non essere
determinante
Non abbiamo dati su donne che usano solo
progesterone
Altri fattori di rischio giocano ruolo importante:
fumo, cefalea
Cephalgia ’00;20:183-9
HRT e trombosi
• HRT non previene le malattie cardiovascolari
arteriose, e aumenta rischio durante il primo
anno di utilizzo
• HRT: rischio TEV x2-3
(Hulley, Grady, Women’s Health Initiative)
(Daly, Hemminki, Barrett-Connor)
• Le donne in HRT hanno rischio basale maggiore
per età: l’impatto di un aumento del rischio
relativo sul rischio assoluto è maggiore rispetto a
donne in OC (età inferiore)
HRT + pregresso TEV
HRT è controindicata in donne con
pregresso TEV: un trial concluso in
anticipo per importante differenza nel
rischio (10.7 versus 2.3)
Hoibraaten
HRT e Trombosi
• RR per TEV: x 2-4 nelle donne con HRT
• Rischio piu’ alto nel primo anno di utilizzo, ma rimane
elevato per parecchi anni
• Non dipende dal tipo di HRT
• Aumento del rischio con aumento della dose di
estrogeni e se combinati con progestinici
• Rischio piu’ alto con fattori di rischio aggiuntivi:
fratture, cancro, chirurgia, ospedalizzazione: no fumo
e BMI
Ann Int Med ’02;136:680-90
famigliarità
• donne con TEV: 16 % fam + per TEV
• MEGA: nelle donne con TEV 31% ha almeno 1
consanguineo parente di primo grado con TEV
• 1 consanguineo R x 2.2, > 1 consanguineo: R x 3.9
Anamnesi famigliare + per TEV
aumenta il rischio da 2.7 a 4.9
(Bezemer)
Trombofilia o ipercoagulabilità?
• Alterazioni ereditarie
–
–
–
–
–
Carenza di proteine anticoagulanti: C e S
Carenza di antitrombina
Disfibrinogenemia
Mutazione del fattore V (Leiden)
Mutazione della Protrombina
• Alterazioni acquisite o miste
– iperomocisteinemia
– Anticorpi antifosfolipidi
– Alti livelli di fattori VIII, IX, XI, vWF, TAFI
Trombofilia ereditaria: quando sospettarla
•
•
•
•
•
Episodi ricorrenti di TEV
Storia famigliare di TEV
Primo episodio < 45 anni
Episodi non concomitanti a situazioni
predisponenti: chirurgia, trauma,
immobilizzazione, cancro, malattie
mieloproliferative, gravidanza, terapie
ormonali
Aborti spontanei multipli o nascite premature
Mutazione Leiden del fattore V
• Mutazione di un singolo paio di basi (G 
A nel nucleotide 1691) nel fattore V:
difetto di inattivazione del fattore V da
parte dell’anticoagulante C
• 5% nella popolazione caucasica
• 0% negli asiatici e negli africani
• 20-40% in persone con TEV
RR di trombosi 4-10 in Leiden eterozigote,
50-100 in Leiden omozigote
Cases of DVT/10,000 Person-Years
30
25
20
15
10
5
0
O
O
CP
-
,F
V
NEJM ‘01; 344:1527-35
L-
CP
+,
F
O
VL
-
CP
-,
FV
O
L+
CP
+,
F
VL
+
Screening per mutazione Leiden
Selettivo in pazienti con parenti di
primo e secondo grado con TEV
–Sensibilità 16%
–Valore predittivo positivo 9%
BMJ 2001; 322:1024-5
Screening for Factor V Leiden
Mutation
1 DVT
• Not cost
400 FVL
effective
• Adverse
psychological
and insurance
effects
8000 Screened
Mutazione G20210A della
Protrombina
• Sostituzione di un singolo paio di basi (guanina 
•
•
•
adenina nel nucleotide 20210) del gene della
protrombina : aumento dei livelli di protrombina
nel sangue
3% nei caucasici
0% negli asiatici e negli africani
12-16% nella popolazione generale con
precedente TEV
RR di trombosi 2-9 in mutazione eterozigote
iperomocisteinemia
• Aminoacido generato dalla conversione della
•
•
•
metionina in cisteina
Provoca infiammazione e desquamazione delle
cellule endoteliali, ossidazione delle LDL, attiva
l’adesione dei monociti e la generazione di
trombina
Congenita o acquisita
È fattore di rischio per malattia coronarica, per
trombosi arteriosa e venosa
Altri imputati…
• Carenza di proteine anticoagulanti S, C
Antitrombina: x 6-8 aumento rispetto al
basale
• Alti livelli di fattore VIII: 2 volte il basale
Gravidanza e Trombosi
• Trombosi venosa: TEV
• Trombosi arteriosa: Infarto placentare
– ABORTO
– RITARDO DI ACCRESCIMENTO
INTRAUTERINO
– PRE-ECLAMPSIA
– ABRUPTIO PLACENTAE
– MORTE INTRAUTERINA DEL FETO
Gravidanza:
la triade di Virchow perfetta
• ipercoagulabilità
–
–
–
–
–
Aumento del fibrinogeno e del fattore VIII
Resistenza alla proteina C attivata
Calo della proteina anticoagulante S
Aumento del PAI (plasminogen activator inhibitor)
Attivazione piastrinica
• Stasi venosa
– Il progesterone aumenta il rilasciamento delle pareti
venose
– L’utero gravido comprime le vene
• Danno endoteliale
Pregnancy and
Thrombophilia
Thrombophilia
OB/Gyn Clin ‘01; 28:1-17
Risk of VTE
AT III
++++
FVL + PT 20210
++++
FVL 2/2
+++
PT 20210 2/2
+++
FVL 1/2
++
PT 20210 1/2
++
Prot S
++
Prot C
++
MTHFR
+
AF e donne
La fibrillazione atriale di per sé è un modello
anatomo biologico ideale per la triade di Virchow
Nelle donne poi:
• Diversi livelli di Markers di attivazione piastrinica
• Diversi livelli di procoagulanti: vWf più alto
AF e coagulazione
Many studies suggest a hypercoagulable
or prothrombotic state in patients with AF and an
interaction between thrombogenesis and
endothelial dysfunction, which should be altered
by the introduction of antithrombotic
therapy or by cardioversion to sinus rhythm.
Gregory Y H Lip
University Department of Medicine, City Hospital, Birmingham, UK
Malattia coronarica e donne
• Coronarie più piccole: diverso shear
stress?
• + frequente disfunzione endoteliale:
peggiora la prognosi
• Squilibrio fra fattori vasodilatatori che
hanno effetto antitrombotico e
antimitogeno e fattori proaterogenici
conclusioni
• L’emostasi è un sistema complesso nel quale
variazioni nei singoli componenti,pur nel range
della normalità, possono provocare uno stato di
ipercoagulabilità che scatena un fenomeno di
trombosi
• L’assetto ormonale peculiare nella donna
particolarmente in alcune fasi della vita ha
impatto sulla probabilità di trombosi
• Gli ormoni OC e HRT alterano l’emostasi