Aspetti fisiopatologici
pancreatite acuta
G.Borgonovo
Azienda Ospedale-Università
“San Martino”
Fasi della pancreatite

Prima fase: danno cellulare

Seconda fase: infiammazione locale

Terza fase: infiammazione sistemica

Quarta fase: infezione della necrosi
Fase1: danno cellulare
Attivazione zimogeno
meccanismi potenziali

Autoattivazione del
tripsinogeno

Attivazione catepsina B

Attivazione
inappropriata del
tripsinogeno

Ruolo del Ca++
pH
NF-kB
Eventi iniziali
Distruzione o insulto dell’acino
Leakage enzimi pancreatici
nell’interstizio dove sono attivati
Autodigestione con edema, danno
vascolare, emorragia e necrosi
Fase1: danno cellulare
apoptosi vs necrosi
Pancreatite = morte cellulare
apotosi
necrosi
•Tipo di morte condiziona gravità
•Indurre apoptosi = riduzione gravità
Apoptosi vs necrosi
Cupio dissolvi, Freud 1922 ?
Apoptosi = non infiammazione
Necrosi= infiammazione
Apoptosi vs necrosi
attivazione della caspasi
Esecutore molecolare
dell’ apoptosi
 Caspasi-8 inizio della
cascata poteolitica
che conduce ad
apoptosi
 La caspasi regola
negativamente la
necrosi e l’attivazione
della tripsina

Apoptosi vs necrosi
citochine e apoptosi



TNF-α o interleuchina-1β
(neutrofili e cellule
acinari) inducono
apoptosi
La deplezione leucocitaria
induce un aumento di cell
che va incontro ad
apoptosi
Siero anti-neutrofili riduce
il grado di necrosi e di
infiltrati infiammatori
Meccanismo TNF mediato ?
Fase I: danno cellulare
trattamenti




Eliminare noxa lesiva
Stop attivazione tripsinogeno
Inibizione proteasi (Cavallini 96, Buchler 93)
Magnesio e vitamine nella pancreatite
ereditaria? (Studio EUROPAC )

Sperimentale:




Chelanti calcio (Sutton 2003)
Inibitori catepsina B (Acker 2002)
Stabilizzazione pH citosolico (clorochina)
Induzione apoptosi cell acinare selettiva (siero
antineutrofili)
Fase II: Infiammazione locale
Caratteristica è l’infiammazione con
reclutamento eccessivo di leucociti
 Mediatori infiammazione fondamentali nella
patogenesi e nelle risposta infiammatoria

Mediatori pro-infiammatori
TNF-α, IL-1β, IL-6, Platelet
Activating Factor(PAF), IL-8,
Monocyte Chemoatractant
Protein-1 (MCP-1), sostanza P,
NF-KB, ICAM-1, Selectine, AP-1
Mediatori anti-infiammatori
IL-10, IL-2, PAR-2, Componente C5a del
complemento, recettori solubili del
TNF(sTNFr), antagonisti del recettore IL1(IL-1ra), Neutral Endopeptidasi (NEP)
Fase II: Infiammazione locale
RUOLO DEL TNF-α
Pancreatite moderata
Pancreatite severa
Oruc,Ann Surg, 2004
Fase II: Infiammazione locale
Oruc, Ann Surg, 2004
Infiammazione e pancreatite
TNF-α e IL-1β

Livelli elevati in corso di pancreatite

Inibizione TNF e IL-1β attenua la gravità
della pancreatite in modelli sperimentali

Blocco recettori IL-1β riduce gravità
Infiammazione e pancreatite
IL-1β
Inibitore interleuchina 1β
Mieloperossidasi marker
indiretto infiltrazione
leucociitaria
Inibitore interleuchina 1β
Paskowsky, Ann Surg, 2002
Infiammazione e pancreatite
IL-6

Prodotta da: Monociti/macrofagi, cellule
endoteliali, fibroblasti e cellule muscolari
liscie dietro stimolo di endotossine, TNF, IL1B e da miofibroblasti periacinari.

Si correlano con anomalie emodinamiche

Si correla con la gravità della pancreatite
Infiammazione e pancreatite
IL-10
Pizzelli, Dig Dis Sci, 1997
Infiammazione e pancreatite
IL-10
Rongione, Gastroenterology, 1997
Infiammazione e pancreatite
IL-10
IL-10 ricombinante
(Utile nella PA post_ERCP)
Deviere,Gastroenterology,2001
Fase II: Infiammazione locale

Non esiste nessuna terapia basata su evidenza
scientifica


Anticorpi anti PAF (lexipafant) (studio fase III)
(Johnson, Gut,2001)
Approccio sperimentale

Blocco attivazione fattore NF-κB (curcumina)


Blocco TNF-α (infliximab) (Oruc,2004)
Antagonisti ICAM-1 (Foitzik,1999)
(Gukovsky, 2003)
Fase 3:infiammazione sistemica
ARDS
MEDIATORI
•MIF (Macrophage
migration Inhibitor
Factor)
•MCP-1 (Monocyte
chemoattractant
cytokyne)
•GM-CSF (Granulocyte
Colony-stimulating
Factor)
•NO
•COX-2
ipoperfusione
MEDIATORI
•NO
•Endotelina-1
•Sostanza P
Traslocazione batterica
MECCANISMI
•Alterazione barriera
mucosa intestinale
•Ipoperf./ischemia
•Overgrowth batterico
indotto da antibiotici
Fase 3:infiammazione sistemica
Anti COX non specifici (diclofenac)
riduce la pancreatite in pazienti sottoposti
a ERCP (Murray,2003)
 Anticorpi anti MIF mortalità e TNF-α
nei polmoni di animali con pancreatite

(Sakai,2003)

Uso di antiossidanti per bilanciare effetti
dei radicali liberi sull’ ipotensione da NO
(Virlos,2003). Non utile nell’uomo
Fase 3:infiammazione sistemica

Inibizione selettiva COX-2(rifecoxib)
 Limitata
attivazione neutrofili
 Inibizione espressione heat-shock proteins
 Inibizione espressione NF-κB
Riducono gravità della pancreatite
Slogoff J Gastrointest Surg, 2004

Effetti trombo-embolici gravi (infarto e
ictus)
Fase 4: infezione necrosi
30-70% delle pancreatiti
necrotiche diventa infetta
 Interviene dopo 2-4
settimane
 Mortalità doppia
 Vie di infezione


Ematogena,reflusso
duodenale,diffusione
transperitoneale,traslocazio
ne via linfatici intestinali.
Fase 4: infezione necrosi
Terapia intensiva
 In caso di dubbio
agoaspirato TC o etg

Indicazione chirurgica
 Timing?
 Trattamento?

CONCLUSIONI
Pancreatite grave
Pancreatite lieve
PRO-INFIAMMATORI
IL-1
TNF-a
ANTI-INFIAMMATORI
IL-6
NE
PAF
C5a
ICAM-1
IL-8
IL-10
GRO-a/CINC
IL-1ra
MIP-1a
sTNFR
MCP-1
Sostanza P
Morte cellulare: apoptosi
Morte cellulare: necrosi
grazie
Fase1: danno cellulare
Attivazione zimogeno
Apoptosi vs necrosi
Morte cellulare segno caratteristico della
pancreatite
 Morte cell avviene per necrosi o per apoptosi
 Tipo di morte condiziona gravità della
pancreatite
 Induzione della apoptosi riduce la gravità
della pancreatite sperimentale.
