Il carcinoma epatocellulare (HCC)
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
2
Mortalità per Cirrosi e Tumore primitivo del fegato (n) in Italia
25000
20000
15000
HCC
Cirrosi
n
10000
5000
19
71
19
73
19
75
19
77
19
79
19
81
19
83
19
85
19
87
19
89
19
91
19
93
19
95
19
97
19
99
0
Anni
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
Dati ISTAT 3
Frequenza dell’HCC (%) tra tutti i pazienti deceduti per malattie croniche del
fegato in Italia
35
30
25
20
15
10
5
19
99
19
97
19
95
19
93
19
91
19
89
19
87
19
85
19
83
19
81
19
79
19
77
19
75
19
73
0
19
71
%
Anni
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
Dati ISTAT 4
Trend della mortalità per Epatocarcinoma in Italia, per sesso.
35000
30000
25000
20000
Maschi
Femmine
n
15000
10000
5000
0
1973 - 1981
1982 - 1990
1991 -1999
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
Dati ISTAT
5
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
6
Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
Francia
Spagna
Italia
Germania
Grecia
Inghilterra
BréchotCorso
et dialLaurea
J Hepatol
173
- 183,
1998
Specialistica in 29:
Medicina
e Chirurgia
- aa 2003
- 04
7
Sesso ed età media dei pazienti con HCC: casistica personale (322 pz)
Anni
80
70
60
50
% 40
30
20
10
0
80
70
60
50
40
30
20
10
0
I pazienti con HCC
sono
più
frequentemente di
sesso maschile.
 L’età
media alla
diagnosi
è
significativamente
più elevata nelle
femmine.

Maschi
Femmine
Maschi
Femmine
p = 0.00068
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
8
Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche
da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici
HBs Ag positivi HCV Ab positivi HBs Ag + HCV Ab
RR (95 % CI)
RR (95 % CI)
RR (95 % CI)
20.4
(18.0 – 23.2
23.6
(20.0 – 28.1
135
(79.7 – 242)
Donato FCorso
et al
IntSpecialistica
J Cancer
75:e 347
di Laurea
in Medicina
Chirurgia- - 354,
aa 2003 - 1998
04
9
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
10
Incidenza annuale dell’HCC in pazienti con Cirrosi Epatica
Oka M et al Cottone M et al Colombo M et al
numero di
pazienti
Incidenza
di HCC
Hepatology 12:
680 – 687, 1990
J Hepatol 21: 1029
– 1034, 1994
NEJM 325: 675 –
680, 1991
140
147
417
6.5 %
4.4 %
3.2 %
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
11
Studio prospettico sulla incidenza dell’HCC in pazienti
con cirrosi compensata: 12 anni di follow up.
Da: Colombo et al in Prevenzione e terapia delle malattie epatiche. Roma, Gennaio 2001
Maschio
Età
> 50 aa
AFP
N di
N di Incidenza
> 20 ng pazienti casi di annuale di
HCC HCC (%)
+
+
+
30
+
-
+
25
+
+
-
99
-
+
+
21
Un fattore predittivo
14
11.2
HCC RR
(95 % CI)
6.7
(2.3 – 23.9)
14
7.8
4.7
(1.6 – 16.7)
29
5.4
3.3
(1.2 – 10.9)
6
4
2.9
(0.7 – 12)
226
42
2.4
1.4
(0.4 – 13.2)
Nessun fattore predittivo
37
5
1.6
Corso di Laurea Specialistica
aa 2003 - 04
Totale
417 in Medicina
110e Chirurgia -3.5
1
12
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
13
Epatocarcinoma: Test di screening
Alfa
1 fetoproteina (AFP)
Ultrasonografia (US)
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
14
Epatocarcinoma: Test di screening

Alfa 1 fetoproteina (AFP)
I valori normali di AFP nell’adulto oscillano tra 1 e
15 ng/dl
 In corso di gravidanza l’AFP aumenta fin oltre 500
ng/dl dopo la 28a settimana
 Valori elevati si possono osservare nei teratomi delle
gonadi e nei tumori dei testicoli
 Valori compresi tra 20 e 200 ng/dl si possono
osservare in corso di epatopatia
 Nell’HCC, valori > di 400 ng/dl sono presenti solo
nel 12,1 % dei casi.

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
15
Epatocarcinoma: Ultrasonografia (US)


Aspetto
netti, con o senza
alone ipoecogeno
 Indefiniti

nodulare
 diffuso


Numerosità

unico
 multiplo




Ecogenicità
Dimensioni
Localizzazione
Trombosi vasale
Presente
 Assente

nodulo ipoecogeno
 nodulo iperecogeno
 nodulo misto

Limiti
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
16
Criteri relativi al numero ed alle dimensioni del/i
tumori utilizzati per la selezione del trattamento
 Nodulo
unico di diametro
inferiore a 5 cm
 Noduli
multipli in numero
massimo di
3, ciascuno di
diametro massimo di 3 cm
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
17
Studi prospettici sulla identificazione dell’HCC
mediante US in pazienti con cirrosi compensata
N
cirrotici
Intervallo
di
screening
N
HCC
HCC
Incidenza
Annuale
Diametro
dei noduli
< 5 cm
Sato
1993
361
3
33
3%
88 %
41 %
Cottone
1994
157
6
30
4,4 %
83 %
60 %
Colombo
2000
417
12
110
3,5 %
41 %
35 %
Studio
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
AFP
(> 400 ng/ml)
18
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
19
Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi
Biochimica
 alfa1fetoproteina
 Strumentale
 ecografia
Fegato
 AngioTC Spirale
 Risonanza Magnetica
 Arteriografia
 Istologica
 Prelievo eco o TAC guidato

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
20
Pazienti cirrotici (US + A1FP ogni 6 mesi)
Assenza di noduli
Nodulo epatico
< 1 cm
> 1 cm
A1FP aumentata
(>20 ng/dl)
> 2 cm
TC spirale
< 2 cm
A1FP > 400 ng/ml o
CT/RMN/Angiografia
Agobiopsia
-
A1FP Normale
US / 3 Mesi
Assenza di HCC
Epatocarcinoma
Sorveglianza US + A1FP /6 mesi
Bruix J et al Journal of
Hepatology
2001;
35: 421
- 430
Corso
di Laurea Specialistica
in Medicina
e Chirurgia
- aa 2003 - 04
21
Confronto tra tecniche di immagine nella
diagnosi di noduli di HCC in 43 fegati espiantati
US
TC
Spirale
RMN
Sensibilità
46.2
53.8
76.9
Specificità
94.6
92.9
57.1
Diametro medio delle lesioni identificate: 20.1 mm
Diametro medio delle lesioni non identificate: 10.3 mm
Rode A et al J Computer
Assisted
327
Corso di Laurea
SpecialisticaTomography
in Medicina e Chirurgia -25:
aa 2003
- 04 - 336, 2001
22
DIAGNOSI ISTOLOGICA: NODULI ISTOLOGICAMENTE NEGATIVI

Fallimento diagnostico della biopsia epatica
 Materiale
prelevato insufficiente per una adeguata
valutazione
 Mancato prelievo all’interno del nodulo
 Quadro istologico non differenziabile dal tessuto cirrotico
circostante
 Foci di epatocarcinoma all’interno di un macronodulo

In caso di negatività della biopsia iniziale è fortemente
raccomandata la ripetizione di una nuova biopsia,
possibilmente doppia sul nodulo ed accompagnata da una
biopsia sul parenchima circostante, soprattutto se la diagnosi
iniziale è stata di fibrosteatosi o cirrosi
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
23
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
24
Terapia dell’HCC
Terapie locoregionali
Percutanee
ecoguidate
Chirurgia
Resettiva
Trapianto
Intra-arteriose
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
25
Trapianto di fegato per HCC



Prima opzione per pazienti di età inferiore a 65
anni con un nodulo di max 5 cm o tre noduli di
massimo 3 cm ciascuno
Vantaggi:
 Sostituendo tutto il fegato si elimina la malattia
che è il principale fattore di rischio della
recidiva
Svantaggi:
 Scarsità ed imprevedibilità della disponibilità
degli organi
 Non è esclusa la recidiva di malattia sull’organo
trapiantato
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
26
Resezione chirurgica dell’HCC

Prima opzione per pazienti di età superiore a 65 anni, C-P A o
B, con un nodulo di max 5 cm o più noduli ma in due segmenti
adiacenti

Vantaggi:


La rimozione della neoplasia è in genere totale
Svantaggi:

L’intervento spesso scompensa la cirrosi

La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) e la
coesistenza di altre patologie rende impossibile la resezione

La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è
molto elevata e l’intervento nella maggior parte dei casi non
è ripetibile
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
27
Terapia locale dell’epatocarcinoma

Prima opzione per pazienti non operabili o bridge verso il trapianto.

Vantaggi:


Rischi di morbidità e mortalità molto bassi

La rimozione della neoplasia è in genere totale

Può essere ripetuta più volte sulla stessa lesione o su lesioni nuove
Svantaggi:

Spesso necessita di reinterventi sulla stessa lesione per la
eradicazione totale del tessuto neoplastico

Le tecniche di valutazione della efficacia del trattamento spesso non
risolvono i dubbi sulla persistenza di tessuto vitale

La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) rende impossibile il
raggiungimento della lesione

La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è molto
elevata
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
28
Ablazione a radiofrequenza
Generatore a RF 480 – 500
kHz – 200 W
Campo elettromagnetico ad
elevata intensità
Agitazione ionica
Effetto termico resistivo
Temperatura + superficie di esposizione dell’ago + tempo
di esposizione = estensione della lesione termica
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
29
Ablazione a radiofrequenza
Ago espandibile (1.9 mm)
4 – 10 uncini in nickel-titanio
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
30
Ablazione a radiofrequenza
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
31
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
32
Chemioembolizzazione (TACE)


TACE
=
Transcatheter
Hepatic
Artery
ChemoEmbolization
Razionale:
 Le
neoplasie ricevono la maggior parte
dell’apporto ematico per via arteriosa
 Iniezione di olio iodato (Lipiodol) commisto con:
mitomicina, doxirubicina o epirubicina
 Chiusura della arteria afferente con gelfoam
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33
Arteriografia in soggetto con HCC multifocale
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
34
Terapia farmacologica


Chemioterapia sistemica
 Abbandonata
Tamoxifene
 Dati discordanti ma attualmente non si ritiene che vi sia indicazione a
questo trattamento



Anti-androgeni sono inefficaci



Grimaldi C et al J Clin Oncol 1998; 16: 411 – 417
Manesis EK et al Hepatology 1995; 21: 1535 - 1542
Interferone
 Dati discordanti tra casistiche orientali ed Europee



Castells A et al Gastroenterology 1995; 109: 917 – 922
CLIP Group Lancet 1998; 352: 17 - 20
Lai CL et al Hepatology 1993; 17: 389 – 394
Llovet JM et al Hepatology 2000; 31: 1 – 5
Octreotide
 Dati discordanti


Kouroumalis E et al Gut 1998; 42: 442 – 447.
Yuen MF et al Hepatology 2002; 36: 687 – 691
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
35
HCC: Scintigrafia con Octreotide marcata
(Octreoscan)
Octreoscan positivo in 15 pazienti su 17
Diversa
dei recettori
Corso di espressività
Laurea Specialistica in Medicina
e Chirurgia - aa 2003 - 04
36
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
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37
Criteri per la selezione del trattamento

Tumore
 Nodulo
unico
di
diametro inferiore a 5
cm
 Noduli
multipli in
numero massimo di 3,
ciascuno di diametro
massimo di 3 cm

Cirrosi
 Child- Pugh
 Trombosi portale
 Varici esofagee

Paziente
 Età
 Coesistenza di altra
patologia
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38
Stadiazione della cirrosi: Child – Pugh
Significato
Child Pugh A: 5 - 6 punti
Spettanza di vita: 15 - 20 anni
Mortalità per chirurgia addominale: 10 %
Child Pugh B: 7 - 9 punti
Valutare per trapianto epatico
Mortalità per chirurgia addominale: 30 %
Child Pugh C: 10 - 15 punti
Spettanza di vita: da 1 a 3 anni
Mortalità per chirurgia addominale: 82 %
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
39
Stadiazione della malattia




Stadiazione delle condizioni generali
 Performance status
Stadiazione della cirrosi
 Child - Pugh
Stadiazione della ipertensione portale e valutazione del rischio
di sanguinamento
 NIEC
Stadiazione della neoplasia
 Locale
 Sistemica
 Okuda
 CLIP
 BCLC
 TNM
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
40
Metastasi da HCC


Prevalenza delle metastasi: 12.9 %
Localizzazione delle metastasi:
 Ossa
48,4 %
 Polmone
19.4 %
 Linfonodi addominali
6.4 %
 Surrene
6.4 %
 Cranio
3.2 %
 Altre sedi
16.2 %
Dati Personali
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
41
Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata presso la Divisione di Gastroenterologia –
Policlinico Umberto I, Roma
 Pregressi trattamenti con IFN
 Diagnosi di HCC
Istologica
Clinica – Strumentale
 Child-Pugh alla diagnosi:
A
B
C
 Pazienti con valori di
alfa1fetoproteina > 400 ng/dl
10.7 %
55.7 %
44.3 %
63.8 %
31.6 %
4.6 %
12.1 %
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
42
Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata presso la Divisione di Gastroenterologia –
Policlinico Umberto I, Roma
 Lesioni Uniche
 Diametro medio delle lesioni uniche
71.5 %
3.2 + 2.1 cm (range 0.6 – 17 cm)
 Diametro medio delle lesione più grande in caso di
lesioni multiple
4.1 + 2.1 cm (range 2 – 11 cm)
 Stadio di Okuda alla diagnosi di HCC
I
52.3 %
II
43.5 %
III
4.2 %
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43
Trattamenti applicati in 322 pazienti con HCC osservati presso la II Cattedra di Gastroenterologia –
Policlinico Umberto I - Roma
35
30
25
20
%
15
10
5
0
OLTx
Chirurgia
TACE
PEI
RITA
Farmaci No Treat
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44
Valutazione della risposta




La Tc spirale trifasica ad almeno 30 giorni dal
termine del trattamento è l’esame di scelta
La presenza di Lipiodol può diminuire l’efficacia
diagnostica della TC. In tal caso è indicata la
esecuzione di una RMN.
L’US con l’uso Color doppler con o senza mdc non
è affidabile. Altre tecniche ecografiche di contrasto
sono ancora in valutazione.
(AFP: ruolo di valido complemento solo nei casi di
aumento prima del trattamento)
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
45
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
46
Recidiva
La recidiva di neoplasia è molto elevata:
 Circa il 70 % a 3 anni
 Tra 80 e 100 a 5 anni
 La prevenzione secondaria:
 Retinoidi: Acido poliprenoico
 Interferone

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
47
Epatocarcinoma: follow up post-trattamento
 Alfa
1 fetoproteina (AFP)
 Ogni 3 mesi
 Ultrasonografia (US)
 Ogni 3 mesi
 AngioTC spirale total-body
 Ogni 12 mesi o su indicazione clinica
 Scintigrafia ossea Total body
 Ogni 12 mesi
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48
Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte
terapeutiche








Quanto è frequente l’HCC ?
Quali sono i pazienti a rischio ?
Qual è l’incidenza dell’HCC ?
Come si conduce lo screening nei
pazienti a rischio ?
Come si fa la diagnosi ?
Come si cura ?
Come si sceglie la cura ?
Come si controllano i pazienti che hanno
avuto un HCC ?
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
49
Epatocarcinoma: Key points - 1

Quanto è frequente
l’epatocarcinoma ?
Quali sono i pazienti a rischio ?

Qual è l’incidenza dell’HCC ?




Circa 6.000 decessi all’anno
in Italia dovuti all’HCC
Pazienti di età maggiore di
50 anni, affetti da cirrosi
epatica o da epatite cronica
HCV e/o HBV correlata, con
valori di Alfa1FP al disopra
di 20 ng/dl, soprattutto se
maschi e con genotipo 1b
dell’HCV e che possano
essere
sottoposti
a
trattamento in caso di
diagnosi di HCC.
L’incidenza dell’HCC nei
pazienti cirrotici varia tra il 3
ed il 7 % all’anno
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Epatocarcinoma: Key points - 2

Come si conduce lo screening
nei pazienti a rischio ?


Come si fa la diagnosi ?


Come si cura ?

Mediante
la
ripetizione
semestrale di una ecografia
epatica ed il dosaggio della
alfa1fetoproteina
Utilizzando
in
maniera
appropriata le tecniche di
immagine ed il valore della
alfa1fetoproteina
che
è
ritenuto diagnostico per
valori maggiori di 400 ng/dl
Con il trapianto epatico, con
la resezione chirurgica, con
le
cosiddette
tecniche
locoregionali, con la terapia
medica
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04
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Epatocarcinoma: Key points - 3

Come si sceglie la cura ?

Utilizzando criteri relativi:
 Al tumore
 Alla cirrosi
 Al paziente

Come si controllano i pazienti
che hanno avuto un HCC ?

Mediante la ripetizione:
 trimestrale
di
una
ecografia epatica e del
dosaggio
della
alfa1fetoproteina
 Annuale di una AngioTc
spirale
e
di
una
scintigrafia ossea
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