La morte improvvisa
nel neonato
Francesco De Luca
U.O. di Cardiologia Pediatrica,
Ospedale Ferrarotto - CATANIA
???
wwwcardiologiapediatricact.com
F. De Luca U.O.C. Cardiologia Pediatrica Ospedale Ferrarotto CT
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Definizione di SIDS
The term ‘sudden infant death syndrome’ (SIDS) was first proposed in 1969, to
describe “the sudden death of any infant or young child which is unexpected by
history, and in which a thorough postmortem examination fails to demonstrate
an adequate cause of death”. Several reconsiderations led to further specification
of this definition, limiting the victim's age to < 1 year, specifying that death
apparently occurred during sleep and stating that thorough examination should
include complete autopsy and review of the death scene and clinical history.
Despite these attempts, the definitions and protocols used for
diagnosing SIDS have never been fully standardized, and
SIDS still remains a diagnosis of exclusion.
The prevalence of SIDS has decreased considerably since the 1992 American
Academy of Pediatrics recommendation to avoid for babies to sleep in the prone
position, and the subsequent international ‘Back to Sleep’ campaign. Nevertheless,
SIDS has until today remained a major cause of infant mortality in developed
countries. Accounting for over 2100 deaths, it was the third most
important cause of infant mortality in the United States in 2007
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Risk factors for SIDS include:
 male gender,
 age two to four months,
 prematurity,
 low birth weight,
 low socioeconomic status of the family,
 young age of parents,
 parental low educational level,
 short periods between pregnancies,
 multiple pregnancy,
 drug intake by pregnant woman,
 winter months,
 prone sleeping,
 exposure to cigarette smoke during pregnancy and after birth,
 overheating.
Most deaths occur during the night and early morning. infections were proposed to
contribute to the etiology of sudden unexpected infant death. Inflammatory changes
are commonly found in SIDS cases, and mild viral infection is an established risk
factor for SIDS. Among the pathogens that have been specifically reported in
association with SIDS are Staphylococcus
aureus, streptococci and Escherichia coli
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Ma ancora, per complicare ulteriormente
le cose…
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Keller DI, Huang H, Zhao J, et al.
A novel SCN5A mutation, F1344S, identified in a patient with
Brugada syndrome and fever-induced ventricular fibrillation.
Cardiovasc Res 2006;70:521–9.
Amin AS, Herfst LJ, Delisle BP, et al.
Fever-induced QTc prolongation and ventricular arrhythmias
in individuals with type 2 congenital long QT syndrome.
J Clin Invest 2008;118:2552–61.
Wang DW, Desai RR, Crotti L, et al.
Cardiac sodium channel dysfunction in sudden infant death
syndrome.
Circulation 2007;115:368–76.
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Nature 2004
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Le Canalopatie
I canali ionici sono proteine con funzione di “porte”
situate sulla superficie cellulare, attraverso cui gli ioni,
sodio, potassio, magnesio e calcio, escono ed entrano
dalla cellula
L’origine del disturbo risiede in alterazioni, in almeno
dieci geni, cinque dei quali sono i principali
responsabili della malattia, perché più frequentemente
difettosi: KCNQ1, KCNH2, KCNJ2, SCN5A e
GPD1-L.
I geni compromessi non permettono la produzione di
queste proteine “porte”.
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Sindrome del QT lungo (LQTS)
 Si tratta di una channelopathia a carattere genetico e penetranza
variabile, associata ad aumentato rischio per sincope, tachicardia
ventricolare polimorfa (torsione di punta), morte aritmica
improvvisa.
 Rappresenta una importante causa di morte improvvisa, in
soggetti con cuore, per altro morfologicamente sano.
 La prevalenza stimata è di 1/5000 soggetti.
 Clinicamente viene identificata per l’abnorme allungamento del
tratto QT all’ecg di superficie.
 È solitamente prodotta da una ritardata ripolarizzazione causata
dalle mutazione nelle alfa subunità dei canali ionici del potassio
lenti (LQT1) o rapidi (LQT2). Più raramente possono essere
coinvolti anche i canali del sodio (LQT3, LQT5), attraverso un
allungamento della depolarizzazione.
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Sindrome del QT lungo
In assenza di una diagnosi ecgrafica precoce
la morte improvvisa può essere la prima
manifestazione della malattia!!!
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Sindrome del QT lungo corto
• Disfunzione elettrica congenita del cuore causata da
mutazione dei geni che controllano:
– il canale cardiaco del sodio
– numerosi sottotipi del canale del potassio
– canali del potassio
Due forme congenite
• Romano-Ward (autosomica dominante)
• Lange-Nielsen-Jervell (autosomica recessiva)
– con sordità congenica
Sono note cinque mutazioni geniche LQT1-LQT5
Forma congenita
• Autosomica dominante SQT1, SQT2, SQT3
• ECG:
– allungamento intervallo QT
– anomalie dell’onda T
– QTc < 300 msec
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Sindrome del QT lungo o corto
Possono dare origine a:
•Tachicardia ventricolare
•Torsione di punta
Morte improvvisa
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corto : cause secondarie
QT lungo
• Disturbi elettrolitici:
– ipocalcemia (< 7.5 mg/dl) prolungamento del tratto ST
• Disturbi elettrolitici:
– ipopotassiemia e ipomagnesemia
• Ipercalcemia
• riducono l’ampiezza dell’onda T e aumentano quella dell’onda U
•• Iatrogena
Anomalie del sistema nervoso centrale possono provocare
• QT prolungato e inversione dell’onda T
• effetto
della digitale
• Alcuni farmaci:
• Ipertermia
– antibiotici (macrolidi come spiramicina, eritromicina, claritromicina)
– procinetici come la cisapride
•
Neonati nati da madri con malattie autoimmuni
– con anticorpi positive agli anti-Ro/SSA possono presentare
• prolungamento dell’intervallo QT ( con valori> 500 ms), transitorio e che
scompare dal sesto mese di vita, in concomitanza con la scomparsa degli
anticorpi anti-Ro/SSA
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Erythromycin is extensively metabolized by cytochrome P-450 3A
(CYP3A) isozymes. Many other commonly used medications inhibit
the metabolism of drugs that is mediated by CYP3A, including
nitroimidazole antifungal agents, certain calcium-channel blockers,
and some antidepressant drugs…In conclusion, patients who used
both erythromycin and others CYP3A inhibitors had a risk of
sudden death from cardiac causes that was five times as great as
that among patients who had not used these drugs. Given that there
are alternatives to erythromycin and to most CYP3A inhibitors, the
use of this combination should be avoided in clinical practice.
N Engl J Med 2004;351:1089-96
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Stratificazione del rischio (869 pazienti)
Jacc 2008
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QT lungo: comportamento
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Management Clinico
PAZIENTI SINTOMATICI
Trattamento di scelta
BETA BLOCCANTE
LQT1
 Beta-bloccante
LQT2
 Allontanare il telefono, la sveglia o altre fonti di rumore
 Terapia cronica orale con Potassio (?)
 Rischio a cicli cardiaci lunghi
LQT3  Beta Bloccante
 Pace-maker
 I.C.D.
 Stellectomia
 Nonostante la terapia alto tasso di
mortalità
PROFILASSI
Tutte le donne fino alla menopausa
Uomini fino alla pubertà
BETA BLOCCANTE
IN GENERALE : evitare attività fisica competitiva e stress fisici e psichici.
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Raccomandazioni per l’impianto
di ICD nei pazienti con LQTS
Classe I
• Pazienti resuscitati da arresto cardiaco da FV o
TV (livello di evidenza B).
Classe II
• Pazienti affetti da LQTS, con sincopi, che
continuano ad avere sincopi nonostante terapia
beta-bloccante (livello di evidenza B).
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Metodi: Nel periodo 1976 - 1994 eseguiti ecg (tra il 1o ed il 4o giorno di vita) in
34.442 neonati osservati prospetticamente per un anno.
Risultati: 34 decessi, di cui 24 per SIDS. I morti per SIDS presentavano un
intervallo QTc statisticamente maggiore e dei sopravvissuti e dei deceduti per
cause diverse (445 ± 45 vs 400 ± 20). Tra I 24 morti per SIDS in 12 vi era un
QTc > 440 msec.
Conclusioni: L’allungamento del QT nei primi giorni di vita è statisticamente
associato con la SIDS. Uno screening ecgrafico neonatale permette una precoce
identificazione di una consistente percentuale di neonati a rischio di SIDS e
quindi l’istituzione di misure terapeutiche preventive.
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Progetto di studio
Il Ministero della Salute, nel 2001, ha finanziato un
progetto di studio, proposto dalla Regione Lombardia
e coordinato dal Policlinico San Matteo di Pavia, che
prevede l'esecuzione di un ECG, tra la 15esima e la
25esima giornata di vita, in una popolazione di
50.000 neonati distribuiti in 10 regioni italiane,
pari a circa il 10% dei nati ogni anno in Italia
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Substrato del progetto
L’esistenza di patologie potenzialmente
aritmogene che, se non riconosciute e
trattate precocemente, sono gravate da
elevata mortalità.
Tali patologie possono essere identificate
in età neonatale solo mediante una attenta
valutazione ecgrafica
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Substrato del progetto
• Un ECG neonatale potrebbe quindi essere un
strumento
semplice???
per
identificare
precocemente i soggetti a rischio di aritmie
potenzialmente letali già nel primo anno di vita
•
Per molte condizioni diagnosticabili in epoca
neonatale esiste una terapia efficace, in grado di
determinare una significativa riduzione della
mortalità
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Obiettivi
• Valutare se un ECG effettuato in epoca neonatale possa
identificare i soggetti a rischio di morbilità e mortalità, con
particolare riferimento a quelle patologie per le quali esistono
terapie che ne migliorano la prognosi
• Consentire di determinare la prevalenza di anomalie ecgrafiche
associate a malattie aritmogene dell’infanzia e permettere di
verificare l’utilità e la fattibilità dell’estensione dell’ECG a tutta la
popolazione di neonati nel nostro paese Screening???
• Istituire alla fine dello studio, della durata triennale, la più ampia
banca dati al mondo di ECG neonatali
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Metodologia 1
1. Alla dimissione dal reparto di Neonatologia viene
distribuito alle madri un foglio illustrativo sui
comportamenti da tenere per ridurre il rischio di SIDS
e l’invito ad aderire allo screening
2. Una scheda contenente i dati anagrafici e clinici del
lattante e della sua famiglia viene compilata da ogni
singolo centro ed inviata al centro di coordinamento
per la costituzione del database e le successive analisi
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Regione Siciliana
Azienda Ospedali Vittorio Emanuele
Ferrarotto - S. Bambino
Dipartimento delle Malattie Mediche e Chirurgiche del Cuore e dei Vasi
U.O. di Cardiologia Pediatrica - Ospedale Ferrarotto
Gentile Signora/ Signore,
il Ministero della Salute ha approvato un progetto di studio proposto dalla Regione Lombardia e
coordinato dal Policlinico San Matteo di Pavia, che prevede l'esecuzione di un elettrocardiogramma
(ECG) in neonati sani tra la 15° e la 25° giornata di vita. Scopo dell’esame è stabilire la prevalenza, il
significato clinico e l'evoluzione delle anomalie ECG neonatali per verificare l'opportunità di introdurre
l'ECG, come esame di screening delle malattie cardiovascolari, per tutti i neonati.
La U.O. di Cardiologia Pediatrica dell’Ospedale “Ferrarotto”, in collaborazione con la U.O. di
Neonatologia UTIN dei Presidi “S. Bambino” e “Vittorio Emanuele”, è stata selezionata per partecipare
a tale studio.
Suo/a figlio/a potrà quindi eseguire un ECG di controllo venerdì …………dalle ore 15 alle ore 18
presso l’ambulatorio di Cardiologia Pediatrica dell’Ospedale “Ferrarotto” di Catania sito in via
Citelli (tel. 0957436211 o 0957436210).
Per accedere a tale esame dovrà essere presentata una richiesta per elettrocardiogramma, compilata
dal pediatra, in modo che possa essere rilasciata copia dell'ECG refertata dal cardiologo.
__________________________
Nel rispetto della legge sulle privacy (legge n.675 del 31.12.1996), Le chiediamo
l'autorizzazione all'esecuzione di tale indagine e all'utilizzo dei dati per la valutazione della
prevalenza, del significato clinico e dell'evoluzione delle anomalie ECG neonatali.
Il/La
sottoscritto/a
……..…..…………………………………..
gentitore
di
…………………………………………………………... nato il ….../……/……, informato/a dal
dott./dott.ssa ……………………………….acconsente/non acconsente all’esecuzione dell'ECG.
Recapito telefonico ……………………………
Catania, ……./……/200…Firma…………………………
Nel ringraziarLa per la gentile collaborazione, porgiamo i nostri più cordiali saluti.
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Registrazione neonato
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Dati del neonato
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Dati del neonato
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Metodologia 2
3. L’elettrocardiogramma eseguito viene refertato da
un cardiologo pediatra e consegnato ai genitori. Una
copia viene inviata, via modem, al centro di
coordinamento
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Parametri ecgrafici da valutare
• Intervallo QT ed intervallo RR, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca
secondo la formula di Bazett (QTc). Per semplificare questa misurazione ogni
centro di arruolamento verrà fornito di un apposito regolo per ricavare il QTc
senza eseguire calcoli
• Intervallo PR
• Durata del complesso QRS
• Presenza di sovraslivellamento del tratto ST
• Presenza di segni di preeccitazione ventricolare (PR corto ed eventuale onda
delta)
• Deviazione assiale estrema
• Presenza di blocchi AV
• Presenza di blocchi di branca
• Presenza di aritmie sopraventricolari e ventricolari
• Presenza di segni di ipertrofia ventricolare destra o sinistra
• Presenza di segni di sovraccarico destro o sinistro
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Dati ecg
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Dati ecg
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Metodologia 3
4. In caso di anomalie ecgrafiche, secondo le
indicazioni delle linee guida dell’ESC del
2002, i neonati vengono sottoposti all’anno di
vita ad un ECG e una visita cardiologica di
controllo, con particolare attenzione alla storia
clinica e alla persistenza, variazione o
scomparsa dell’anomalia ECG
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Scheda di follow-up
STUDIO SULLA PREVALENZA, IL SIGNIFICATO CLINICO E L’EVOLUZIONE DELLE
ANOMALIE ECG NEONATALI ASSOCIATE AD ARITMIE NELL’INFANZIA
Ricerca Finalizzata del Ministero della Salute 2001
Scheda follow up
Centro:………………………………………………………………………………………………...
Nome :……………………………….Cognome……………………………………………………...
Data di nascita:………………
1° ECG
Data: ………………
Anomalia……………………………………………………………………………………………...
ECG successivi
Date:………………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………..
ECG familiari
NO ‫ٱ‬
SI ‫ٱ‬
Esito:…………………………………………………………………………………………………
ECG Holter
NO ‫ ٱ‬SI ‫ ٱ‬Date………………………………………………………
Esiti:…………………………………………………………………………………………………
Ecocardiogramma NO ‫ٱ‬
SI ‫ ٱ‬Data……………..
Esito:…………………………………………………………………………………………………
Dosaggio elettroliti NO ‫ ٱ‬SI ‫ ٱ‬Data………………...
Esito:…………………………………………………………………………………………………
Anticorpi Anti-Ro/SSA e Anti Ro/SSB nella madre NO ‫ٱ‬
SI ‫ ٱ‬Data……………………
Esito:…………………………………………………………………………………………………
Terapia NO ‫ ٱ‬SI ‫ ٱ‬inizio……………………termine……………………..
Tipo e dose ……………………………………………………………………………………………
Storia clinica:…………………………………………………………………………………………
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Nostra esperienza
Dal Gennaio 2004 al Novembre 2004
● Neonati contattati: 482
● Neonati arruolati: 374 (M/F: 156/218)
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Materiali e metodi
● Apparecchio (uguale per tutti i centri aderenti):
MAC 5000 XML GE Medical System
● Monitoraggio in 12 derivazioni: DI, DII, DIII, aVF,
aVL, aVF, V1-V6
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Dati anamnestici
• Posizione nel sonno:
– Di lato: 216
– Supina: 0
– Prona: 158
• Stanza:
– Da solo: 195
– Con genitori: 88
– Con sorelle/fratelli: 91
• Letto:
– Da solo: 176
– Con genitori: 95
– Con sorelle/fratelli: 103
• Allattamento:
– Materno: 205
– Artificiale: 131
– Misto: 38
• Succhiotto: 232
• Fumo passivo: 35
• Altre patologie: in 3 pazienti
riscontro di DIV muscolare alla
ecocardiografia fetale
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Dati ecg
●
●
●
●
●
●
FC: 107 – 182 b/min
Ampiezza onda P: 3 mm
PR: 0,07 – 0,14 sec
QRS in V5: 0,02 – 0,08 sec
Asse QRS: +65° - +160°
QTC:
- > 320 msec
- < 440 msec










Ampiezza Q in DIII: 5,6 mm
Ampiezza Q in V6: 2,8 mm
Ampiezza R in V1: 3 – 21,5 mm
Ampiezza R in V6: 2,5 – 16 mm
Ampiezza S in V1: 0 - 11
Ampiezza S in V6: 0 – 9,8 mm
S V1 + R V6: 22
R + S in V4: 47
R/S in V1: 7
R/S in V6: 12
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ECG patologici
•
•
•
•
•
ST sottoslivellato in precordiali: 3
Onda T negativa in precordiali: 4
BESV: 1
TPSV: 1
WPW: 1
Nessun caso di QT lungo
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MISURAZIONE DELL’ INTERVALLO QT
intervallo QT
In assenza di una diagnosi
ecgrafica precoce, la
morte improvvisa può
essere la manifestazione
di esordio della malattia!!!
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Comments on a Sudden Infant Death Article in Another Journal
Screening for SIDS: A Neonatal Perspective
Prolongation of the QT Interval and the Sudden Infant Death
Syndrome
Method of Analyzing QT Interval Can’t Support Conclusions
Examine Data in Schwartz Article With Extreme Care
Pediatrics 103, 1999
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Circulation. 2011;123:1911-1918
Proponents of ECG screening in the United States suggest
that it can be effective, feasible, and cost-effective.
Critics of ECG screening cite:
lack of evidence to support its effectiveness or feasibility in the United
States;
lack of clinical accuracy;
cost implications;
potential clinical, financial, and emotional consequences of alsepositive
screening test results.
Cost estimates for a national ECG screening program in the United
States for competitive athletes alone range from $300 million to $2
billion annually
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Sindrome di Brugada
Malattia aritmogena ereditaria a trasmissione
autosomica dominante, a penetranza incompleta,
caratterizzata da aumentato rischio per SINCOPE
E/O MORTE IMPROVVISA.
PATTERN ELETTROCARDIOGRAFICO:
BBD
completo/incompleto
con
sopraslivellato in V1-V3
ST
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Le Basi Genetiche nella SB
Le basi genetiche della SB sono state dimostrate
nel 1998 con l’identificazione di mutazioni a
carico del gene SCN5A, che codifica per il canale
cardiaco del sodio. Il risultato funzionale è una
riduzione della corrente del sodio che regola la
fase 0 del potenziale d’azione.
Una delle caratteristiche peculiari di questa
malattia è l’ampia variabilità fenotipica: per la
sintomatologia, per l’aspetto elettrocardiografico e
per la penetranza incompleta.
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ECG nella SINDROME DI BRUGADA
La riduzione della corrente del sodio in uscita e
l’incremento della corrente del sodio in entrata
produrrebbero una ripolarizzazione con:
 ST “A SELLA” se la ripolarizzazione
procede dall’epicardio verso l’endocardio;
 ST “CONVESSO” se la ripolarizzazione
avviene in senso inverso.
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dott. Brugada
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Sindrome di Brugada
Stratificazione del Rischio
ALTO RISCHIO
• sopravvissuti ad arresto cardiaco
• Pazienti con ↑ ST + un episodio sincopale
• Pazienti con ↑ ST + aritmie minacciose
RISCHIO INTERMEDIO
• pazienti con ↑ ST senza sincopi
• pazienti con ↑ ST senza aritmie
BASSO RISCHIO
• pazienti che dopo test provocativo presentano ↑ ST
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QT LUNGO / BRUGADA
Cosa possono avere in comune
•
QT lungo: mutazione genica sui
Cromosomi 3 7, 11, 21.
Eccesso di ingresso di ioni Na
•
Brugada: mutazione genica sul
Cromosoma 3
Riduzione di ingresso di ioni Na
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Qt Lungo /Corto e Brugada
I punti in comune
La
singolare
condizione
di
un
fenomeno
riconducibile alla mutazione dello stesso gene
(SCN5A), sullo stesso cromosoma (3), che si
attiva con meccanismo nettamente contrapposto,
per
configurare
due
sindromi
che,
pur
diversissime, hanno in comune lo stesso possibile
esito finale: la morte improvvisa
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Data from population-based cohort studies suggest that:
 cardiac ion channelopathies are present in at least 20% of SIDS cases;
 that mutations in INa channel related genes are the most malignant ones;
 mutations in the α subunit encoding gene, SCN5A, are found in 5.2% of the
SIDS victims, in accordance with the observation in adults that LQT3 has the
most severe clinical events and that these events tend to occur during sleep,
as in SIDS;
 Genetic analysis is therefore recommended in cases of sudden infant death;
 More research is required to further elucidate the pathophysiology
of SIDS and to determine whether genetic or electrocardiographic
screening of apparently healthy infants should be pursued.
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Caratteristiche di un test proponibile
per uno screening
• Un test di screening, per un entità rara come la
SIDS, deve possedere alti livelli di specificità per
ridurre i falsi positivi e quindi il numero di pazienti
inappropriatamente sottoposti ad ulteriori indagini.
• In un programma di screening i tests devono essere:
affidabili, ripetibili, eseguibili da tutti, a basso
costo
• Alla luce di queste considerazioni l’analisi ecgrafica
dell’intervallo QT non incontra i criteri per
diventare un accettabie test di screning
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Conclusioni
L’attuazione di uno screening mediante ECG su
tutti i neonati necessiterebbe di:
•
attrezzati laboratori di elettrocardiografia
• cardiologi pediatri per la lettura degli ECG
• prescrizione e monitoraggio della terapia
• elevato costo emozionale per la famiglia
Lo screening potrebbe essere appropriato e giustificabile
solo per i neonati ad alto rischio di SIDS, con una storia
familiare di SIDS o sindrome del QT lungo
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GRAZIE!!!
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