II° Corso aggiornamento sulla sperimentazione clinica dei medicinali e dispositivi medici
Roma, 6 Ottobre 2008
Il Decreto Ministeriale
“Clinical Trial Application”
Carlo Tomino - AIFA
Agenzia Italiana del Farmaco – Sperimentazione Clinica
L’assetto normativo della Sperimentazione Clinica
1998
DM Comitati Etici
1999
DM Centri Privati (integ.)
2000
DD OsSC
2001
DM MMG e PLS e DPR Fase I
2002
Circ. Studi Osservazionali
2003
DLvo 211/2003
2004
DM studi no profit
2005
Dir UE 2005/28
2006
DM Comitati Etici
2007
DLvo 200/2007
2008
…..
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….. 2008
.
Il completamento del contesto LEGISLATIVO
DM CTA form
LG Studi Osservazionali
DM CRO
DM Assicurazioni
DM SUSAR
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AIFA - Ufficio Sperimentazione Clinica
Paola Aita, M. Federica Barchetti, Sergio Caciolli, Roberta Coppari,
Simona de Gregori, Luca De Nigro, Antonio Galluccio, Fulvia
Guglielmi, Marisa Marchetti, Adele Misticoni Consorti, Simonetta
Raimondo, Maria Elena Russo, Laura Scarchilli, Entela Xoxi
AIFA - Ufficio GCP
Umberto Filibeck, Angela Del Vecchio, M. Antonietta Antonelli, Elena
Giovani, Paola Franco Di Gregorio, Fabrizio Galliccia
AIFA - Ufficio Affari Amministrativi
Giovanna Romeo
Ministero della Salute – DG Farmaci e Dispositivi medici
Claudio De Giuli, Monica Capasso, Valentina Fossa
Ministero della Salute – Ufficio Legislativo
Raffaele Tamiozzo, Maria Lina Rita Cannata
Regioni, Università, Ricercatori, CE, DG, Farmindustria, Aziende
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Numerosi incontri con gli operatori
presso l’AIFA
(Promotori e Comitati Etici)
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Obiettivi
Standardizzare e migliorare il modo di lavorare
Condividere soluzioni efficienti già adottate
Segnalare problemi e dubbi sul nuovo DM
Ricevere suggerimenti per modifiche
Rendere il sistema Italia “competitivo”
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DM CTA
“Modalità di inoltro della
richiesta di autorizzazione
all’Autorità competente,
per la comunicazione di
emendamenti sostanziali e
la dichiarazione di
conclusione della
sperimentazione clinica e
per la richiesta di parere al
comitato etico.”
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Le aspettative degli operatori
Supporto informatico nel processo di
preparazione della CTA (Promotori/CRO)
Riduzione di richieste di documentazione
“varia” da parte dei singoli CE
Omogeneità dell’attività istruttoria del CE
(Segreteria Tecnico-Scientifica CE)
Omogeneità nell’emanazione del PU
Maggiore “compliance” con il D.L.vo n.211
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Basi legali
D.Lvo 24 giugno 2003 n. 211, articoli 8 e 9
Linee guida della Commissione Europea:
1. Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical
trial on a medicinal product for human use to the competent
authorities, notification of substantial amendments and
declaration of the end of the trial (October 2005)
2. Detailed guidance on the application format and documentation
to be submitted in an application for an Ethics Committee
opinion on the clinical trial on medicinal products (Feb. 2006)
3. Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs)
and other medicinal products used in clinical trials (May 2007)
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Schema del decreto
Articolato (basi legali + 10 articoli)
Glossario
2 Allegati:
1. Guida per la richiesta di autorizzazione all’AC
2. Guida per la richiesta di parere al CE
15 Appendici
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Il testo del DM – Articolo 1
Articolo1
Il modello e il contenuto della domanda di
autorizzazione, il modello e il contenuto della
proposta di emendamenti, la dichiarazione di
conclusione o di cessazione della sperimentazione
di cui all’articolo 9, comma 11 del D.Lvo 211/2003,
da inoltrare all’Autorità competente, devono essere
presentati conformemente a quanto viene indicato
nell’allegato 1 al presente decreto.
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Il testo del DM – Articolo 2
Articolo 2
La domanda di cui all’articolo 8, comma 1 del
D.Lvo 211/2003, da inoltrare al Comitato etico per
ottenere il relativo parere deve essere presentata
conformemente a quanto viene indicato
nell’allegato 2 al presente decreto.
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Il testo del DM – Articolo 3
Articolo 3
L’AC (locale) può delegare totalmente o
parzialmente la valutazione della documentazione
di cui all’allegato 1 al CE di riferimento; tuttavia il
modulo di domanda debitamente compilato,
Appendice 5 al presente decreto, deve essere
sempre presentato all’Autorità competente.
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Il testo del DM – Articolo 4
Articolo 4
Ai fini delle necessità operative dell’OsSC, i
promotori e le segreterie dei CE trasmettono
all’OsSC medesimo i dati di propria competenza
di cui alle relative appendici del presente decreto,
nei tempi ivi indicati.
Le segreterie dei CE che esprimono il parere
unico sono responsabili della convalida dei dati
notificati dal promotore all’OsSC.
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Il testo del DM – Articolo 4
Articolo 4
L’AIFA o l’ISS, per le sperimentazioni per le quali
sono AC, sono responsabili della convalida dei dati
notificati dal promotore all’OsSC.
I dati notificati all’OsSC sono trasferiti a cura
dell’AIFA alla banca dati europea EudraCT in
accordo a quanto previsto dalle linee guida
comunitarie.
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Il testo del DM – Articolo 5
Articolo 5
I dati e la documentazione trasmessi alle AC e ai
CE devono essere trattati in maniera confidenziale
e non devono essere accessibili a personale non
coinvolto nella gestione, nell’esecuzione e nel
controllo della sperimentazione.
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Il testo del DM – Articolo 6
Articolo 6
Ai fini dell’importazione dei medicinali da utilizzare
per le sperimentazioni, il dossier di importazione
deve essere corredato di copia del parere unico del
CE nonché dell’autorizzazione rilasciata dall’AIFA o
dall’ISS, nei casi in cui questa è prevista.
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Il testo del DM – Articolo 7
Articolo 7
I medicinali occorrenti alla SC devono essere
inviati dal promotore alla farmacia della struttura
sanitaria sede della sperimentazione dove si
provvederà alla registrazione, appropriata
conservazione e consegna allo sperimentatore.
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Il testo del DM – Articolo 8
Articolo 8
Le appendici 1-15 sono parte integrante del DM
Le appendici sono disponibili sull’OsSC
Gli aggiornamenti degli allegati e delle appendici
sono stabiliti dall’AIFA nel rispetto delle
disposizioni comunitarie
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Il testo del DM – Articolo 9
Articolo 9
Sono abrogate:
− la circolare 5 ottobre 2000, n. 15
− la circolare 10 luglio 1997, n. 8
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Il testo del DM – Articolo 10
Articolo 10
Entrata in vigore: centoventesimo giorno
successivo alla sua pubblicazione in GU.
(4 Luglio 2008)
E’ stato previsto un Periodo transitorio
(tra il 60° e il 120° giorno)
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Finalità del decreto
Identifica moduli e documentazioni richiesti per la
preparazione della CTA
Dettaglia le procedure per richiedere il parere del CE e
l’autorizzazione iniziali, per apportare un
emendamento sostanziale, per notificare la
conclusione a termine o conclusione
anticipata/interruzione di una SC
Definisce gli Investigational Medicinal Products (IMPs)
e Non Investigational Medicinal Products (NIMPs)
Si applica a tutte le fasi e tipologie di studi, compresa
la Fase I (first in humans)
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Definizioni
IMP
Investigational
Medicinal
Product
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IMP - Medicinale sperimentale
La terminologia utilizzata fa riferimento alle definizioni
contenute nel decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.
L’articolo 2, comma 1, lettera d) del succitato decreto
legislativo definisce il “medicinale sperimentale” (da ora in
poi denominato “IMP”): “una forma farmaceutica di un
principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale
sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica
compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione
di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati
(secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse
da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni
non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla
forma autorizzata”.
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Alcuni protocolli clinici prevedono l’uso di medicinali che non sono
IMP e che non vengono definiti nel decreto legislativo, quali ad es.:
i medicinali per la terapia di base standard della patologia oggetto di studio
che vengono somministrati a tutti i pazienti indipendentemente dalla loro
partecipazione alla sperimentazione e dal gruppo di randomizzazione
(terapia di background). Inoltre, il protocollo potrebbe richiedere che il
farmaco in studio (IMP) in associazione al trattamento standard venga
confrontato con un farmaco di confronto attivo o il placebo (che sono
considerati comunque IMP) in associazione alla terapia standard;
terapie concomitanti, ossia prodotti impiegati come terapia standard di
una condizione che non è l’indicazione per la quale si sta testando l’IMP e
non è pertanto l’obiettivo dello studio;
terapie di supporto;
prodotti impiegati per indurre una risposta fisiologica (challenge agents);
prodotti che concorrono con l’IMP alla valutazione dell’end point in una
sperimentazione;
farmaci necessari per prevenire e curare reazioni connesse con la terapia
standard, come anche previsto dal riassunto delle caratteristiche del
prodotto.
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Definizioni
NIMP
Non
Investigational
Medicinal
Product
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I NIMPs si suddividono dal punto di vista regolatorio e
finanziario in due tipologie:
1) ReTNIMPs (Regardless Trial NIMPs) ossia NIMPs che
comunque sarebbero stati somministrati ai pazienti, anche se
questi ultimi non fossero stati inclusi nella sperimentazione;
Si tratta di prodotti medicinali non sperimentali, con AIC in
Italia, che vengono impiegati in sperimentazioni cliniche,
secondo quanto previsto dal RCP, per motivi di prevenzione,
diagnosi o cura e/o per garantire che ai soggetti venga
prestata una adeguata assistenza sanitaria.
I ReTNIMPs saranno forniti a carico del SSN, se previsto, a
tutti i pazienti che partecipano alla sperimentazione e che
comunque ne avrebbero fatto uso, indipendentemente dalla
loro partecipazione alla sperimentazione.
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I NIMPs si suddividono dal punto di vista regolatorio e
finanziario in due tipologie:
2) PeIMPs (Products equivalent to the IMP)
ossia NIMPs equivalenti da un punto di vista
regolatorio agli IMP che vengono somministrati
ai pazienti solo in virtù della partecipazione di
questi ultimi alla sperimentazione
Costi a carico del promotore
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Riepilogo oneri finanziari
NIMP
IMP
ReTNIMP
Oneri finanziari a
carico del
promotore
PeIMP
Oneri finanziari a Oneri finanziari a
carico del SSN
carico del
(ai sensi delle norme
promotore
sulla classificazione e
rimborsabilità)
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Schema del decreto
Articolato (basi legali + 10 articoli)
Glossario
2 Allegati:
1. Guida per la richiesta di autorizzazione
all’AC
2. Guida per la richiesta di parere al CE
15 Appendici
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Modelli di riferimento per il promotore
da compilare e stampare via Osservatorio
Appendice 5
Modello della domanda di parere al comitato
etico per la sperimentazione clinica dei
medicinali
Appendice 9
Modello della domanda di parere al comitato
etico per un emendamento sostanziale alla
sperimentazione
Appendice 10
Modello di dichiarazione di avvio
sperimentazione nel centro clinico
Appendice 11
Modello di dichiarazione di conclusione della
sperimentazione nel centro clinico
Appendice 12
Modello di dichiarazione di conclusione della
sperimentazione clinica in Italia/nel mondo
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della
Modelli di riferimento per l’attività del Comitato etico
da compilare e stampare via Osservatorio
Appendice 6 Comunicazione del parere
favorevole o sfavorevole
unico
Appendice 7 Comunicazione di revoca del parere
unico
Appendice 8 Comunicazione
del
parere
del
Comitato etico collaboratore
Comunicazione
del
parere
del
Comitato
etico
interessato
sull’emendamento sostanziale
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Il decreto CTA e i Comitati etici
Stabilisce che la Segreteria del CE debba ricevere un
modulo di domanda standard per la richiesta iniziale di
parere e per gli emendamenti sostanziali alla
sperimentazione (e le relative documentazioni)
Definisce le procedure della Segreteria tecnicoscientifica (tempi e modalità di convalida della
domanda)
Fornisce attraverso l’Osservatorio uno strumento per
preparare il parere del Comitato etico in un formato
standard che esplicita sia il percorso seguito dal
comitato etico nella valutazione che gli elementi di tipo
amministrativo necessari per il rilascio del parere
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Il decreto CTA e i Comitati etici (2)
Il decreto deve portare a:
Azzeramento (riduzione) di richieste di
documentazione specifiche da parte dei CE
“Compliance” con le tempistiche previste dal
D.Lvo n.211 per la valutazione delle CTA
Revisione ed armonizzazione dei regolamenti
dei Comitati etici
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Futuri sviluppi OsSC
Progetto “Firma Elettronica”
Calendario Elettronico delle riunioni dei
Comitati Etici per i Promotori delle SC
accessibile in OsSC
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Suggerimenti ai colleghi
Comitati Etici:
Allineare i regolamenti interni sulla base delle
norme in vigore (DM CTA e LG St.Oss.)
Evitare moduli “paralleli”
Maggiore integrazione e scambi con gli altri CE
Inserimento del proprio Calendario riunioni e
del termine di accettazione delle domande in
OsSC
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Suggerimenti ai colleghi
Promotori:
Eseguire “peer review” dei Protocolli prima
della presentazione ai CE
Concentrare gli emendamenti
Impegno alla pubblicazione dei dati
Evitare Polizze assicurative “ad ombrello”
Migliorare la gestione delle queries e della
contabilità del farmaco
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Suggerimenti ai colleghi
Autorità Competenti:
Impegno “sostanziale” verso i propri CE
Impegno verso gli sperimentatori
Istituzione del “fondo” per la ricerca
indipendente
Identificazione di una “Unità di ricerca clinica”
Selezionare un rappresentante – con delega di
firma – per finalizzare i contratti congiuntamente
all’emissione del parere del CE
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