I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA
NELLA RICERCA DERMATOLOGICA
Pietro Santoianni
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
*aspetti penetrazione cutanea
di principi attivi/farmaci
*possibilità di incrementarla
Ricerca dermatologica
Strategie innovative
e sperimentazione di
nuovi metodi di veicolazione
Terapia
Topica
Intradermica
Transdermica
studi
ricerca
farmaceutica
dermocosmetica
di bioingegneria
evidenza sperimentale e clinica
“Standards in topical bioavailability,
bioequivalence, and therapeutic equivalence,
are several years
behind those standards that exist in other
therapies”
Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological
formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119.
MarcelDekker,Inc. New York 2002
studi sperimentali e clinici
• “interpreti” della utilizzazione
e valutazione degli
effetti terapeutici
Funzione della barriera
costituita dallo strato corneo
maggiore fattore limitante del processo
di diffusione e penetrazione
Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J
Lipid Res 24: 120-130, 1983
quasi impenetrabilità attraverso i corneociti
(via transcellulare)
idrofobicità estrema
della matrice lipidica intercellulare
(ceramidi, colesterolo,
acidi grassi liberi 1:1:1)
(Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal
permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)
la maggior parte dei principi
attivi
attraversa
vie intercellulari
Roberts MS, Cross SE. Skin transport p 89-195 in: Dermatological and
Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 2002
Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo
percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9
Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian
stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46
Sostanze che penetrano
facilmente:
- acido lipoico
- acetil cisteina
- acetil carnosina
- vitamina E acetato
- etc.
Topici antiossidanti
possono integrare e potenziare
la capacità antiossidante naturale
della cute
es: applicazione alfa tocoferolo :
aumento di SOD, ascorbato, GSH
La
biodisponibilità cutanea
della maggior parte delle formulazioni
dermatologiche commercializzate
è bassa
frazione 1-5% passa dal veicolo
nello strato corneo
Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of
dermatological formulations. In: Dematological and
Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New
York 2002
Modulazione della permeazione cutanea
Metodi di incremento
chimici – biochimici - di ordine fisico
principi attivi
su
• cellule basali
• melanociti
• follicolo pilifero
• etc
Condizioni nelle quali la barriera
è integra
Veicoli
( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.)
delle preparazioni
condizionano biodisponibillità
ed efficacia
delle formulazioni
Eccipienti
(es.acidi grassi, propilenglicole,
DMSO, etanolo, acqua, etc.)
dei veicoli
condizionano aspetti
di estrema importanza
eccipienti
condizionano
- alterazione struttura della barriera
- aumento coeff. partizione
veicolo/strato corneo
- diffusione attraverso la barriera
Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on
stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York 1998
veicoli ed eccipienti
condizionano la efficacia
del principio attivo
nelle formulazioni
creme, gel, soluzioni,etc
possono ottenere potenza = unguenti
Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and
pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8
Non vi è efficace terapia con topici
formulati secondo empirismo
e con componenti dei veicoli
privi di razionale
Enhancers
Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug
delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59
ENHANCERS
enhancers chimici classici
a) incrementano la diffusibilità della
sostanza
b ) aumentano la solubilità nel veicolo
c) migliorano il coefficiente di partizione
veicolo/strato corneo
(Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri)
- effetto irritante
ENHANCERS
enhancers
alterazione struttura barriera
•
interferenza con lipidi intercellulari
- biosintesi
- secrezione e organizzazione dei lipidi
(es. brefeldina A, monetina ,etc)
Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach *
Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery
ENHANCERS
difficile recupero metabolico
e riparazione della barriera
inibendo
sequenze metaboliche
enzimi della sintesi
dei ceramidi o degli acidi grassi
( es. lovastatina)
Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect
of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9
ENHANCERS
•
alterazione del
rapporto molare critico
lipidi intercellulari
ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1
•delezione o eccesso
di uno dei 3 lipidi
Questi metodi
• inducono discontinuità
nel sistema lamellare a doppio strato
• ritardano la riparazione
della barriera alterata
Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug
delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9
incremento da enhancers per modifica di:
•
polarità
•
pH
•
Ca+
K+
regolatori della omeostasi della barriera
Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium important
regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:530
Sistemi fisici
di incremento della veicolazione
metodi
strumentali
Ionoforesi - iontoforesi
metodi fisici
elettricamente assistiti
Ionoforesi
• sostanze ionizzabili
scarsa efficienza
minimo assorbimento
Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions in
Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
in Dermatologia è largamente adoperata
nella grave iperidrosi
Iontoforesi
campi elettrici bipolari
trasporto
interstiziale
pori acquosi
Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin
permeation of ionized species by using an electric field as a driving force
Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian
stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46
IONTOFORESI
- trasporto
di sostanze ionizzabili
incluse macromolecole
polari
Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. 1996;41:33-48
IONTOFORESI
importanza nella molecola della sostanza:
grandezza
struttura
sequenza chimica
( oligonucleotidi)*
*R.M. Brand, et al. Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of
oligonucleotides
Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res 1999;
16: 1818-24
IONTOFORESI
meccanismi:
“ionoforesi”
“elettrosmosi”
Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir
through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12: 1623-7.
IONTOFORESI
efficienza :
livelli superficiali cutanei
lidocaina,epinefrina,
metilprednisolone, desametazone, antivirali
Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. In vitro acyclovir distribution in human skin
layers after transdermal iontophoresis. J Control Realase 1998; 2: 50: 291-296.
Iontoforesi con idrogel
gel
cooperazione
migrazione
nel campo elettrico
Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide
acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. Drug Development
Research vol. 46, issue 2, 1999, 87-95.
Banga A.K. and Chien Y.W., Hydrogel-based iontotherapeutic delivery devices for
transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 (5), 697-702.
Iontoforesi
con idrogel Idroelettroforesi*
•
- agente attivo ionizzato o non
- da 0,5 fino a circa 10cm
(patologie
muscoloscheletriche)
*Misefari M, D’Africa, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by
hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules.
Elettroporazione
campo elettrico reversibile
impulsi brevi e di alto voltaggio
“Pori” subcellulari transitori
indotti nelle cellule dalla elettroporazione
Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Thrid
TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery. 47-67, 1993
ELETTROPORAZIONE
permeabilizza lo strato corneo di cute
umana*
dovranno essere integrati gli studi in vitro con studi
in vivo e clinici
*Prausnitz MR et al. Electroporation to enhance transdermal drug delivery.
Proc Natl Acad Sci. 1993;90:10504-8
Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Int J Pharmacol 1999;179:1-19
A. Sharma ,et al. Transdermal drug delivery using electroporation.: Factors influencing
skin reversibility in electroporative delivery of terazosin hydrochloride in hairless rats
Sonoforesi (o fonoforesi)
utilizza ultrasuoni
futuro sviluppo in campo dermatologico
Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery:
iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.
Ingrid Zhang Hua Tang et al.Theoretical description of transdermal transport
of hydrophilic permeants: Application to low-frequency sonophoresis.
SONOFORESI
•
produce modificazioni nella struttura
del corneo
Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j
Pharm Sci. 2003 Jun;92(6):1125-37.
Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal
Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002; 204-223
SONOFORESI
frequenze US
1- 4 MHz
10-20 MHz
efficaci
Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance
transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64
MerinoG et al . Frequency and thermal effects on the enhancement of
transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8):1160-9.
SONOFORESI
• utilizzabili in Dermatologia
a bassa frequenza tra i 20
e i 25 KHz
Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.
Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).
In corso di pubbl.
SONOFORESI
Alopecia areata
Results of patients treated with
Methylprednisolone
14%
29%
86 %
57%
Remission
Healing
No result
86 %
Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.
Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).
In corso di pubbl.
SONOFORESI
Alopecia areata Results of patients treated with cyclosporine
33%
34%
86 %
33%
Remission
Healing
No result
67 %
Santoianni P, Nino M, Calabro’ G.
Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).
In corso di pubbl.
SONOFORESI
Emulsione depigmentante e US
a bassa frequenza
MELASMA: 75% depigmentazione totale
25% solo parziale
LENTIGO SOLARI: 43% remissione
57% regressione parziale
Combinazione di
Iontoforesi e US
Iontoforesi e US con elettroporazione
•
per macromolecole nuovi percorsi
Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery:
iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.
Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and
iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17: 1151-54