STUDIO ITALIANO NTCC
Un trial randomizzato controllato
per l’utilizzo delle nuove
tecnologie nello screening del
carcinoma della cervice uterina.
Patrizia Schincaglia
CPO - Ravenna
Bologna- Regione E.R
16/03/2007
Epidemiologia dell’HPV e del
Cervicocarcinoma
L’HPV ad alto rischio è causa necessaria ma non
sufficiente del carcinoma della cervice uterina; quelli
a basso rischio non hanno nessuna relazione con il
cancro della cervice uterina (IARC, 2005)
Il carcinoma della cervice uterina è un esito molto
raro di una infezione molto comune; (IARC, 2005)
Le uniche infezioni rilevanti sono quelle persistenti
ovvero che durano per diversi anni.
Il 9% delle donne italiane di età fra i 25 e i 60 anni è
infetta, solo 3 su 1000 hanno una lesione
precancerosa di alto grado (le uniche per cui sia
raccomandato il trattamento).
Il semplice stato di infezione non è una malattia per
la donna e in più del 90% dei casi non si ha nessuna
lesione rilevante.
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Premesse 1
Il test HPV e la citologia in fase liquida
aumentano la sensibilità
nell’individuare lesioni di alto grado
Ma non si può escludere che le lesioni
identificate in eccesso (o una loro
parte) siano destinate a regredire
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Premesse 2
L’infezione da HPV precede di
parecchio la comparsa di lesioni di
alto grado, quando la citologia è
ancora normale
– Ylitalo, Sorensen, Josefsson et al.
Lancet 2000; 355:2194-8
– Carozzi, Ronco, Confortini et al.
Br.J. Cancer 2000; 83:1462-1467
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Premesse 3
Lo screening convenzionale del
cervicocarcinoma è già molto protettivo.
La semplice aggiunta di un nuovo test con
gli stessi intervalli porterebbe
plausibilmente a un rapporto costi benefici
sfavorevole
P.Schincaglia – CPO Ravenna
STUDIO NTCC
AMPIO TRIAL RANDOMIZZATO IN UNA
POPOLAZIONE DI SCREENING
VALUTAZIONE A LUNGO TERMINE DI DIVERSE
STRATEGIE DI SCREENING
VALUTAZIONE EFFICACIA E ACCETTABILITA’ DEL
TEST HPV
VALUTAZIONE A LUNGO TERMINE DELLE % DI
MALATTIA (CIN E K) RILEVATE CON OGNI
STRATEGIA
P.Schincaglia – CPO Ravenna
STUDIO NTCC
Trial randomizzato Multicentrico
Pap test convenzionale vs. sperimentale
2 fasi:
– Sperimentale fase 1: HPV (HCII) + citologia in
fase liquida (Thin Prep)
– Sperimentale fase 2: solo HPV (HCII)
Per entrambi i bracci di entrambe le fasi
controllo dopo 3 anni con citologia
convenzionale
P.Schincaglia – CPO Ravenna
STUDIO NTCC
Outcome secondario: confronto del
numero di lesioni trovate nel braccio
sperimentale e nel braccio convenzionale
al reclutamento.
Razionale: in base a ciò che conosciamo
della storia naturale della malattia, ci
aspettiamo di trovare un maggior numero
di lesioni con il test HPV.
P.Schincaglia – CPO Ravenna
STUDIO NTCC
Outcome principale: confronto della
detection rate (numero di lesioni trovate
per mille donne screenate) fra i bracci
dopo 3 anni
Razionale: se HPV trova un maggior
numero di lesioni persistenti e
clinicamente rilevanti, nel braccio
sperimentale dopo 3 anni si devono
trovare meno lesioni che nel braccio
convenzionale
P.Schincaglia – CPO Ravenna
STUDIO NTCC
Se HPV trova lesioni transitorie, che
sarebbero regredite, dopo 3 anni avremo
di nuovo un numero simile di lesioni nel
braccio sperimentale e convenzionale.
Dunque l’HPV avrebbe prodotto solo
sovradiagnosi e sovratrattamento.
P.Schincaglia – CPO Ravenna
OUTCOME STUDIO NTCC
Maggiore diagnosi CIN2 - CIN3 con HPV test
 Lesioni effettivamente evolutive?
 Lesioni poco significative, regredibili? (CIN2)
 Vera anticipazione diagnostica?
 Solo sovradiagnosi e sovratrattamento?
P.Schincaglia – CPO Ravenna
POPOLAZIONE RANDOMIZZATA
100000 donne
 I FASE: 50000 suddivise per braccio
 II FASE: 50000 suddivise per braccio
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Braccio sperimentale
Test HPV
Hybrid Capture II
Solo sonda B (tipi “ad alto-medio rischio”)
16-18-31-33-35-39-45-51-52-56-59-68
Citologia in strato sottile
Thin Prep (permette valutazione citologica e
molecolare su un unico prelievo)
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Criteri di reclutamento
Età 25-60 anni
Invitate per un nuovo round di screening
Esclusione:
– In follow-up dopo un Pap insoddisfacente o
positivo o post colposcopico
– Trattamento per CIN o Carcinoma della
cervice nei 5 anni precedenti
– Isterectomizzate
– Gravidanza
Randomizzazione individuale, dopo la firma del
consenso informato
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Centri Partecipanti
Programmi organizzati di screening:
Piemonte: Torino
Trentino: Trento
Veneto:
- Verona e Padova
Emilia Romagna:
- Imola, Ravenna e Bologna
Toscana: Firenze
Lazio: Viterbo
P.Schincaglia – CPO Ravenna
POPOLAZIONE RANDOMIZZATA PER CENTRO
12000
10000
Torino
Firenze
Emilia-Romagna
Trento
Veneto
Lazio
8000
6000
4000
2000
0
1° anno
2°anno
P.Schincaglia – CPO Ravenna
BRACCIO CONVENZIONALE
PROTOCOLLO I – II FASE
COLPOSCOPIA SE CITOLOGIA ≥ ASCUS
PROTOCOLLO LOCALE DI CIASCUN CENTRO
P.Schincaglia – CPO Ravenna
BRACCIO SPERIMENTALE - FASE I
PROTOCOLLO HPV+ / CitologiaEtà > = 35 => colposcopia
Età < 35
=> ripetizione dopo 1
anno
–se HPV persiste o citologia + =>
colposcopia
–se HPV regredisce => intervallo
standard
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Reclutamento Fase I
Donne
(età 25-60, come screening)
61209
Eleggibili
Escluse
(dopo anamnesi)
(anamnesi)
58700 (95.9%)
2509 (4.1%)
Randomizzate
45307 (77.2%)
Braccio
convenzionale
22547 (49.8%)
Non randomizzate
(Rifiuti+motivi tecnici)
13393 (22.8%)
Braccio
sperimentale
22760 (50.2%)
NTCC - Fase I
Distribuzione per età e per braccio di randomizzazione
20
18
16
% of women
14
12
10
8
6
4
2
0
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
age group
chi26df = 2.98, p=0.81
conventional arm
experimental arm
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I
Prevalenza di donne positive al test HPV per età
18
16
14
% HCII positive
12
10
8
6
4
2
0
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
Age group
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I
Prevalenza di donne positive al test HPV per centro
Figure 3.
Proportion of women positive to HCII by centre
14
12
% HCII positive
10
8
6
4
2
0
Bologna
Firenze
Imola
Padova
Ravenna
Trento
Torino
Verona
Viterbo
Centre
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Human Papillomavirus Testing and Liquid-Based Cytology: Results at
Recruitment From the New Technologies for Cervical Cancer
Randomized Controlled Trial
Guglielmo Ronco, Nereo Segnan, Paolo Giorgi-Rossi, Marco Zappa, Gian Piero Casadei,
Francesca Carozzi, Paolo Dalla Palma, Annarosa Del Mistro, Stefania Folicaldi, Anna Gillio-Tos,
Gaetano Nardo, Carlo Naldoni, Patrizia Schincaglia, Manuel Zorzi, Massimo Confortini, Jack
Cuzick
For the New Technologies for Cervical Cancer Working Group
Journal of the Cancer Institute, Vol.98, No.11, June 7, 2006
Human Papillomavirus Testing and Liquid-Based Cytology in Primary
Screening of Women Younger than 35 Years: Results at Recruitment
for a Randomized Controlled Trial
Guglielmo Ronco, Paolo Giorgi-Rossi, Francesca Carozzi, Paolo Dalla Palma, Annarosa Del
Mistro, Laura De Marco, Margherita De Lillo, Carlo Naldoni, Paola Pierotti, Raffaella Rizzolo,
Nereo Segnan, Patrizia Schincaglia, Manuel Zorzi, Massimo Confortini, Jack Cuzick
and the New Technologies for Cervical Cancer screening (NTCC) Working Group
The Lancet, Published online June 14, 2006
P.Schincaglia – CPO Ravenna
RISULTATI FASE I
ETA’ 35-60 ANNI
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I
Risultati citologici per braccio
Età 35-60 anni, tutti i test prima della colposcopia
CITOLOGIA
Convenzionale Sperimentale
Negativo/Alterazioni benigne
15444 (92,7%) 15384 (92%)
Inadeguato per
Totale inadeguati
Totale
inadeguati
325 (2%)
71 (0,4%)
infiammazione oscurante
Convenzionale
Sperimentale
Inadeguato per altri motivi3,7% 295 (1,8%)
3472,5%
(2,1%)
ASCUS
382 (2,3%)
553 (3,3%)
Tasso di richiamo
Tasso di richiamo
LSIL
170 (1%)
297 (1,8%)
Convenzionale
Sperimentale
HSIL o +
Totale
3,6% 42 (0,25%)
16658
54 5,4%
(0,3%)
16706
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I
Invio in colposcopia
Donne 35-60 anni
CONVENZIONALE
SPERIMENTALE
CITO +
TOT
DONNE
TOT
HPV+
TOT
CITO+
TOT
POS
TOT
DONNE
N°DONNE
594
16658
1185
904
1789
16706
% RICHIAMO
3,6%
7,1%
5,4%
10,7%
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I
Lesioni confermate istologicamente per braccio
Donne 35-60 anni
Convenzionale
Sperimentale
Tot HPV+
Tot Cito+
Tot Sper
CIN I
63
118
97
170
CIN II
20
35
23
36
CIN III
TOTALE25
CIN2+
BRACCIO CONVENZIONALE
Ca squam.
Invasivo
Adeno Ca
cervice
34
27 CIN2+ 35
TOTALE
BRACCIO SPERIMENTALE
514
3
375
3
2
1
1
1
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - FASE I DONNE 35-60 anni
Sensibilità e specificità della citologia in fase liquida
e del test HPV nel braccio sperimentale*
TEST
Sensibilità (95% CI)
CIN2+
CIN3+
Citologia in
fase liquida
ASCUS
54/73=74.0%
31/38=81.6%
(62.4 to 83.6)
74,0
%
(65.7 to 92.3)
HPV  1pg/mL
73/75=97.3%
38/39=97.4%
(90.7 to 99.7)†
97,3
%
(86.5 to 99.9)‡
72/75=96.0%
37/39=94.9%
(88.8 to 99.2)†
96,0
%
(82.7 to 99.4)
HPV  2pg/mL
Specificità (95% CI)
CIN2+
CIN3+
15593/16443=94.8
%
15605/16478=94.7%
94,8
%
(94.5 to 95.2)
(94.4 to 95.0)
15223/16335=93.2
%
15224/16371=93.0%
93,2
%
(92.8 to 93.6)†
(92.6 to 93.4)†
15499/16335=94.9
%
15500/16371=94.7%
94,9
%
(94.5 to 95.2)
(94.3 to 95.0)
*Women (including 1 CIN2 and 1 CIN3+) without valid cytology (n=190) were excluded from computations for liquidbased cytology ≥ASCUS. Women (no CIN2+) were excluded from computations for HPV (n=296). Women (including 1
CIN2 and 1 CIN3+) without either valid test were excluded from computations of P values comparing tests (n=451).
ASCUS = atypical squamous cells of undetermined significance.
†P<.001 versus Liquid-based cytology ≥ASCUS (McNemar test) ‡P=0.034 versus Liquid-based cytology ≥ASCUS
(McNemar test)
Ronco et alt. J. Natl.Cancer. Inst. 2006; 98: 765-74
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - FASE I DONNE 35-60 anni
Detection rate, valore predittivo positivo (PPV), sensibilità relativa e PPV
relativo per CIN2+ confermati all’istologia vs citologia convenzionale ASCUS
Detection rate
per 1000
Endpoint CIN2+
Relative sensitivity
(95% CI)
Experimental arm
1.47 (1.03 to 2.09)
PPV %
Relative PPV
(95% CI)
Liquid-based
cytology ≥ASCUS or
HPV ≥1pg/mL
4.49
1,47
4,5%
4.5
0.40 (0.23 to 0.66)
Liquid-based
cytology ≥ASCUS
3.23
1,06
1.06 (0.72 to 1.55)
6,5%
6.5
0.57 (0.39 to 0.82)
HPV ≥1pg/mL
4.37
1,43
1.43 (1.00 to 2.04)
6,6%
6.6
0.58 (0.33 to 0.98)
HPV ≥2pg/mL
4.25
1.41 (0.98 to 2.01)
1,41
8.5
8,5%
Liquid-based
cytology ≥ASCUS
and HPV ≥1pg/mL
3.11
1.02 (0.69 to 1.50)
3.06
Conventional arm
1.00 (referent)
Conventional
cytology ≥ASCUS
1,00
Ronco et al. J.Natl.Cancer.Inst. 2006; 98: 765-74 modified
18.8
11.4
11,4%
0.75 (0.45 to 1.27)
1.66 (1.16 to 2.36)
1.00 (referent)
P.Schincaglia – CPO Ravenna
RISULTATI FASE I
ETA’ 25-34 ANNI
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I Donne 25-34 anni
Risultati HPV e citologici al reclutamento
Braccio
Convenzionale
Braccio
Sperimentale
citologia +
HPVcitologia
-
261/5808
(4,5%)
4824
(80.4%)
In colpo
A 3 anni
HPV+
citologia
+
HPV+
citologia
-
HPVcitologia
+
319Braccio sperimentale
510
207
Citologia
(5.3%)
(8.5%) + (3.4%)
8,8%
Totale
Donne
6002
In colpo A 1 anno In colpo
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Delle 510 donne HPV+ Cito- :
14 sono andate in colposcopia (no CIN2+)
339 (66.4%) sono state ri-testate circa un
anno dopo
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I Donne 25-34 anni
Ripetizione: HPV clearance
Intervallo
(giorni)
N° donne
N° HPV
negative
% clearance (95% ci.i)
180-365
118
59
50.0% (40.7-59.3)
366-547
196
118
60.2% (53.0-67.1)
>547
13
9
69.2% (38.6-90.9)
All
327 *
186
56.9% (51.3-62.3)
* Mancano i dati di 12 donne
P.Schincaglia – CPO Ravenna
NTCC - Fase I Donne 25-34 anni
Sensibilità, valore predittivo positivo e tasso di richiamo relativi
(sperimentale vs. convenzionale) per CIN2+ confermati all’istologia
DR per
1000
Relative
Sensitivity
PPV
%
Relative
PPV
Relative
Referral
rate
1
Convenzionale
5.7
1
15.5
1
1
(4.5%)
2
Protocollo
sperimentale
utilizzato
9.2
1.61
(1.05-2.48)
8.5
0.55
(0.37-0.82)
2.93
3
Solo LBC
7.5
1.32
(0.84-2.06)
9
0.58
(0.38-0.89)
2.25
P.Schincaglia – CPO Ravenna
STUDIO NTCC - Reclutamento II fase
Donne
(età 25-60, come screening)
71596
Eleggibili
Escluse
(dopo anamnesi)
(anamnesi)
68846 (96.2%)
2750 (3.8%)
Randomizzate
49001 (71.2%)
Braccio
convenzionale
24402 (49.8%)
Non randomizzate
19845 (28.8%)
Braccio
sperimentale
24599 (50.2%)
Protocollo II Fase
Braccio Sperimentale
Solo HPV
HPV -
HPV +
Screening
3 aa
Colpo + cito
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Studio NTCC - Fase II
Tasso d’invio in colposcopia
Tutte le età
Età 25-34
Età 35-60
N° donne
Convenzionale
24402
6738
17664
Sperimentale
24599
6921
17678
% Richiamo FASE
I
Colposcopie
raccomandate
Convenzionale
Convenzionale
672
3,8%
242
4,5%
430
3,6%
Sperimentale
Sperimentale
1924
10,9%
903
11,6%
1021
10,7%
Convenzionale
2.7%
3.6%
2.4%
Sperimentale
7.8%
13.0%
5.8%
% Richiamo
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Studio NTCC - Fase II
CIN identificati per braccio ed età
Tutte le età
Età 25-34
Convenzionale
Convenzionale
Sperimentale
Età 35-60
Sperimentale
Convenzionale
Sperimentale
CIN I
99
242
34
137
65
105
CIN NOS
1
1
0
0
1
1
24
70
8
45
16
25
25
19
25
Età 0
25-34
Sperimentale
70 CIN2+
0
2
1
0
CIN II
CIN III
Ca
Squam.
Invasivo
Adeno Ca
Cervice
Tutte le età
Convenzionale
29
50
54 CIN2+
0
1
Età 25-34
Convenzionale
10
18 CIN2+
Tutte2 le età
Sperimentale
122 CIN2+
0
0
0
0
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Studio NTCC - Fase II
Sensibilità, valore predittivo positivo e tasso di richiamo relativi
(sperimentale vs. convenzionale) per CIN2+ confermati all’istologia
Tutte le età
Relative
Referral Rate
Relative
Sensitivity
Relative PPV
Età 25-34
Età 35-60
2.84
3.64
2.38
2.24
3.79
1.44
(1.63-3.09)
(2.26-6.35)
(0.94-2.21)
0.77
0.98
0.60
(0.56-1.04)
(0.60-1.61)
(0.40-0.90)
P.Schincaglia – CPO Ravenna
CONCLUSIONI I FASE
Donne 35-60 anni
Endpoint CIN2+
 HPV TEST + LBC:
47% AUMENTO SENSIBILITA’
60% PERDITA DEL VVP
 SOLO LBC:
6% AUMENTO SENSIBILITA’
43% PERDITA DEL VVP
 SOLO HPV TEST:
CUT OFF 1pg/ml:
43% AUMENTO SENSIBILITA’
42% PERDITA DEL VVP
CUT OFF 2pg/ml:
41% AUMENTO SENSIBILITA’
25% PERDITA DEL VVP
CONCLUSIONI I FASE
I risultati dello studio NTCC sono rappresentativi
della realtà di screening (80% donne arruolate)
La randomizzazione individuale su un campione
così ampio è garanzia che la diversa D.R.
riscontrata nei 2 bracci è da attribuirsi alla sensibilità
dei test e non a differenze nel rischio di popolazione
Rafforzamento dell’uso del test HPV nel triage con
citologia ASCUS: nessuna diagnosi CIN2+ nelle 845
donne con esito Cito+ HPVP.Schincaglia – CPO Ravenna
Outcome: Detection Rate (CIN2+)
fine reclutamento
Al momento non c’è evidenza che le
lesioni in più trovate dall’HPV siano
clinicamente rilevanti.
Il test HPV al momento non può essere
utilizzato come test di screening: rischio
di sovradiagnosi e sovratrattamento!
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Outcome: Detection Rate (CIN2+)
dopo 3 anni
Se dopo 3 anni osserveremo una riduzione della
detection rate nel braccio sperimentale (rispetto alle
lesioni trovate nel braccio convenzionale) avremo la
prova che le lesioni in più trovate adesso non erano
regressive.
Se la detection rate che osserveremo nel braccio
sperimentale sarà molto bassa, si avrà la prova che
la protezione offerta dal test HPV è di maggior
durata rispetto a quella del Pap test e quindi è
possibile allungare l’intervallo di screening.
P.Schincaglia – CPO Ravenna
RAGIONEVOLE FUTURA STRATEGIA
NELLO SCREENING?
HPV test a 2pg/ml di Cutoff come Screening
primario
Citologia se HPV test risulta positivo
Colposcopia se entrambi i test risultano positivi
Ripetizione di entrambi i test a 12 mesi se
Citologia negativa
Allungamento intervallo di Screening se HPV
test risulta negativo
P.Schincaglia – CPO Ravenna
Torino (CPO Piemonte)
G. Ronco
N. Segnan
A. Gillio-Tos
L. DeMarco
B. Ghiringhello
R. Volante
Emilia Romagna
C. Naldoni
GP. Casadei
R. Nannini
P. Schincaglia
M. Serafini
M. Manfredi
C. Sintoni
S. Folicaldi
London (Cancer Research UK)
J Cuzick
Firenze (CSPO))
M. Confortini
F. Carozzi
M. Zappa
A. Iossa
GRAZIE
Veneto
M Vettorazzi
M. Zorzi
AR Delmistro
D. Minucci
G. Nardo
M. Lestani
Trento
P. Dalla Palma
A. Pojer
E. Polla
Lazio
S. Brezzi
P. Giorgi-Rossi
M.L. Schiboni
A. Pellegrini
P. Raggi
P.Schincaglia – CPO Ravenna