Corso di laurea Magistrale in Biologia sperimentale ed applicata
MATEMATICA APPLICATA
ALLA BIOLOGIA
(I MODULO)
Lucia Della Croce
Dipartimento di Matematica Università di Pavia
A. A. 2007/2008
NUOVO utilizzo dello strumento matematico
attraverso la costruzione di MODELLI
MATEMATICA =
Strumento investigativo
( indagine multidisciplinare)
MODELLIZZAZIONE = interazione dinamica tra mondo reale
MATEMATICA
e mondo matematico
MODELLIZZAZIONE
MATEMATICA
Processo interdisciplinare con
cui si intende interpretare,
simulare, predire i fenomeni reali
MODELLO
oggetto utilizzato per
rappresentare qualcosa d’altro
rappresenta un cambiamento
sulla scala di astrazione
EQUAZIONI
IP. FISIOLOGICHE
OPERATORI
FENOMENO
REALE
FUNZIONI
DATI
OPPORTUNE
SPERIMENTALI
EQUAZIONI
FORMULAZIONE
DEL
PROBLEMA
ESISTENZA
ANALISI
MATEMATICA
RISOLUBILITA’
DEL
MODELLO
UNICITA’
SVILUPPO
DI UN
ALGORITMO
SIMULAZIONE
*
IMPLEMENTAZIONE
NUMERICA
VALIDAZIONE
DEL
MODELLO
TEST SU CASI
NOTI
MODELLO
DELLE CELLULE
DEL SANGUE
FORMAZIONE E DISTRUZIONE DELLE CELLULE
DEL SANGUE
CELLULE PRIMITIVE
(pluripotenziali)
CELLULE FORMATIVE SPECIALIZZATE
(proliferanti)
CONTROLLO
FEEDBACK
MATURAZIONE
(non proliferanti)
CIRCOLAZIONE SANGUIGNA
MORTE
MODELLO MATEMATICO
La popolazione di cellule del sangue
varia nel tempo
0

ti
ti 1

T
xi
xi 1
  ti 1  ti
xi
unità di tempo
n° di cellule al tempo ti
xi1  xi  d ( xi )  p ( xi )
d ( xi ) n° di cellule distrutte
p( xi ) n° di cellule prodotte
nell’intervallo di tempo
[ti , ti+1]
La funzione d (x) deve essere “identificata”
sulla base di dati sperimentali
Ad ogni intervallo di tempo viene distrutta una
frazione costante di popolazione
d (x )  c  x
i
i
c coefficiente di distruzione
La funzione p (x ) deve essere “identificata”
sulla base di considerazioni fisiologiche
La velocità di produzione aumenta quando
il numero di cellule è basso
p(x) cresce inizialmente e raggiunge un
massimo
La funzione p (x ) deve essere “identificata”
sulla base di considerazioni fisiologiche
Esiste un livello critico al di sotto del quale
l’organismo non recupera
p(0) = 0
La funzione p(x) deve essere “identificata”
sulla base di considerazioni fisiologiche
La produzione diminuisce se il numero di cellule è
elevato.
Non è necessaria a livelli “super elevati” di cellule
p(x) decresce per x grande
p( x)  0
b x
p( x) 
 x
m
m
Mackey-Glass
1971
m
Modello di Mackey-Glass
120
100
b=20
80
theta=10
m=3
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
p ( x )  b x s e  sx r
Lasota
1977
Modello di Lasota
45
40
b=2
35
r=5
s=5
30
25
20
15
10
5
0
0
5
10
15
b, , r, s, m sono parametri da identificare
150
6
b=20
theta=10
m=3
100
4
50
0
b=2
theta=5
m=3
2
0
200
400
600
800
300
0
0
200
400
250
b=10
theta=50
m=3
200
600
800
b=30
theta=15
m=5
200
150
100
100
50
0
0
200
400
600
800
0
0
200
400
600
800
MODELLO
DI
MACKEY
b, , r, s, m sono parametri da identificare
200
15000
b=20
150
r=10
s=3
100
10000
5000
50
0
0
20
40
60
0
5
15
0
20
40
60
-4
x 10
1.5
b=10
r=50
s=4
10
x 10
b=3
r=1
s=10
1
5
0
b=2
r=15
s=5
0.5
0
50
100
0
0
5
10
15
20
MODELLO
DI LASOTA
IL MODELLO DIVENTA
xi1  xi  c xi  p( xi )
che è della forma
xi1  f ( xi )
Dove la funzione d’iterazione f è:
f ( x)  x (1  c)  p ( x)
LIVELLO STAZIONARIO
In condizioni normali, le cellule raggiungono un
livello stazionario al quale produzione e distruzione
avvengono alla stessa velocità
x : d ( x)  p ( x)
x  f (x)
LIVELLI STAZIONARI DI MACKEY
Livelli stazionari di Mackey - Glass
200
180
p(x)
d(x)
160
numero di cellule
140
120
100
80
o
60
p(x) = d(x)
40
o
20
0
o
0
5
10
15
20
25
tempo
30
35
40
45
50
LIVELLI STAZIONARI DI LASOTA
Livelli stazionari di Lasota
120
p(x)
d(x)
100
numero di cellule
80
60
o
40
o
p(x) = d(x)
o
20
o
o
o
0
0
5
10
tempo
15
Una malattia corrisponde, dal punto di vista
matematico, al fatto che alcuni dei
parametri del modello hanno valori che si
discostano da quelli che definiscono un
livello stazionario
Analisi della stabilità del
modello
Biomatematica .mht
Interpretazione intuitiva della stabilità di un sistema
Posizioni stazionarie di una pallina su un percorso collinare
Livelli stazionari possono essere stabili o instabili
Stabile ( Attrattori)
esiste una zona tale che se la pallina viene spostata
in uno qualunque dei punti ritorna al punto iniziale
Regione di attrazione
Instabile
DIFFUSIONE
DELL’ AIDS
( Modello di Ho - 1994 )
Il virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) provoca lo sviluppo
dell’ AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome)
Il virus attacca una classe di linfociti ( CD4 T-Cellule), la cui
azione è essenziale nell’ambito della difesa immunitaria.
In condizioni normali la concentrazione di CD4 è circa 1000/ l;
quando scende al di sotto di 200/ l il paziente è classificato malato.
PRECEDENTI SUPPOSIZIONI
Periodo che intercorre tra l’infezione e lo sviluppo della malattia
è un periodo di latenza e inattività del virus
Lo sviluppo della malattia è lento
Tutti i meccanismi
coinvolti sono lenti
Concentrazione plasmatiche
di cellule virali,
linfociti CD4
e
anticorpi HIV
Nel periodo di pseudo-latenza , la concentrazione di virus e anticorpi è quasi
costante, mentre si ha una lenta diminuizione di concentrazione di cellule CD4
Il virus è allora inattivo ?
MODELLO DI HO
Esperimento di Ho:
(1994)
V (t )
Per capire se il virus è attivo
nella fase di pseudolatenza, Ho
ha perturbato la sua attività
somministrando a 20 pazienti un
inibitore della proteasi
Virus al tempo t
p
Cellule virali prodotte nell’unità di tempo
c
Tasso di eliminazione (azione sistema immunitario,
morte ,etc.)
La variazione nel tempo di cellule virali può essere descritto dalla
equazione di bilancio:
dV
Equazione differenziale
 P  cV (t )
del I ordine
dt
Soluzione generale
P
V (t )   V0 exp( ct ) V
0
c
valore inizialeV (t0 )
Per t = 0, cioè nella fase di pseudo-latenza (equilibrio) si ha:
dV
0
dt
e quindi
P  cV
P
V0 
c
P0
La proteasi è stata bloccata
non ci sono nuove cellule
prodotte
Il modello è più semplice:
dV
 cV (t )
dt
V (t )  V0 exp( ct )
Dunque la variazione di cellule virali è stata modellizzata
dall’equazione
P
V (t )  exp( ct )
c
Occorre calcolare c
Procedimento di fitting
per identificare il parametro c
V (t )  V0 exp( ct )
ln( V (t ))  ln( V0 exp( ct ))  ln( V0 )  ln(exp( ct ))
 ln( V0 )  ct
y
y  b  ct
I parametri
c e b
b
Sono identificati con un procedimento
di regressione lineare
Diminuizione della concentrazione di cellule virali in 2 pazienti
trattati con inibitore della proteasi
7
7
10
10
paziente 1
curva fitting
paziente 2
curva fitting
6
6
10
concentrazione HIV
concentrazione HIV
10
5
10
4
10
3
4
10
3
10
10
2
10
-10
5
10
2
0
10
giorni
20
30
10
-10
0
10
giorni
20
30
Per ogni paziente si ottiene
una valutazione diversa dei
parametri c e b
Si esegue una media
c  0.33  0.06
Ho trovò:
La conoscenza di c permette di approssimare P:
P  cV0
P
V0 
c
V0  10  10
6
7
P  0.33 * (106 107 )
( dal fitting)
Il virus non è affatto quiescente !
Questa scoperta ha cambiato la comprensione dei meccanismi di
infezione dell’AIDS dando avvio a nuove terapie.
MODELLI DINAMICI DISCRETI LINEARI
Sistema dinamico:
Sistema discreto:
Sistema lineare:
Sistema che evolve nel tempo
L’intervallo temporale è
discretizzato
la legge che determina
l’evoluzione è lineare
DISCRETIZZAZIONE
TEMPORALE
t0
t1
ti
y0
y1
yi
T  tN
yN
è una funzione che misura la quantità
che varia nel tempo
sono i valori in corrispondenza ai tempi
EVOLUZIONE
LINEARE
sono definiti per ricorrenza
yn1  f ( yn )
f è una funzione lineare
f ( y)  a  y  b
MODELLO DI MALTHUS
PROBLEMA
studiare come varia nel tempo
una popolazione di batteri
immersa in un liquido di cui si
nutrono
IPOTESI DEL MODELLO
1. Nascita di nuovi batteri
2. Morte di alcuni batteri
3. Il numero di nati è proporzionale al
numero di batteri presenti
4. Il numero di morti è proporzionale al
numero di batteri presenti
MODELLO
yn1  yn   yn   yn


coefficiente di natalità
coefficiente di
mortalità
yn1  (1     ) yn
yn1  (1  r ) yn
tasso di crescita
Il modello è lineare
yn1  (1  r ) yn


yn1   yn
f ( y)   y
Come si calcola l’abbondanza della
popolazione al tempo t ?
Iteriamo l’equazione:
  y0
2
  ( y0 )   y0
2
y n   y0
n
3
Se interviene anche un’immigrazione …
yn1   yn  b
y1  y0  b
y2  y1  b   (y0  b)  b)  2 y0  b  b
yn  n y0  b  b  2b  ...  nb
  y0  b(1      ...   )
n
2
n
1 
  y0 
b
1 
n
yn1
n
3 SITUAZIONI POSSIBILI
 1
 
•
•
la popolazione è in declino
I morti superano i nati
EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI
BATTERI IN DECLINO
Con immigrazione:
3
2.5
Yn = 0.8 * Yn-1 + 0.2
popolazione
2
1.5
1
0.5
0
0
2
4
6
8
10
tempo
Si stabilizza al valore
12
14
16
18
b
1 
20
 1
 
EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI
BATTERI IN CRESCITA
 1
 
yn  yn1
Lo stato della popolazione è STAZIONARIO
SVILUPPO DI UN ALGORITMO
A N
N U
DISCRETIZZARE IL MODELLO
A M
L E
CON LA MIGLIOR PRECISIONE
POSSIBILE
Problema continuo
Problema discreto
I R
S I
*
I C
A