METODOLOGIA E
ORGANIZZAZIONE DEL
CLINICAL TRIAL OFFICE
Dr.ssa Valentina Ruggieri
Clinical Research Coordinator
Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena
CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO NYCOMED
Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011
LA RICERCA CLINICA
La ricerca clinica è stata creata:
 per valutare i rischi sanitari
 per esaminare nuovi approcci alla diagnosi, al
trattamento e alla prevenzione di malattie o disordini
specifici
 per aiutare a migliorare la qualità sanitaria
 per raccogliere informazioni sui rischi sanitari.
La conoscenza che si può ricevere da
questo tipo di lavoro può essere di grande
importanza per la nostra società
Le fasi di uno studio clinico
Tipo di studio
Obiettivo dello studio
Esempi di studi
Fase I
Tollerabilità (DMT)
Farmacocinetica e
farmcodinamica
Metabolismo e interazioni
Prima stima dell’attività
dose.- tollerabilità
Studi di farmacocinetica e
farmacodinamica
Fase II
Attività farmacologica
Dosi
Studi dose risposta
Fase III
Efficacia clinica
Profilo di sicurezza
Conferma dose risposta
Basi per assessment
beneficio/rischio
Studi di efficacia
Studi di sicurezza
Fase IV
Rapporto beneficio rischio in
popolazioni
Conferma profilo di sicurezza
Identificazioni reazioni avverse
più rare
Studi comparativi di
effectiveness
Studi di mortalità morbidità
Studi di farmacoeconomia
LA RICERCA CLINICA
 Approvazione da parte di un Comitato Etico.
 Registrazione presso
Sperimentazioni cliniche.
l’Osservatorio
Nazionale
 Processo di revisione: il CE valuta i rischi e i
benefici potenziali associati allo studio e decide se
approvarlo o meno.
GOOD CLINICAL PRACTICE
Insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e
scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che
devono essere osservati ai fini del disegno, della
conduzione, della registrazione e della comunicazione
degli esiti della sperimentazione clinica con la
partecipazione di esseri umani.
Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela
dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti e
assicura la credibilità dei dati concernenti la
sperimentazione clinica stessa.
Contenuto del protocollo sperimentale
•
•
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•
•
•
Informazioni di carattere generale
Informazioni di base
Obiettivi e finalità dello studio
Progettazione dello studio
Selezione e ritiro dei soggetti
Valutazione dell’efficacia
Valutazione della sicurezza
Statistica
1
Contenuto del protocollo sperimentale
• Accesso diretto ai dati/documenti originali
• Procedure di controllo e di assicurazione di
•
•
•
•
•
qualità aspetti etici
Gestione dati
Conservazione dei dati
Conservazione delle documentazione
Accordi finanziari ed assicurazione
Criteri di pubblicazione
2
LE FIGURE COINVOLTE NELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA DA GCP
Promotore
Sperimentatore
Monitor
Auditor
Farmacista
Infermiere di ricerca
Data-manager
Biostatistico
PARTECIPANTI ALLA SPERIMENTAZIONE
Monitor
Comitato Etico
Sponsor
Sperimentatore
Paziente
Autorità
Data Manager
(CRC)
LO SPERIMENTATORE
Sperimentatore Coordinatore
Uno sperimentatore a cui viene attribuita la responsabilità del
coordinamento degli sperimentatori nei diversi centri che
partecipano ad uno studio multicentrico
Sperimentatore
Una persona responsabile della conduzione dello studio clinico
presso un centro di sperimentazione. Se uno studio viene
condotto da un gruppo di persone in un centro di
sperimentazione, lo Sperimentatore è il responsabile del gruppo
e può essere chiamato Sperimentatore principale.
Aiuto-sperimentatore o Co-sperimentatore
Ogni singolo membro di un team di ricerca clinica che viene
designato e supervisionato dallo sperimentatore, presso un
centro, per eseguire procedure di rilevanza critica per la
sperimentazione e/o per prendere decisioni importanti in
relazione alla sperimentazione.
RUOLO E RESPONSABILITA’
Qualifiche Sperimentatore
1. Formazione specifica ed esperienza necessarie per l’assunzione
della responsabilità della conduzione dello studio
 Un Curriculum Vitae aggiornato deve essere fornito allo
Sponsor, CE.
2. Approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione e
dell’Investigator Brochure
 A garanzia della somministrazione del farmaco in accordo al
protocollo e nel rispetto della sicurezza dei soggetti in
sperimentazione
3. Conoscenza delle GCP e normative
 A garanzia della correttezza metodologica e della conduzione
in rispetto alla legislazione vigente
 Apertura alle azioni di verifica: monitoraggio, audit e
ispezione
 A garanzia della trasparenza dell’attività
RUOLO E RESPONSABILITA’
Adeguatezza risorse del centro
Possibilità di dimostrare risorse sufficienti alla corretta conduzione
dello Studio nei termini previsti dal protocollo
–
–
–
Staff e attrezzature idonee
Sufficiente numero di pazienti idonei nel tempo concordato
Tempo da dedicare allo studio per tutti i suoi aspetti
 Pratiche autorizzative
 Rapporti con lo Sponsor
 Compilazione delle CRF/eCRF
 Visite di monitoraggio
 Scrupoloso follow up dei soggetti reclutati
 Produzione e archiviazione della documentazione
RUOLO E RESPONSABILITA’
Assistenza Medica dei Soggetti
L’assistenza al soggetto deve essere garantita
“durante e dopo la partecipazione” ad uno studio.
Lo Sperimentatore è responsabile di tutte le decisioni di
ordine medico relative allo studio.
Se il paziente firma il CI, il Medico curante deve essere informato:
– nei pazienti trattati a domicilio è vitale la collaborazione
sperimentatore-medico curante;
– Attenzione: evitare eventuali prescrizioni di farmaci non ammessi dal
protocollo che potrebbero interferire con l’efficacia o aumentare il
rischio di Reazioni avverse a causa di interazioni farmacologiche con il
prodotto in sperimentazione
RUOLO E RESPONSABILITA’
Comunicazioni con l’IRB/IEC
E’ lo Sperimentatore il principale canale di comunicazione con il
Comitato Etico (IEC) e fra IEC e Sponsor
• L’interpretazione che veniva (e cioè che i contatti diretti fra
Sponsor e IEC dovevano essere evitati) è stata chiarita a
seguito dell’emanazione del D.L.vo 211: lo Sponsor deve
inviare direttamente al CE.
• Se inviate dallo sperimentatore, le informazioni da/per il IEC
devono
sempre
essere
integrate
con
lettere
di
accompagnamento
firmate
dallo
Sperimentatore
a
dimostrazione dell’avvenuta trasmissione e conservate come
documentazione essenziale dello studio
RUOLO E RESPONSABILITA’
Aderenza al Protocollo
La stretta osservanza del protocollo nella conduzione dello studio
è essenziale al fine di una corretta analisi dei dati ottenuti
• Le deviazioni devono essere assolutamente evitate
• Deviazioni ammesse solo dopo approvazione dello Sponsor e
del IEC
• Deviazioni ammesse senza autorizzazione solo se “necessarie
ad eliminare un rischio immediato per i soggetti” oppure se
legate “solo ad aspetti logistici o amministrativi dello studio”
Comunicare (e approvare se necessario) a Sponsor, IEC, Autorità
Regolatorie
RUOLO E RESPONSABILITA’
Prodotto in Sperimentazione
Contabilità e tracciatura delle spedizioni/movimentazioni
• Qualsiasi movimentazione del prodotto deve essere
esattamente registrata e archiviata (SponsorFarmacia
RepartoPazienteReparto (Farmacia)Sponsor)
• Le condizioni di conservazione per particolari farmaci
devono essere verificabili (e.g. tracciato temperature)
• Le consegne e restituzioni ai/dai soggetti devono essere
scrupolosamente registrate
• Il prodotto deve essere utilizzato esclusivamente per la
conduzione della Sperimentazione approvata (anche se in
confezione commerciale)
RUOLO E RESPONSABILITA’
Procedure di Randomizzazione
Seguire le procedure di randomizzazione, se previste, e deve far sì
che il codice sia aperto solo in conformità al protocollo.
Se lo studio è in cieco documentare e spiegare tempestivamente
allo sponsor i motivi di una qualsiasi apertura prematura del
codice del/i prodotto/i in studio.”
L’osservanza garantisce:
il trattamento dei soggetti reclutati in modo corretto
la valutazione (non influenzata dalla conoscenza del trattamento
assegnato) dei parametri di efficacia e sicurezza
La violazione: causa di invalidazione dei dati prodotti dal Centro
RUOLO E RESPONSABILITA’
Ottenimento Consenso Informato
Attività principale, irrinunciabile ed esclusiva dello Sperimentatore.
Nessun trattamento/azione previsto dal protocollo può iniziare prima che il
soggetto abbia dato il proprio consenso scritto a partecipare allo studio
- Il modulo di consenso e le informazioni devono essere approvate dal IEC
- DEVE essere firmato e datato dal paziente o dal rappresentante legale
In situazioni di emergenza, in caso di impossibilità da parte del
soggetto di rilascio del consenso (e mancanza del rappresentante
legale), il reclutamento può avvenire solo se specificatamente i
ndicato nel protocollo approvato
- Il soggetto (o il rappresentante legale) deve ottenere copia del consenso
una volta firmato e di tutte le informazioni rilasciate
- Il consenso può essere ritirato dal soggetto, in qualsiasi momento, senza
alcuna necessità di specifica giustificazione
- La violazione di queste norme possono essere causa di invalidazione dei
dati prodotti dal Centro e di contestazione da parte dell’Autorità Regolatoria
RUOLO E RESPONSABILITA’
Documentazione / Archivio
“Lo sperimentatore deve assicurare la precisione, la completezza, la leggibilità
e la tempestività dei dati riportati allo sponsor nelle
schede raccolte dati (CRF) ed in tutti i rapporti richiesti.”
– Completa concordanza fra dati registrati nelle CRF e dati originali
riportati nelle cartelle cliniche.
“CIO’ CHE NON è SCRITTO, NON E’ MAI ACCADUTO”
– Le correzioni apportate devono sempre essere siglate e datate dallo
Sperimentatore
RUOLO E RESPONSABILITA’
Documentazione / Archivio
L’archiviazione della “documentazione essenziale”
(SOURCE DATA) deve essere garantita nel tempo
 Archiviazione non meno di 15 anni dalla conclusione dello



studio
Conservazione dei documenti essenziali per almeno 2 anni
Distruzione deve essere autorizzata dallo Sponsor
Documentazione a disposizione del Monitor, dell’Auditor o
delle Autorità Regolatorie, ...con accesso diretto !
RUOLO E RESPONSABILITA’
Rapporti sullo stato di Avanzamento/conclusione
inviare AGGIORNAMENTI AVANZAMENTO/CONCLUSIONE
fornire rapporti scritti allo sponsor, al CE su eventuali
cambiamenti che influenzino la conduzione dello studio e/o
che aumentino il rischio per i soggetti
LA CARTELLA CLINICA
• deve essere redatta chiaramente, con puntualità e diligenza, nel
•
•
•
•
rispetto delle regole di Buona Pratica Clinica;
deve contenere, oltre ad ogni dato obiettivo e al suo decorso, le
attività diagnostico-terapeutiche pratiche;
deve registrare i modi e i tempi delle informazioni nonché i termini
del consenso del paziente, o di chi ne esercita la tutela, alle
proposte diagnostiche e terapeutiche;
deve registrare il CI al trattamento dei dati sensibili, con particolare
riguardo ai casi di arruolamento in un protocollo sperimentale;
Deve conservare i dati originali di una sperimentazione clinica;
SE NON PREVISTE  BISOGNA PREDISPORLE
E’ UN ATTO PUBBLICO REDATTO DA UN PUBBLICO UFFICIALE
RUOLO E RESPONSABILITA’
Rapporti sulla Sicurezza
Lo sperimentatore è tenuto a notificare:
AE
SAE
Con modalità differenti:
Cartella clinica
Crf
Sponsor
Ce
SAE
AE
LO SPONSOR
Sponsor (Promotore)
“Un individuo, una società, un'istituzione, oppure
un'organizzazione che, sotto propria
responsabilità, dà inizio, gestisce, e/o finanzia
uno studio clinico.”
IL MONITOR
Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO)
“Una persona o un'organizzazione (commerciale, accademica, o di
altro tipo) con cui lo sponsor ha stipulato un contratto per
assolvere ad una o più mansioni e funzioni relative allo studio.”
Il Monitor rappresenta il principale tramite tra Sponsor e Sperimentatore
supervisiona l’andamento di uno studio clinico
nominati dallo sponsor
addestrati in modo appropriato
conoscenza scientifica e/o clinica richiesta per monitorare la sperimentazione
RESPONSABILITA’ DELLO
SPONSOR/MONITOR




Assicurazione e controllo di qualità
Consulenza Medica
Progettazione dello studio
Gestione dello studio, dei dati e della conservazione della
documentazione
 Selezione dello Sperimentatore
 Notifica/submission alle autorità regolatorie
 Informazione sui prodotti in studi
 Produzione, confezionamento, etichettatura e codifica dei prodotti
in studio
 Informazione sulla Sicurezza
 Monitoraggio
 Audit/verifiche
 Rapporti
DATA MANAGER
Data Manager Centrale: collabora con l’investigatore responsabile e lo statistico
agli aspetti pratici ed organizzativi dello studio clinico presso il centro di
coordinamento
Data Manager Locale: coordina gli aspetti tecnici e gestionali dello studio
clinico; si occupa della raccolta e del controllo qualità dei dati. Opera all’interno
dell’ospedale o Istituto.
RUOLO E RESPONSABILITA’
 Organizzazione procedure generali studio (apertura/chiusura)
 Mantenere rapporti con i centri di coordinamento, sponsor, Ce
 assicurare rispetto delle GCP
 Raccolta dati e compilazione CRF/eCRF
 Visite monitoraggio (audit)
 Gestione del farmaco
RUOLO E RESPONSABILITA’
Prima dell’attivazione dello studio clinico:
 Discutere con lo sperimentatore gli aspetti gestionali ed organizzativi relativi
alla fattibilità dello studio
 Verifica della eventuale competizione con altri studi già aperti
 Verifica della adeguatezza delle persone qualificate e delle attrezzature per la
conduzione dello studio
 Verifica della completezza e chiarezza del protocollo
 Organizzare le procedure di avvio studio (es. preparazione delle richieste per
l’autorizzazione al CE locale /azienda sanitaria).
 Prendere contatti con il centro coordinatore per Documentazione, farmaco,
etc.
RUOLO E RESPONSABILITA’
Durante lo studio:
 Organizzare le procedure per il controllo
l’arruolamento; verifica dei criteri di eleggibilità;
qualità:
monitorare
 Registrazione/randomizzazione; raccolta dei dati dalla cartella clinica ed
interpretazione e/o trascrizione nella CRF(Case Report Form);
 Controllo dei dosaggi ed eventuale modifica; monitoraggio e segnalazione
degli eventi avversi ed eventi avversi seri;
 Collaborare alle visite di monitoraggio ed eventuali audit;
 Organizzare aggiornamenti periodici sui trial in corso (es. report di
avanzamento, emendamenti, problematiche etc), aggiornare il Comitato etico
locale; organizzare le attività secondarie (gestione dei farmaci, raccolta delle
spedizioni)
RUOLO E RESPONSABILITA’
Alla chiusura dello studio clinico:
 Organizzare le procedure per la chiusura dello studio clinico
(comunicazione al CE, archiviazione della documentazione dello studio,
riconsegna del farmaco).
CLINICA MALATTIE APPARATO RESPIRATORIO
AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA
MODENA
LUNG DISEASES
ASMA
BPCO
FIBROSI
POLMONARE
TBC
STUDI SPONSORIZZATI
 ASMA: 4
 BPCO: 9
 FIBROSI POLMONARE: 5
 TBC: 0
STUDI NO PROFIT
ASMA (Dr.ssa Beghè. Dr.ssa Verduri):
 Aifa: Studio nazionale multicentrico controllato in doppio cieco volto a
avalutare la non inferiorità dell’associazione Budesonide/Formoterolo al
bisogno rispetto all’associazione Budesonide/Formoterolo assunta
regolarmente 2 volte al giorno più terbutalina al bisogno nei pazienti con
asma lieve-moderato
BPCO (Dr.ssa Beghè, Dr.ssa Verduri):
 Progetto regionale BPCO: Caratterizzazione clinica, strumentale e biologica
di pazienti affetti da BPCO e scompenso cardiaco in condizioni stabili e di
riacutizzazione
 Progetto Fondazione Chiesi: BPCO nell'anziano: infiammazione sistemica e
comorbidità.
 Aifa Pro-Calcitonina: Confronto regime basato su pro CT e terapia
antibiotica standard in pz con BPCO riacutizzata
 Controllo e valutazione di appropriatezza delle prescrizioni di
Ossigenoterapia a Lungo Termine (OLT)
 Genetica asma e BPCO (University of Nottingham)
FIBROSI POLMONARE (Prof.Richeldi):
 Ossigenoterapia domiciliare a lungo termine: identificazione dei
determinanti di inappropriatezza
PER UN CLINICAL TRIAL OCCORRE AVERE:
 un’organizzazione che garantisca la qualità, il
coordinamento e la continuità di uno studio e ….
 figure professionali che si occupano prevalentemente
della gestione degli studi clinici
… Grazie a tutti per l’attenzione
Dott.ssa Valentina Ruggieri