Immunità innata
Immunità innata
• Risposta immediata
• Difese attive costitutive
• Ampio raggio d’azione
• Non si espande in
maniera esponenziale
• Può essere sopraffatta
da un’elevata carica
batterica
• Non è dotata di
memoria
Complementarietà dell’immunità
innata e acquisita
+ Sempre “contro”
Risposta rapida
+ Non necessita
+ di un primo contatto
con l’Ag
- Non “on” fino a quando non
entra in contatto con un Ag
- Risposta lenta
+ Risposta intensa
Protezione migliore in caso di
secondo contatto contatto
con l’Ag
+
-
Può essere sopraffatta
Non è dotata di memoria
Presentazione dell’Antigene
Citochine
SISTEMA IMMUNITARIO
Eventi cellulari e molecolari che caratterizzano le
risposte umorali e cellulari
MECCANISMI DI DIFESA ASPECIFICI
MECCANISMI
SPECIFICI
PRIMA LINEA DI DIFESA
SECONDA LINEA DI
DIFESA
TERZA LINEA DI
DIFESA
•CUTE
• SALIVA
• SECREZIONI MUCOSE
RICCHE DI PROTEINE
ANTIMICROBICHE
• MUCO
• ACIDITA’ LIQUIDI
• LEUCOCITI
FAGOCITARI
• PROTEINE
ANTIMICROBICHE
• RISPOSTA
INFIAMMATORIA
• IMMUNITA’
UMORALE
• CELLULARE
(LINFOCITI E
ANTICORPI)
Barriere fisiche e fisiologiche
• Ruolo:
Barriere fisiche impediscono l’ingresso dei
microrganismi
Barriere fisiologiche inibiscono la replicazione
dei microrganismi
Cute
Prima linea di difesa
• impedisce l’ingresso di patogeni nei
tessuti
• Le cellule della cute in superficie
producono cheratina
Il sebo contiene acido lattico che
mantiene il pH acido (~4)
Flora batterica normale (organismi
commensali o simbionti)
Ruolo della flora normale:
• Competizione con i microrganismi
esogeni per sede, nutrienti,
O2…(antagonismo microbico)
• produzione di batteriocine,
antibiotici, azione di batteriofagi…
• Metaboliti (acido lattico
abbassamento pH acido-tolleranti)
Superfici delle
Mucose
• Non cheratinizzano
• Goblet cells:
secernono muco
pH (~2)
Le regioni epiteliali di alcuni distretti non possono
essere classificati né come cute né come mucose
La cornea
• E’ priva di flora
batterica
• Lacrime (lisozima)
Occhi:
•Lavaggio lacrimale
•lisozima
Cute:
•Barriera anatomica
•Secrezioni
antimicrobiche
Apparato respiratorio:
•Muco
•Epielio ciliato
•Macrofagi alveolari
Apparato gastroenterico:
•Acidità gastrica
•Flora batterica intest.
Sistema genito-urinario:
•Lavaggio con l’urina
•Acidità dell’urina
•Lisozima
•Acido lattico vaginale
Effettori enzimatici e proteici delle mucose
Antibatterico
Soprattutto su gram-positivi, perché idrolizza Nacetilglucosamina (NAG) e acido N-acetilmuramico (NAM) ,
portando a lisi la cellula batterica
Lisozima o
muramidasi
E’ un enzima a
carattere
fortemente basico.
Nell’uomo, è
presente in diversi
distretti tra cui il
plasma, la saliva, il
liquido lacrimale e
il latte materno.
Immunostimolante
E’ in grado di produrre un quadro di immunostimolazione
sistemica, dopo somministrazione orale, sia in modelli
sperimentali preclinici sia in trials clinici nell’uomo,
indipendentemente dalla sua attività enzimatica.
Effettori enzimatici e proteici delle mucose
Per distruggere
proteine di
membrana di
virus e batteri
Effettori enzimatici e proteici
delle mucose
Peptidi anti-microbici
Si inseriscono nel doppio strato
fosfolipidico di membrana e
distruggono la permeabilità di virus e
batteri gram-negativi
defensine
α-defensine
β-defensine
Effettori enzimatici e proteici delle mucose
Proteine che sequestrano il Ferro libero presente nell’organismo
Lattoferrina nelle secrezioni delle mucose (saliva, lacrime, latte) e nei granuli dei
granulociti neutrofili
Protegge i neonati da infezioni all'apparato
gastrointestinale
Entrambe sottraggono il ferro ai microbi, inibendone le loro
attività enzimatiche.
Legando lo ione ferrico inibiscono l'attività e le capacità
aggregative dei batteri gram-negativi e dei virus verso le
membrane cellulari. Poiché alcuni batteri richiedono Fe per
poter effettuare la replicazione cellulare, ne impedisce la
proliferazione
Protegge i neonati da infezioni all'apparato gastrointestinale.
N.B. Alcuni batteri (Esc. Coli) possiedono chelanti del ferro
che permettono al microrganismo di procurarselo anche in
presenza di lattoferrina.
Transferrina nel sangue
Complemento
E’ un complesso sistema multifattoriale, costituito da oltre 30 proteine,
che ha la funzione di modulare ogni fase della risposta immunitaria.
•E’ un costituente importante dell’immunità innata e dell’immunità
adattativa;
•è uno dei primi sistemi attivati in risposta ad una infezione
•E’ tra le forme di difesa più primitive contro le infezioni e filogeneticamente più
antico
•Le molecole del complemento si trovano nel sangue o nei liquidi biologici,
in forma inattiva (proenzimi o zimogeni) finché non sono attivati.
•Il meccanismo di attivazione è un meccanismo a cascata, in cui il primo
elemento agisce sul successivo , rendendolo attivo e quindi capace di agire
sull’elemento successivo.
• Il meccanismo terminale dell’azione del complemento è la formazione di
un “complesso litico”, detto complesso d’attacco alla membrana (MAC),
costituito dai fattori che vanno dal C5 al C9, che è in grado di eliminare i
microbi.
Complemento
Funzioni :
Lisi : delle
membrane
cellulari ,
batteriche e
dell’involucro
lipoproteico di
alcuni virus per
azione del
complesso litico
(C5b-C9)
Opsonizzazione :
delle cellule
capaci di
fagocitosi
(C3b,C4b)
Risposta infiammatoria :
mediante liberazione di
sostanze ad azione
anafilattica (vasoattiva) e
chemiotattica, che
favoriscono il richiamo
locale di cellule fagocitanti
(C3a, C5a)
Rimozione degli
immunocomplessi:
avviene tramite il
legame tra un
frammento del
complemento
(C3b) e i recettori
presenti su alcune
cellule.
Funzioni Biologiche del
Complemento
B CELL ACTIVATION
regolazione dell’attivazione dei linfociti B
e
della risposta anticorpale
Funzioni del Complemento
Benefiche per l’ospite:
-lisi dei batteri e delle cellule infettate
-opsonizzazione e fagocitosi
-regolazione dell’attivazione dei linfociti B e
della risposta anticorpale
-clearance dei complessi immuni
-clearance di cellule apoptotiche
Dannose per l’ospite:
-infiammazione
-anafilassi
VIE DI ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO
VIA della LECTINA
Figure 2-19
Attivazione dei linfociti B
Solubilizzazione degli
immunocomplessi
Attivatori del complemento
Superfici
microbiche
cariche
Prot. Fase
Acuta
Carboidrati
batterici
Attivazione
del
Complemento
Complessi
Sistema
delle chinine
Ag-Ab
Altri
attivatori
Fibrina
(cascata della
coagulazione)
Complemento
(inattivo)
Complemento
(attivo)
VIA DELLA LECTINA
(anticorpo indipendente)
MBL (Mannan Binding Lectin) e’ una collectina presente nel siero,
omologa al C1q
Si lega ai gruppi di mannosio presente sulle superfici batteriche
Interagisce con MASP1 e MASP2 (Mannan Associated Serine Protease),
omologhe a C1r e C1s, che attivano C4 e C2 portando alla formazione
della C4bC2b, la C3 convertasi della Via Classica, che scinde il C3 in C3a e
C3b
FATTORI DI INNESCO DELLA VIA
ALTERNATIVA
• Molti ceppi di batteri gram-positivi e gram-negativi
• LPS dei batteri gram• L’acido teicoico della parete dei gram+
• Funghi e la parete dei lieviti (zymosan)
• Alcuni virus e cellule infettate da virus
• Alcune cellule tumorali
• Parassiti (tripanosomi)
-
Effettori cellulari dell’immunità innata
Effettori cellulari dell’immunità innata
Effettori cellulari dell’immunità innata
La trasduzione del segnale
è necessaria per l’attivazione cellulare
Meccanismi di riconoscimento
• Recettori endocitici : servono a stimolare l’endocitosi
e la fagocitosi (es: recettore per il mannosio- CR3 del complemento)
• Collettine Solubili: sono pattern recognition receptors (conglutinina;
CL-43: MBL; surfattanti A e D “SP-A e SP-D) sono specifiche per i
carboidrati ad lato contenuto di Mannosio. Sono in grado di legare il
virus dell’influenza e di inibirne la capaictà infettiva
• Lectine di tipo C: molecole di membrana sulle cellule DC e di
Langherans servono a catturare l’Ag e di internalizzarlo. Mediano
l’interazione di DC e LC con altre cellule
• Toll-like receptors : servono ad interagire con prodotti microbici
denominati pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
Pathogen-associated molecular pattern (PAMP)
Innate immune recognition components di pareti
batteriche
Gram-negative bacteria
Gram-positive bacteria
Recettore
Ligando (interno/esterno)
TLR 1
TLR 2
TLR 3
TLR 4
TLR 5
TLR 6
TLR 7
TLR 8
TLR 9
TLR 10
Regola il TLR 2
Lipoarabinomannano (micobatteri)
Acido lipoteicoico (batteri gram +)
Peptidoglicano (batteri gram -)
Doppia elica RNA
LPS (batteri gram -)
Flagellina (numerosi batteri)
Regola il TLR2
Singola elica RNA
Singola elica RNA
Sequenze specializzate CpG del DNA
?
TLR 11
TLR12
TLR13
Toxoplasma profilin
?
?
Localizzazione cellulare
dei TLRs
I TLRs che riconoscono gli
acidi nucleici si trovano
nel cytosol
Delivery of LPS to TLR4 by lipid
transfer proteins
• L’LPS richiede la
partecipazione di
altre proteine
(co-recettori):
CD14, CD55
e MD-2
Una volta che il TLR riconosce il suo ligando trasmette segnali di
attivazione
La via meglio caratterizzata è
quella dell’NF-κB
Il legame con il ligando
induce la dimerizzazione
di TLR
Reclutamento di altre
molecole del segnale
Multimerizzazione dei TIR
(domini di morte) presente
nella porzione C-terminale
di MyD88 e N-terminale di
IRAK
Risposte innate nei confronti delle infezioni virali
Nelle infezioni virali il più importante meccanismo
d’interferenza è mediata dagli INTERFERONI
IFN sono una delle prime linee di difesa contro i virus in quanto
indotta prima che qualsiasi altro meccanismo di difesa inizi a
comparire (ad es. anticorpi, celllule T etc..)
•
•
•
•
•
IFN-alfa (detto anche IFN leucocitario)
IFN-beta (IFN dei fibroblasti)
IFN-gamma(anche noto come IFN immune)
L’ IFN-α e IFN-β sono anche detti IFN di Tipo I,
L’ IFN-γ è detto IFN di tipo II.
Ci sono 20 sottotipi di IFN-α, ma solo 1 per IFN-β e 1 per
IFN-γ .
• IFN-κ (cheratinociti)
Risposta Immunitaria
Risposta Sistemica