DEPRESSIONE E CANCRO Una sintesi basata sul volume della WPA “Depression and Cancer” (Kissane D, Maj M, Sartorius N, eds. – Chichester: Wiley, 2010) Epidemiologia della depressione nei pazienti con cancro • Molti gruppi di ricerca hanno valutato la depressione nei pazienti con cancro nel corso degli anni ed hanno riportato un’ampia variabilità della prevalenza (depressione maggiore dal 3 al 38%; disturbi dello spettro depressivo dall’1,5 al 52%) • I tipi di cancro maggiormente associati alla depressione sono quelli cerebrali (41-93%), del pancreas (fino al 50%), della testacollo (fino al 42%), della mammella (4.5-37%), ginecologici (23%) e polmonari (11%). Da Massie MJ et al. The prevalence of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Problemi metodologici negli studi epidemiologici sulla depressione nei pazienti con cancro • L’ampio range nei tassi di prevalenza riflette le differenze tra gli studi (definizioni differenti della depressione, uso di questionari autocompilati o di interviste psichiatriche, tipo o stadio del cancro, trattamenti del cancro). • La depressione può essere difficile da valutare nei pazienti con cancro poiché i sintomi depressivi si sviluppano lungo un continuum che varia dai normali sentimenti di tristezza fino ad un episodio affettivo maggiore. • La diagnosi di depressione maggiore nei pazienti con cancro può essere particolarmente impegnativa, poiché i criteri diagnostici del DSM-IV includono diversi sintomi che si sovrappongono con quelli del cancro o con gli effetti collaterali dei trattamenti (diminuzione dell’appetito, perdita di peso, disturbi del sonno, affaticamento, perdita di energia, difficoltà di concentrazione, rallentamento psicomotorio). Da Passik SD, Lowery AE. Recognition and screening of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Depressione e demoralizzazione Nei pazienti con cancro la depressione dovrebbe essere distinta dalla demoralizzazione. La persona depressa ha perso la capacità di provare piacere, mentre una persona demoralizzata può rallegrarsi del momento attuale se distratta dai pensieri demoralizzanti. La persona demoralizzata si sente inibita nei comportamenti in quanto non sa cosa fare, sentendosi senza aiuto e incmpetente; la persona depressa ha perso la motivazione e la spinta ad agire e non è in grado di agire anche quando sa cosa fare. Da Massie MJ et al. The prevalence of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Ostacoli al riconoscimento della depressione nei pazienti con cancro • Le visite oncologiche tendono a focalizzarsi prevalentemente sui trattamenti fisici e sulla gestione dei loro effetti collaterali e secondariamente sul dolore e sulla gestione dei sintomi. I sintomi affettivi possono essere trascurati o interpretati come una conseguenza prevedibile del cancro. • I pazienti possono essere restii a rivolgersi al medico per un problema emotivo, per la paura di distrarre il medico dagli sforzi di cura, o per il timore di atteggiamenti culturali negativi verso la depressione. Da Passik SD, Lowery AE. Recognition and screening of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Valutazione degli strumenti di screening per la depressione nei pazienti con cancro N. di items N. di studi N. di partecipanti Generalizzabilità Riproducibilità Validità Giudizio Distress Thermometer PHQ-9 1 15 4,088 Si Moderata Moderata Discreto 9 2 390 Non ancora Alta - Non chiaro BSI-18 18 4 10,749 Si Alta Alta Buono CES-D 20 4 1,002 Si Alta Alta Eccellente EPDS 10 4 470 Cure Palliative Alta Moderata Buono HADS 14 41 10,203 Si Alta Moderata Buono ZSDS 20 6 1,459 Si Alta Moderata Scarso BDI 21 4 398 Si Alta Alta Eccellente GHQ-28 28 2 170 Si Alta Alta Eccellente Misura Dati basati sulla metanalisi di Vodermaier et al. (J. Natl. Cancer Inst. 2009;101:1464-1488). PHQ-9, Patient Health Questionnaire-9; BSI-18, Brief Symptom Inventory-18; CES-D, Center for Epidemiological Studies - Depression Scale; EPDS, Edinburgh Postnatal Depression Scale; HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale; ZSDS, Zung Self-Rating Depression Scale; BDI, Beck Depression Inventory; GHQ-28, General Health Questionnaire-28. Da Passik SD, Lowery AE. Recognition and screening of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Fattori che influenzano la risposta emotiva al cancro La risposta emotiva di una persona al cancro è determinata da tre fattori: a) interpretazione della diagnosi (ad es., come una sfida o come una minaccia), b) percezione di controllo (parziale o assente), c) opinione sulla prognosi (migliore o peggiore). Da Clarke DM. Psychological adaptation, demoralization and depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Stili di adattamento al cancro Interpretazione della malattia Controllo Prognosi Spirito combattivo Sfida Lieve Buona Evitamento o rifiuto Minaccia minima Irrilevante Buona Fatalismo Minaccia lieve Nessuno Incerta – accettata in maniera equilibrata Disperazioneinaiutabilità Minaccia significativa o perdita Nessuno Inevitabilmente negativa Preoccupazione ansiosa Minaccia significativa Incerto Incerta Secondo Moorey and Grey (Psychological therapy for patients with cancer: a new approach. Washington: American Psychiatric Press, 1989). Da Clarke DM. Psychological adaptation, demoralization and depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Citochine e sintomi neurocomportamentali nei pazienti con cancro • Le citochine pro-infiammatorie (tra cui TNF-alpha, IL-1 e IL-6) possono indurre una sindrome da comportamento da malattia che ha diverse caratteristiche sovrapponibili alla depressione maggiore. • La sindrome include anedonia, disfunzioni cognitive, ansia/irritabilità, rallentamento psicomotorio, stanchezza, anoressia, alterazioni del sonno ed aumentata sensibilità al dolore. • Le citochine pro-infiammatorie sono elevate nei pazienti con cancro e depressione e i loro livelli correlano con i sintomi del comportamento da malattia. Da Musselman DL et al. Biology of depression and cytokines in cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. La presenza di depressione influenza la sopravvivenza dei pazienti con cancro • Uno studio su pazienti con tumore al seno ha documentato che, al follow-up a 5 anni, le donne con livelli più elevati di depressione avevano una probabilità di sopravvivenza significativamente ridotta (Watson et al., 1999). • In uno studio di popolazione su oltre 10,000 persone, al follow-up a 8 anni i pazienti con cancro e depressione avevano un rischio di morte significativamente maggiore rispetto ai pazienti non depressi (Onitilo et al., 2006). • Un fattore che spiega la relazione tra depressione e sopravvivenza al cancro è la non aderenza al trattamento, che è più alta nei pazienti depressi (DiMatteo et al., 2000). Da DiMatteo RM, Haskard-Zolnierek KB. Impact of depression on treatment adherence and survival from cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Modalità con cui la depressione influenza l’aderenza al trattamento chemioterapico • Incapacità di integrare la diagnosi di cancro e le informazioni sul trattamento • Ridotta motivazione alla cura di sé; difficoltà a programmare • Convinzioni negative sulla salute e pessimismo nei confronti del trattamento • Evitamento di comportamenti volti a promuovere la salute • Isolamento e chiusura sociale • Ridotto utilizzo delle risorse territoriali • Maggiore difficoltà nel tollerare gli effetti collaterali delle terapie Da DiMatteo RM, Haskard-Zolnierek KB. Impact of depression on treatment adherence and survival from cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. La presenza della depressione aumenta il rischio di suicidio nei pazienti con cancro • I pazienti con cancro hanno un rischio di suicidio doppio rispetto alla popolazione generale (Rockett et al., 2007). • La depressione è un elemento presente nella metà di tutti i suicidi, e gli individui che soffrono di depressione hanno un rischio di suicidio di 25 volte maggiore (Breitbart et al., 2006). • Nelle persone con cancro i fattori di rischio aggiuntivi per il suicidio includono la sensazione di essere un peso per gli altri, la perdita di autonomia, il desiderio di controllare la propria morte, i sintomi fisici, la disperazione, le preoccupazioni esistenziali, la carenza di supporto sociale e la paura del futuro (Hudson et al., 2006). Da Breitbart W et al. Suicide and desire for hastened death in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Linee guida per la valutazione del rischio suicidario nei pazienti con cancro - I Stare attenti alle proprie risposte Essere aperti all’ascolto Valutare i fattori di rischio • • • • Essere consapevoli di come le proprie risposte influenzano una discussione Osservare il proprio atteggiamento e le proprie risposte Mostrare una considerazione positiva verso il paziente Richiedere una supervisione • • • • • • • • Fare domande con gentilezza e partecipazione emotiva Fare attenzione ai segnali verbali e non verbali di sofferenza Incoraggiare l’espressione delle emozioni Ascoltare attivamente, senza interrompere Discutere i desideri di morte usando le parole del paziente Permettere l’espressione della tristezza, il silenzio e le lacrime Esprimere empatia, verbalmente e non Riconoscere le differenze nelle risposte alla malattia • • • • • • • • • • • Anamnesi psichiatrica Pregressi tentativi suicidari Anamnesi positiva per abuso d’alcool o di sostanze Carenza di supporto sociale Sensazione di essere un peso per gli altri Conflitti familiari Necessità di assistenza aggiuntiva Depressione e ansia Preoccupazioni esistenziali, perdita di senso e di dignità Disfunzioni cognitive Sintomi fisici, soprattutto dolore molto intenso Basato su National Breast Cancer Centre and National Cancer Control Initiative Clinical Practice Guidelines (2003) e da Hudson et al. (Palliat. Med. 2006;200:703-710). Da Breitbart W et al. Suicide and desire for hastened death in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Linee guida per la valutazione del rischio suicidario nei pazienti con cancro - II Rispondere a problemi specifici • • • • Riconoscere le paure e le preoccupazioni dei familiari Identificare i fattori di rischio modificabili Consigliare degli interventi Sviluppare un piano per gestire problemi più complessi Concludere la discussione • • • • • Riassumere e riesaminare i punti importanti Chiarire le sensazioni del paziente Dare l’opportunità di fare domande Facilitare la comunicazione con le altre persone Fornire riferimenti terapeutici appropriati Dopo la discussione • Riportare il colloquio nella cartella clinica • Parlare con gli altri membri dell’equipe terapeutica Basato su National Breast Cancer Centre and National Cancer Control Initiative Clinical Practice Guidelines (2003) e da Hudson et al. (Palliat. Med. 2006;200:703-710). Da Breitbart W et al. Suicide and desire for hastened death in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Terapia cognitiva per la depressione nei pazienti con cancro - I Natura della distorsione cognitiva Risposta realistica basata sulla ricostruzione Catastrofizzazione: “Il cancro certamente ritornerà. La mia situazione è senza speranza. Tanto vale rinunciare.” “Il mio oncologo mi ha dato una buona prognosi. Sono fortunato che il cancro era curabile.” Esagerazione: “Questo dolore alla schiena è il cancro che è tornato. Sono nei guai.” “Ho fatto giardinaggio. Il mal di schiena probabilmente domani andrà via. Se dovesse continuare la prossima settimana ne parlerò con il medico.” Pensiero “tutto o nulla”: “Se non posso essere curato, non c’è motivo di fare nulla.” “Anche se il mio cancro è incurabile, può essere gestito per alcuni anni con la terapia.” Attenzione selettiva: “Temo che gli effetti collaterali della chemioterapia mi faranno stare malissimo.” “La chemioterapia riduce notevolmente il rischio di recidive. Vale la pena tollerare gli effetti collaterali per ottenere questo beneficio.” Pessimismo rispetto al futuro: “Sono sicura di perdere i capelli e mio marito mi lascerà.” “Un aspetto piacevole ed il sentirmi meglio mi danno fiducia nell’indossare una parrucca. Mi divertirò ad esplorare nuovi stili con mio marito”. Da Kissane DW et al. Psychotherapy for depression in cancer and palliative care. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Terapia cognitiva per la depressione nei pazienti con cancro - II Natura della distorsione cognitiva Uso del verbo “dovere”: “Dovrei essere capace di fare tutto quello che facevo prima del cancro. Devo affrontare meglio le cose.” Risposta realistica basata sulla ricostruzione “La chemioterapia comporta una lieve astenia con conseguente affaticabilità. Un cauto esercizio fisico mi proteggerà dall’indebolimento muscolare.” Etichettatura: “Sono patetico. Sono uno smidollato.” “In realtà queste radiazioni causano notevoli infiammazioni. Ha senso usare gli antidolorifici prescritti. Ce la farò.” Personalizzazione: “Non è sorprendente che io abbia il cancro. Deve essere colpa mia.” “Le alterazioni casuali del DNA causano il cancro. Capita a tutte le famiglie. È un mito che lo stress causi il cancro.” Pensiero illogico: “Se non mi sentirò subito più felice, non guarirò mai dal cancro.” “Gli antidepressivi hanno bisogno di pochi giorni per iniziare a fare effetto. Devo essere paziente affinché la terapia mi aiuti.” Ragionamento emotivo: “Poiché mi sento inadeguato, avrò necessariamente uno scarso rendimento al lavoro durante questa chemioterapia.” “Sto lavorando per migliorare la mia autostima. In ogni caso, non dipende da come gli altri vedono me. I miei colleghi al lavoro mi sostengono.” Da Kissane DW et al. Psychotherapy for depression in cancer and palliative care. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. CALM therapy per la depressione nei pazienti con cancro in fase avanzata - I Modulo Gestione dei sintomi e dialogo con i sanitari Cambiamenti del sé e della relazione con le persone vicine Obiettivo Ruolo del terapeuta Esiti Esplorare l’esperienza dei sintomi e sostenere il coinvolgimento attivo nel trattamento e nella gestione della malattia, insieme al personale sanitario Il terapeuta lavora per sostenere una prospettiva del paziente bilanciata, e per fungere da collegamento tra il paziente e gli altri caregiver Migliore aderenza ai programmi di gestione dei sintomi; migliore lavoro di gruppo; migliore coordinamento dell’assistenza; maggiore chiarezza sugli obiettivi dell’assistenza. Affrontare qualsiasi minaccia al senso del sé e modificazioni nelle relazioni sociali e intime imposte dalla malattia in fase avanzata Fornire sedute di coppia o familiari per esplorare le dinamiche relazionali, aiutare a gestire le alterazioni degli equilibri relazionali e prepararsi per le sfide ed i compiti futuri Migliore comprensione e condivisione degli obiettivi dell’assistenza; miglioramento della comunicazione relazionale, della coesione e dell’aiuto reciproco. From Kissane DW et al. Psychotherapy for depression in cancer and palliative care. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. CALM therapy per la depressione nei pazienti con cancro in fase avanzata - II Modulo Spiritualità, significato e intenzionalità Pensiero relativo al futuro, alla speranza e alla mortalità Obiettivo Attività del terapeuta Risultati Esplorare le opinioni spirituali del paziente e i propositi di vita di fronte alla sofferenza e alla malattia avanzata Il terapeuta può facilitare e supportare il processo di attribuzione di significato come una strategia di adattamento per gestire una situazione che spesso è vissuta come oltre il controllo personale Validazione e/o rivalutazione delle priorità e degli obiettivi; agevolazione di un approccio attivo alle esperienze terminali Esplorare le paure anticipatorie, organizzare forum di discussione sulla fine della vita e sviluppare attività per la preparazione alla morte Normalizzare le preoccupazioni sul morire e sulla morte; pianificare e favorire una comunicazione aperta riguardo al futuro Accettazione di obiettivi condivisi di cura; bilanciamento tra i compiti di vita e di morte Da Kissane DW et al. Psychotherapy for depression in cancer and palliative care. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Interventi per i pazienti con rischio suicidario Per i pazienti in cui la minaccia di suicidio è considerata grave Per i pazienti stabili da un punto di vista medico e in cui il rischio di suicidio non è immediato • Assicurare un’osservazione costante e valutazioni future • Oggetti pericolosi, come pistole o sostanze tossiche, dovrebbero essere rimossi dalla stanza o dalla casa • Il rischio di un comportamento suicidario dovrebbe essere comunicato ai familiari • Il paziente dovrebbe concordare di telefonare quando sente di non farcela, concordando con il medico di parlare dei pensieri suicidari piuttosto che di metterli in atto • Dovrebbe essere effettuata una ricerca nella stanza dei pazienti per Per i pazienti ricoverati Per i pazienti ambulatoriali a grave rischio di suicidio i cui pensieri suicidari non sono stati causati da una condizione medica generale o dai trattamenti assicurarsi che non vi siano mezzi a disposizione per comportamenti autolesivi • Il paziente dovrebbe essere sotto costante osservazione per tutto il periodo in cui sono presenti pensieri suicidari • Dovrebbe essere garantito il ricovero in un reparto psichiatrico, sia con procedure volontarie che obbligatorie • Uno psichiatra potrebbe partecipare nell’organizzazione del ricovero. Documentare l’azione medica e i criteri di gestione della crisi. Adattato da Holland et al. (eds). Quick reference for oncology clinicians. Charlottsville: IPOS Press, 2006. Da Breitbart W et al. Suicide and desire for hastened death in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Farmaci antidepressivi ed utilizzo nei pazienti con cancro - I Categoria Meccanismo d’azione Antidepressivi triciclici (ad es., amitriptilina, imipramina, desipramina, clomipramina) Inibizione del reuptake della 5-HT e NA Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram) Effetti collaterali Possibili svantaggi Effetti collaterali Possibili vantaggi Azione sul dolore Antimuscarinici Stipsi, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, alterazioni della memoria Sonnolenza, Antistaminici Ipotensione posturale, vertigini, tachicardia riflessa Anti-alfa 1 Ipotensione Inibizione del reuptake della Disfunzioni sessuali (55-HT HT2A) Effetti gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) (5HT3) Utilizzo nei pazienti con cancro Generalmente non usati per il rischio di effetti collaterali antimuscarinici. Se necessario, utilizzarli con cautela. Azione sul sonno Alcuni sono più sedativi (ad Usati abitualmente, ad es. citalopram) rispetto ad eccezione della altri fluvoxamina (significativa interazione con CYP). La paroxetina interferisce con il tamoxifene Da Grassi L et al. Pharmacotherapy of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Farmaci antidepressivi ed utilizzo nei pazienti con cancro - II Categoria Inibitori selettivi della reuptake della noradrenalina (ad es., reboxetina) Meccanismo d’azione Effetti collaterali Possibili svantaggi Inibizione del reuptake della NA Riduzione della pressione arteriosa, vertigini Blanda azione antimuscarinica Possibile secchezza delle fauci, ritenzione urinaria Effetti collaterali Possibili vantaggi Utilizzo nei pazienti con cancro Miglioramento dell’iniziativa e delle funzioni cognitive Di solito poco utilizzati Inibitori selettivi del Inibizione del reuptake reuptake della serotonina e della 5-HT e della NA della noradrenalina (ad es., venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina,, milnacipram) Possibile rischio di ipertensione Azione sul dolore Utilizzati più frequentemente Inibitori selettivi del Inibizione del reuptake reuptake della dopamina e della DA e della NA della noradrenalina (ad es., bupropione) Ansia Migliorano l’attenzione e la concentrazione Sono disponibili alcuni dati su pazienti con affaticabilità o in fase avanzata. Valutare il rischio di convulsioni Attivazione psicomotoria Possibile riduzione dell’astenia Da Grassi L et al. Pharmacotherapy of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Farmaci antidepressivi ed utilizzo nei pazienti con cancro - III Categoria Meccanismo d’azione Effetti collaterali Possibili svantaggi Effetti collaterali Possibili vantaggi Antidepressivi Aumento dell’attività 5-HT noradrenergici e e NA serotoninergici specifici (ad es., mirtazapina) Azione anti-istaminica Sonnolenza Aumento dell’appetito e del peso Inibitori del reuptake e Aumento dell’attività 5-HT antagonisti della serotonina (trazodone, nefazodone) Azione sul sonno Psicostimolanti (destroamfetamina, metilfenidato, demetilfenidato, modafinil) Aumento dell’attività dopaminergica Sonnolenza (utile in caso di insonnia) Effetti sul dolore Irrequietezza, agitazione, insonnia, incubi, psicosi, anoressia Aritmie, tachicardia, ipertensione Effetto rapido Utilizzo nei pazienti con cancro Usati molto frequentemente. Valutare la possibile neutropenia (rara) Usati in passato. Il nefazodone può causare problemi epatici Usato soprattutto nei pazienti con malattia terminale Azione sul dolore Tolleranza, dipendenza Convulsioni Da Grassi L et al. Pharmacotherapy of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Linee guida per l’uso degli antidepressivi nei pazienti con cancro • Iniziare il trattamento a basse dosi, seguito da un periodo di graduale titolazione per ottenere il massimo risultato individuale (basse dosi possono aiutare ad evitare l’insorgenza degli effetti collaterali iniziali, in particolare in pazienti con condizioni fisiche scadute). • Informare e rassicurare i pazienti sul periodo di latenza e sui possibili effetti collaterali, nel tentativo di evitare drop-out prematuri, soprattutto se i pazienti assumono altri farmaci. • Trattare il pazienti per 4-6 mesi per evitare ricadute o nuovi episodi di depressione dopo la remissione. • Monitorare regolarmente i parametri fisiologici del paziente e l’uso concomitante di farmaci per il cancro (ad es., steroidi, antiemetici, antibiotici, antiestrogeni, e agenti chemioterapici). • Interrompere il trattamento scalando la dose del 50% in un paio di giorni per ridurre il rischio di sintomi d’astinenza che possono causare disagio e possono essere confusi per I sintomi del cancro o di una ricaduta della depressione. • La rassicurazione e l’educazione del paziente sono estremamente importanti nei setting oncologici. Da Grassi L et al. Pharmacotherapy of depression in people with cancer. In: Depression and Cancer. Kissane D, Maj M, Sartorius N (eds). Chichester: Wiley, 2010. Ringraziamenti Questa sintesi è parte del programma della WPA finalizzato ad aumentare la consapevolezza della frequenza e delle implicazioni prognostiche della depressione nelle persone con patologie fisiche. Si ringraziano la Fondazione Lugli, la Società Italiana di Psichiatria Biologica, l’Eli-Lilly e la Bristol-Myers Squibb per il supporto fornito alla realizzazione di questo programma. La WPA ringrazia il Dott. Andrea Fiorillo per il suo aiuto nella preparazione di questa sintesi, e i Dottori Valeria Del Vecchio, Mario Luciano e Umberto Volpe per il lavoro di traduzione.