MOLECULAR MODELLING
Uso di metodi teorici (chimica computazionale) per riprodurre e
“mimare” il comportamento di molecole e di sistemi molecolari.
C'è una stretta relazione tra modellistica molecolare e
modellistica al computer (grafica al computer).
Distinzione tra molecular modelling e chimica computazionale.
Nel molecular modelling si mette l'accento sulla rappresentazione
e la manipolazione della struttura tridimensionale delle molecole e
sulle proprietà che da essa dipendono.
MOLECULAR MODELLING
Da quanto appena detto è evidente che il punto di partenza di
molti trattamenti è la conoscenza della geometria molecolare.
La struttura di una molecola stabile è definita dalla disposizione
tridimensionale degli atomi nello spazio.
Molte proprietà molecolari dipendono, oltre che dalla presenza di
gruppi funzionali o atomi nella molecola, anche dalla loro
disposizione spaziale e, in alcuni casi, la forma della molecola
stessa può determinarne le caratteristiche (es. interazione enzima
– substrato).
Relazione geometria – energia:
Il sistema ad energia più bassa è quello più stabile. Trovare la
geometria di una molecola significa trovare la struttura con l'energia
minore.
MOLECULAR MODELLING
L’utilizzo di metodi grafici al computer ha avuto una notevole
influenza sulla modellistica molecolare. In particolare l’interazione
tra grafica molecolare ed I relativi metodi teorici ha permesso una
più ampia accessibilità ai metodi di molecular modelling e dato un
grosso contributo all’analisi e all’interpretazione dei risultati di tali
calcoli.
L’azione del Ritonavir, un farmaco contro l’HIV. Adattandosi all’interno della proteasi (struttura
a nastro), un enzima essenziale per la diffusione dell’HIV, il Ritonavir (verde) impedisce
all’enzima di svolgere la sua normale funzione nella moltiplicazione del virus HIV.
Rappresentazione delle molecole al computer
Esempio
Il codice SMILES consiste in una serie di regole che trasformano una molecola, rappresentata
in due dimensioni, in un codice lineare. Brevemente le principali regole sono:
- se la molecola contiene anelli, la struttura va linearizzata (con catene laterali più corte
possibili) rompendo gli opportuni legami segnando, con numeri progressivi, i punti di rottura.
- gli H sono omessi
- gli atomi che costituivano gli anelli aromatici sono indicati con lettere minuscole
- gli atomi che costituiscono catene laterali, nella struttura linearizzata, sono indicati tra
parentesi.
- solo i doppi e tripli legami sono segnalati.
COOH
SMILES code :
O
OH
C
c
c
1 c
c
c
c
1
c1ccccc1C(=O)O
Grafica al computer: Strutture tridimensionali
Modelli a
bastoncino
(Stick Models)
Modelli
Ball-and-Stick
Modelli
Space-filling
Strutture tridimensionali
Modelli a nastro
(Ribbon Models)
Strutture tridimensionali
Modelli a nastro e a cartoon
Rappresentazione
grafica della
struttura
dell’enzima
diidrofolato riduttasi
Strutture tridimensionali
Superfici
La superficie di van der Waals (vdw) di una molecola corrisponde alle
superfici esterne dei raggi di van der Waals degli atomi. La superficie
molecolare viene generata facendo rotolare un “probe” (sonda) sferico
(generalmente di raggio pari a 1,4 Å per rappresentare una molecola di
acqua) sulla superficie di van der Waals. La superficie molecolare è la
superficie di contatto. La superficie accessibile al solvente (o di Connolly)
è invece tracciata dal centro del probe alla stessa maniera.
Strutture tridimensionali
Superfici
trasparenti
a- superficie di van der Waals
b- superficie di Connolly ( raggio del probe = 1.4 Ang. )
Strutture tridimensionali
Rappresentazione
grafica della
superficie
molecolare del
triptofano.
Sistemi di coordinate
E’ importante specificare la posizione degli atomi e/o delle molecole del
sistema.
Ci sono due modi in cui questo può essere fatto
Coordinate cartesiane
E’ l’approccio più diretto. Si specificano le tre coordinate
cartesiane, x, y e z, di tutti gli atomi presenti.
.pdb Format
REMARK
4
REMARK
4 FORM COMPLIES WITH FORMAT V. 2.0, 26-MAR-2003
ATOM
1
C1
ALHD
1
3.450
0.774
-9.239
1.00
0.00
C
ATOM
2
O2
ALHD
1
4.639
0.791
-8.925
1.00
0.00
O
ATOM
3
H1
ALHD
1
2.972
-0.166
-9.513
1.00
0.00
H
ATOM
4
N1
AMDE
1B
2.756
1.892
-9.246
1.00
0.00
N
ATOM
5 1H1
AMDE
1B
1.760
1.878
-9.510
1.00
0.00
H
ATOM
6 2H1
AMDE
1B
3.207
2.781
-8.987
1.00
0.00
H
END
H
O
C
N
H
H
Sistemi di coordinate
Se abbiamo un sistema costituito da N atomi avremo 3N coordinate
cartesiane che ne specificano la posizione nello spazio.
Coordinate interne
La posizione di ogni atomo è descritta relativamente agli altri atomi del
sistema.
Questo vuol dire che se abbiamo due atomi l’unica coordinata che
serve è la distanza di legame
d
Sistemi di coordinate
Se abbiamo tre atomi oltre alle due distanze di legame occorre
conoscere anche l’angolo di legame
i
j
k
Sistemi di coordinate
Se abbiamo quattro atomi (o più) oltre alle distanze e agli angoli di
legame occorre conoscere anche l’angolo di torsione (o angolo
diedro)
H5
H1
H4
i
C2
C1
H6
j
k
H3
H2
L’angolo di torsione di quattro atomi i-j-k-n è definito come l’angolo tra
i due piani, contenenti, uno gli atomi i, j e k e l’altro gli atomi j, k e n.
n
Sistemi di coordinate
L’angolo di torsione di quattro atomi i-j-k-n è definito come l’angolo tra
i due piani, contenenti, uno gli atomi i, j e k e l’altro gli atomi j, k e n.
Sistemi di coordinate
Le coordinate interne sono in genere scritte in quella che è definita
matrice Z. La matrice Z contiene una linea per ogni atomo del sistema.
z-matrix
1
2
3
4
5
6
C
O
N
H
H
H
1
1
3
3
1
rCO
rCN
rNHa
rNHb
rCH
2
1
1
2
aNCO
aCNHa 2 0.0
aCNHb 2 180.0
aHCO 4 180.0
rCO=1.1962565
rCN=1.3534065
rNHa=0.9948420
rNHb=0.9921367
rCH=1.0918368
aNCO=124.93384
aCNHa=119.16000
aCNHb=121.22477
aHCO=122.30822
H
O2
C1
N3
H
H4
Eccetto che per i primi tre atomi, ogni atomo ha tre coordinate interne,
una distanza di legame, un angolo di legame e un angolo di torsione
definiti rispetto agli atomi precedenti.
Sistemi di coordinate
Come si vede sono necessarie 6 coordinate interne in meno rispetto a
quelle cartesiane, poiché il primo atomo può essere posizionato
dovunque nello spazio (3 coordinate in meno), per il secondo è
necessaria solo la distanza di legame (2 coordinate in meno) e per il
terzo bastano la distanza e l’angolo di legame (1 coordinata in meno).
In totale avremo quindi bisogno di 3N-6 coordinate per descrivere un
sistema di N atomi. Usando le coordinate interne siamo infatti liberi di
traslare e ruotare arbitrariamente il sistema senza cambiare le
posizioni relative degli atomi.
E’ comunque sempre possibile convertire da coordinate cartesiane in
coordinate interne e viceversa.
La scelta del sistema di coordinate da usare è in genere dettata
dall’applicazione specifica (es. se abbiamo una sola molecola 
coordinate interne, se abbiamo più molecole  coordinate cartesiane)
e non dal numero di coordinate da usare (in genere N è grande, quindi
3N  3N-6).
Parametri geometrici accessibili sperimentalmente
Varie tecniche spettroscopiche possono dare informazioni (più o meno
complete) sulle distanze interatomiche, a seconda della grandezza del
sistema e dello stato fisico (gas, liquido o solido) del sistema.
Tra i possibili metodi due emergono per la descrizione di sistemi di
media (farmaci) o elevata (biomolecole) grandezza:
- diffrazione ai raggi X (limitata alla fase solida)
- NMR (campioni liquidi)
Parametri geometrici accessibili sperimentalmente
Vista l’enorme crescita negli ultimi anni del numero di dati
cristallografici (raggi X) disponibili e l’enorme interesse che essi
rivestono per ottenere informazioni strutturali (sia di per sé, che, come
vedremo poi, come base di partenza per calcoli teorici), sono stati
creati appositi archivi virtuali (database) in cui questi dati sono
immagazzinati.
Di particolare importanza sono il Cambridge Structural Database
(CSD) e il Brookhaven Protein Data Bank (PDB), il primo fornisce
soprattutto informazioni derivate da studi a raggi X per composti
organici o metallorganici, il secondo è fondamentale per strutture di
proteine.
Determinazione teorica della geometria molecolare
Benché le moderne tecniche NMR possono dare alcune indicazioni
sulle distanze interatomiche in campioni liquidi, le informazioni
geometriche per molecole grandi sono attualmente derivate
principalmente da dati cristallografici. Ciò nonostante queste
informazioni riguardano solo i cristalli e non sono automaticamente le
stesse, per esempio, delle specie reagenti in mezzi biologici. Inoltre
questi dati non possono essere ottenuti per campioni che non danno
buoni cristalli, per strutture ipotetiche o per molecole non ancora
sintetizzate. Infine se i dati dei raggi X danno la geometria della forma
più stabile, non danno alcuna informazione sull’energia o sulla
possibile esistenza di altre strutture a bassa energia.
Per avere questo tipo di informazioni bisogna dunque ricorrere a
previsioni di tipo computazionale.