Novitá nella Terapia
dell’Ipertrofia
Prostatica Benigna
Dott.ssa Simonetta Fracalanza
U.O.C. Urologia Ospedale S. Antonio – Padova
ANZIANO
& FARMACI
Padova, 16 Maggio 2013
Direttore Dott. Massimo Dal Bianco
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
IPB
Incremento volumetrico della prostata (>30 ml) legato ad
un processo di iperplasia ghiandolare e stromale che
riguarda principalmente le zone periuretrale e
transizionale
Le cellule, individualmente, mantengono le normali
caratteristiche anatomo-funzionali.
Non e’ una malattia!
QUADRI MACROSCOPICI
Ipertrofia diffusa
Forma mista
Ipertrofia bilobata
Ipertrofia del lobo medio
IPB CLINICA (SINTOMATICA)
Condizione sintomatica progressiva caratterizzata da
fastidiosi sintomi del tratto urinario (LUTS) attribuibili a
iperplasia istologica (componente statica) o aumento del
tono della ghiandola prostatica (componente dinamica)
↑volume
+
sintomi
Interferenza sulla QoL
SINTOMI
FASE DI RIEMPIMENTO FASE DI SVUOTAMENTO
 Pollachiuria diurna
 Esitazione minzionale
 Pollachiuria notturna
 Dolore alla minzione
 Urgenza minzionale
 Ipovalidità del mitto
 Flusso a ventaglio
 Dribbling minzionale
POSTMINZIONALI
 Sensazione di
incompleto
svuotamento
 Sgocciolamento
postminzionale
 Sintomi Lievi
Questionario IPSS
 Sintomi Moderati
 Sintomi Severi
INCIDENZA
50
40
30
ml
Volume prostatico
20
10
0
40-49
50-59
60-69
70-79 > 80 AA
L’IPB sintomatica presenta un’incidenza del 15% nella IV decade di
età per arrivare a valori superiori al 40% tra gli ultrasettantenni
SCOPO DELLA TERAPIA MEDICA
1. Approccio sintomatico a breve termine
•
•
•
•
Migliorare i LUTS
Migliorare la QoL
Incremento del flusso urinario (Q max)
Trattamento delle complicanze
2. Prevenzione nel lungo termine
•
•
Prevenire le complicanze correlate alla BPE/BPO
Prevenire interventi chirurgici correlati al BPH
TERAPIE A DISPOSIZIONE
 α-litici in monoterapia
 Inibitori di 5 α-reduttasi (5-ARI) in monoterapia
 Terapia di Combinazione
 Anticolinergici
 Phytoterapici
TERAPIE A DISPOSIZIONE
 α-litici in monoterapia
 Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia
 Terapia di Combinazione
 Anticolinergici
 Phytoterapici
α-LITICI IN MONOTERAPIA
• Alfuozosina ( Xatral, Mittoval)
• Tamsulosina (Ominc, Pradif, Lura)
• Terazosina (Teraprost)
• Doxazosina (Benur, Cardura)
• Silodosina (Silodyx, URO-REC)
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:
RACCOMANDAZIONI
11
Fitoterapici
Alfabloccanti
5ARIs
(alfa-bloccanti +
5ARI)
EAU
Le linee guida EAU non sono in grado
di formulare raccomandazioni
specifiche sulla fitoterapia nei sintomi
delle basse vie urinarie a causa della
eterogeneità dei prodotti e dei problemi
metodologici connessi alle meta-analisi.
Dovrebbe essere offerto
ai pazienti con LUTS
da moderati a gravi.
Dovrebbe essere offerto ai
pazienti con LUTS da moderati
a gravi e ingrossamento della
prostata (>40 ml) o elevato PSA
(>1.4-1.6 μg/L). Il trattamento
con 5 ARI può prevenire la
progressione della malattia in
particolare la AUR e
l’intervento chirurgico IPB
correlato.
Dovrebbe essere offerto agli
uomini con LUTS da moderati a
gravi, ingrossamento della
prostata (>40 ml), e ridotto
Qmax (uomini con probabilità
di sviluppare progressione della
malattia). Non è raccomandata
per il trattamento a breve
termine (<1 anno).
AUA
I dati disponibili non suggeriscono che
il saw palmetto ha un effetto
clinicamente significativo sui LUTS
causati da IPB.
La scarsità di pubblicazioni di alta
qualità su Urtica dioica non forniscono
una base sufficiente per una
raccomandazione a favore o contro nel
trattamento dei LUTS dovuti a IPB.
Per i pazienti con
disturbi fastidiosi,
LUTS da moderati a
gravi (AUA-SI ≥ 8).
Per pazienti con LUTS e
dimostrato ingrossamento della
prostata; possono essere
utilizzati anche per prevenire la
progressione della malattia e per
ridurre il rischio di ritenzione
urinaria e di un futuro intervento
chirurgico prostata correlato
Appropriati ed efficaci per i
pazienti con LUTS associata a
dimostrata ipertrofia prostatica
sulla base di misurazione del
volume, del livello di PSA come
surrogato del volume e/o
ingrossamento prostatico
valutato tramite DRE.
NICE
(UK)
Non offrire agli uomini con LUTS
omeopatia, fitoterapia e agopuntura
Offrire agli uomini con
LUTS da moderati a
gravi.
Offrire agli uomini con LUTS e
prostata più grande di 30 cc o
PSA> 1,4 ng / mL, e che sono
considerati ad alto rischio di
progressione (ad esempio gli
uomini più anziani).
Considerare da offrire agli
uomini con LUTS fastidiosi da
moderati a gravi e prostata con
volume superiore a 30 g oppure
con PSA maggiore di 1,4 ng /
mL.
α-LITICI IN MONOTERAPIA
 Gli alpha-litici dovrebbero essere offerti ai Ptz
con LUTS moderati-severi (IPSS>/=8)
secondari a BPH
 Sebbene vi siano lievi differenze nel profilo
degli effetti collaterali, tutti hanno dimostrato
uguale efficacia clinica.
AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS
NICE clinical guideline on LUTS
INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI)
• Finasteride (Finastid, Proscar)
Blocco dell’isoforma II
della 5-AR
• Dutasteride (Avodart)
Blocco dell’isoforma I e II
della 5-AR
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:
RACCOMANDAZIONI
14
Fitoterapici
Alfa-bloccanti
5ARIs
(alfa-bloccanti +
5ARI)
EAU
Le linee guida EAU non sono in grado
di formulare raccomandazioni
specifiche sulla fitoterapia nei sintomi
delle basse vie urinarie a causa della
eterogeneità dei prodotti e dei problemi
metodologici connessi alle meta-analisi.
Dovrebbe essere offerto
ai pazienti con LUTS
da moderati a gravi.
Dovrebbe essere offerto ai
pazienti con LUTS da moderati
a gravi e ingrossamento della
prostata (>40 ml) o elevato PSA
(>1.4-1.6 μg/L). Il trattamento
con 5 ARI può prevenire la
progressione della malattia in
particolare la AUR e
l’intervento chirurgico IPB
correlato.
Dovrebbe essere offerto agli
uomini con LUTS da moderati a
gravi, ingrossamento della
prostata (>40 ml), e ridotto
Qmax (uomini con probabilità
di sviluppare progressione della
malattia). Non è raccomandata
per il trattamento a breve
termine (<1 anno).
AUA
I dati disponibili non suggeriscono che
il saw palmetto ha un effetto
clinicamente significativo sui LUTS
causati da IPB.
La scarsità di pubblicazioni di alta
qualità su Urtica dioica non forniscono
una base sufficiente per una
raccomandazione a favore o contro nel
trattamento dei LUTS dovuti a IPB.
Per i pazienti con
disturbi fastidiosi,
LUTS da moderati a
gravi (AUA-SI ≥ 8).
Per pazienti con LUTS e
dimostrato ingrossamento della
prostata; possono essere
utilizzati anche per prevenire la
progressione della malattia e per
ridurre il rischio di ritenzione
urinaria e di un futuro intervento
chirurgico prostata correlato
Appropriati ed efficaci per i
pazienti con LUTS associata a
dimostrata ipertrofia prostatica
sulla base di misurazione del
volume, del livello di PSA come
surrogato del volume e/o
ingrossamento prostatico
valutato tramite DRE.
NICE
(UK)
Non offrire agli uomini con LUTS
omeopatia, fitoterapia e agopuntura
Offrire agli uomini con
LUTS da moderati a
gravi.
Offrire agli uomini con LUTS e
prostata più grande di 30 cc o
PSA> 1,4 ng / mL, e che sono
considerati ad alto rischio di
progressione (ad esempio gli
uomini più anziani).
Considerare da offrire agli
uomini con LUTS fastidiosi da
moderati a gravi e prostata con
volume superiore a 30 g oppure
con PSA maggiore di 1,4 ng /
mL.
5-ARI IN MONOTERAPIA
 Dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS
moderati-severi, aumentato volume prostatico
(>30-40 ml) e PSA>1.5 ng/ml.
 Usati per prevenire il rischio di progressione di
malattia, il rischio di RAU e di interventi correlati.
 Da usare per periodi prolungati di terapia (non <1
anno)
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS
AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia
NICE clinical guideline on LUTS
TERAPIA DI COMBINAZIONE
Razionale
α-litici
5ARIs
Finasteride
5AR2
Dutasteride
5AR2
5AR1
Blocco recettori α1 adrenergici
Riduzione sintesi
DTH
Riduzione tono
muscolatura liscia
Riduzione volume
prostatico
Combination therapy offers rapid onset and durable symptom relief
and long-term reductions in progression
MTOPS: DISEGNO DI STUDIO
• 3047 pazienti
• Dati Studio: trial US, randomizzato, doppio-cieco
• Durata: follow-up medio di 4.5 anni
Doxazosin 4 or 8 mg once daily
Screen
and
placebo
run-in
Finasteride
Combination
Placebo
0
4 weeks
48 months
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
RISULTATI
1- La terapia di combinazione riduce rischio di
progressione del 66% vs placebo
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
RISULTATI
2-Riduce il rischio di RAU
dell’ 81% vs placebo
3-Riduce il rischio di
intervento del 67% vs placebo
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
STUDIO CombAT:
(Dutasteride + Tamsulosina)
 Valuta se la terapia di combinazione (Dutasteride +
Tamsulosina) e’ piu’ efficace di ciascuna monoterapia nel:
- miglioramento dei sintomi;
- riduzione degli eventi di RAU
- Riduzione n. atti chirurgici
Nei Ptz ad aumentato rischio di progressione
(LUTS moderati-gravi, volume prostatico  30 cc,
PSA≥1.5 ng/ml)
 Uguale sicurezza
Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9
DISEGNO DELLO STUDIO
Single-blind
Double-blind
Screening
Tamsulosin 0.4 mg
4-week
placebo
run-in
Safety
follow-up
Dutasteride 0.5 mg
Combination
Prescreen Screen
Follow-up
Baseline
M24
M48
Visits every 3 months, QD dosing
Primary Measures
IPSS
(End of treatment
+16 W)
AUR
Surgery
Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9
CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE
Eta’
BPH
≥50 anni
Diagnosi clinica di BPH
(anamnesi e RR)
IPSS
≥12 (sintomi moderati - severi)
Volume Prostatico
≥30 cc alla TRUS
PSA sierico
≥1.5 – ≤10.0 ng/mL
Qmax
>5 e ≤15 mL/s
Minimo volume vuotato
≥125 mL
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621
MTOPS e COMBAT: Caratteristiche Ptz
Mean ± S.D.
CombAT
(n=4844)
MTOPS
(n=3047)
Age (years)
66.1 ± 7.01
62.6 ± 7.3
Total IPSS
16.4 ± 6.16
16.9 ± 5.9
Prostate volume (cc)
55.0 ± 23.58
36.3 ± 20.1
Serum PSA (ng/mL)
4.0 ± 2.08
2.4 ± 2.1
Qmax (mL/sec)
10.7 ± 3.62
10.5 ± 2.6
Post-void residual volume (mL)
67.7 ± 64.87
68.1 ± 82.9
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
Roehrborn CG , et al. J Urol. 2008;179(2):616-21
END POINTS A 2 ANNI DI STUDIO
 Primario: Miglioramento dell’IPSS iniziale
 Secondari:
• Proporzione di PTZ con riduzione nell’IPSS di ≥2
punti, ≥3 punti, ≥25%
• Proporzione di PTZ con miglioramento del Qmax ≥30%,
e ≥3 mL/s
• Volume Prostatico Tot e della zona di transizione
• Miglioramento QoL correlata al BPH (HRQoL)
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621
RISULTATI A 2 ANNI
1- EFFICACIA:
 La terapia di combinazione porta a significativo
miglioramento:
- dei disturbi urinari (IPSS)
- del flusso massimo (Qmax)
- della QoL
…………..rispetto a ciascuna monoterapia
RISULTATI A 2 ANNI
2 – SICUREZZA:
 L’incidenza globale di effetti collaterali e’ simile
in tutti in gruppi;
 Il tasso dei disturbi dell’eiaculazione e’ risultato
maggiore della somma dei tassi delle singole
monosomminisrtazioni (eiaculazione retrograda
+ riduzione volume liquido seminale).
STUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNI
Single-blind
Double-blind
Screening
Tamsulosin 0.4 mg
4-week
placebo
run-in
Safety
follow-up
Dutasteride 0.5 mg
Combination
Pre- Screen
screen
Baseline
M24
M48
(End of treatment
+16 W)
Visits every 3 months, QD dosing
Primary Measures
IPSS
Follow-up
AUR
Surgery
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
END POINTS A 4 ANNI DI STUDIO
 Primari:
• Tempo al primo evento di RAU
• Tempo al primo intervento BPH-correlato
 Secondari:
• Tutti gli end points primari e secondari testati a 2 anni:
- IPSS
- Qmax
- Volume Prostatico
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621
RISULTATI A 4 ANNI
N. Ptz Tot
4844
Randomizzazione
Combinazione
1610 Ptz
Dutasteride
1623 Ptz
Tamsulosina
1611 Ptz
Tasso di abbandono
497 Ptz
(31%)
530 Ptz
(33%)
622 Ptz
(39%)
Il 66% dei Ptz ha completato lo studio
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNI
P<0.001
P<0.001
p=0.37
P<0.001
p=0.07
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNI
Incidenza cumulativa di RAU o interventi correlati a BPH
durante lo studio
P<0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNI
P<0.001
P<0.001
p=0.37
P<0.001
p=0.07
P<0.001
P<0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNI
Variazioni IPSS
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNI
Variazioni del Picco di Flusso (Qmax)
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
CombAT: EFFETTI COLLATERALI
Combination
n=1610
Dutasteride
n=1623
Tamsulosin
n=1611
Any AE
73%
73%
72%
Any drug-related AE
28%*
21%
19%
Any serious AE
19%
21%
22%
Any serious drug-related
AE
<1%
<1%
<1%
Any AE leading to
withdrawal
13%
12%
14%
Any drug-related AE
leading to withdrawal
6%
4%
4%
% of Subjects
*p <0.001 vs. Combination
CombAT: EFFETTI COLLATERALI
Terapia Correlati
Combination
(n=1610)
Dutasteride
(n=1623)
Tamsulosin
(n=1611)
Erectile dysfunction
9%
7%
5%
Retrograde ejaculation
4%
<1%
1%
Altered (decreased)
libido
4%
3%
2%
Ejaculation failure
3%
<1%
<1%
Semen volume decreased
2%
<1%
<1%
Loss of libido
2%
1%
1%
Dizziness
2%
<1%
2%
Breast enlargement
2%
2%
<1%
Nipple pain
1%
<1%
<1%
Breast tenderness
1%
1%
<1%
QUALE 5-ARI ?
Nickel JC et al BJU Int 2011; 108, 388 – 394
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:
RACCOMANDAZIONI
38
Fitoterapici
Alfa-bloccanti
5ARIs
(alfa-bloccanti +
5ARI)
EAU
Le linee guida EAU non sono in grado
di formulare raccomandazioni
specifiche sulla fitoterapia nei sintomi
delle basse vie urinarie a causa della
eterogeneità dei prodotti e dei problemi
metodologici connessi alle meta-analisi.
Dovrebbe essere offerto
ai pazienti con LUTS
da moderati a gravi.
Dovrebbe essere offerto ai
pazienti con LUTS da moderati
a gravi e ingrossamento della
prostata (>40 ml) o elevato PSA
(>1.4-1.6 μg/L). Il trattamento
con 5 ARI può prevenire la
progressione della malattia in
particolare la AUR e
l’intervento chirurgico IPB
correlato.
Dovrebbe essere offerto agli
uomini con LUTS da moderati a
gravi, ingrossamento della
prostata (>40 ml), e ridotto
Qmax (uomini con probabilità
di sviluppare progressione della
malattia). Non è raccomandata
per il trattamento a breve
termine (<1 anno).
AUA
I dati disponibili non suggeriscono che
il saw palmetto ha un effetto
clinicamente significativo sui LUTS
causati da IPB.
La scarsità di pubblicazioni di alta
qualità su Urtica dioica non forniscono
una base sufficiente per una
raccomandazione a favore o contro nel
trattamento dei LUTS dovuti a IPB.
Per i pazienti con
disturbi fastidiosi,
LUTS da moderati a
gravi (AUA-SI ≥ 8).
Per pazienti con LUTS e
dimostrato ingrossamento della
prostata; possono essere
utilizzati anche per prevenire la
progressione della malattia e per
ridurre il rischio di ritenzione
urinaria e di un futuro intervento
chirurgico prostata correlato
Appropriati ed efficaci per i
pazienti con LUTS associata a
dimostrata ipertrofia prostatica
sulla base di misurazione del
volume, del livello di PSA come
surrogato del volume e/o
ingrossamento prostatico
valutato tramite DRE.
NICE
(UK)
Non offrire agli uomini con LUTS
omeopatia, fitoterapia e agopuntura
Offrire agli uomini con
LUTS da moderati a
gravi.
Offrire agli uomini con LUTS e
prostata più grande di 30 cc o
PSA> 1,4 ng / mL, e che sono
considerati ad alto rischio di
progressione (ad esempio gli
uomini più anziani).
Considerare da offrire agli
uomini con LUTS fastidiosi da
moderati a gravi e prostata con
volume superiore a 30 g oppure
con PSA maggiore di 1,4 ng /
mL.
TERAPIA DI COMBINAZIONE
• Da offrire a Ptz con LUTS da moderati a gravi
associati a elevato rischio di progressione (vol. 30 cc
e PSA ≥1.5 ng/ml) con impatto sulla HRQol;
• Periodi di trattamento > 1 anno
•
•
Migliorare i parametri soggettivi e oggettivi
Ridurre il rischio di RAU, di chirurgia IPB-correlata,
di peggioramento della QoL e di peggioramento dei
sintomi
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS
AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia
NICE clinical guideline on LUTS
TAKE HOME MESSAGE:
 α-litici: nei Ptz con LUTS non a rischio di progressione;
 5-ARI: nei Ptz con LUTS ad impatto sulla QoL, Vol prost
≥30 cc, per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e
ridurre rischio progressione;
 Associazione: nei Ptz con LUTS fastidiosi ad impatto sulla
QoL, a rischio di progressione (Vol.prost. ≥30 cc e PSA ≥1.5
ng/ml), per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e
ridurre rischio progressione.
“COST EFFECTIVENESS”
Dalle conclusioni emerge che la Dutasteride,
in una proiezione di tempo di 4 e 15.5 anni, e’
la terapia meno costosa delle diverse opzioni,
seguita da Finasteride, Tamsulosina ed in
ultimo dalla TURP.
TERAPIE A DISPOSIZIONE
 α-litici in monoterapia
 Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia
 Terapia di Combinazione
 Anticolinergici
 Phytoterapici
ANTICOLINERGICI
• Nicotinici
• Muscarinici:
Ossibutinina
Tolterodina
Solifenacina
Fesoterodina
ANTICOLINERGICI
• Gli anticolinergici muscarinici possono essere
considerati in Ptz con LUTS moderati-severi e
prevalenti sintomi della fase di riempimento.
• La terapia di combinazione tra α-litico e
antimuscarinico puo’ essere offerta a Ptz con LUTS
moderati severi se ciascuna monoterapia ha fallito.
•Attenzione nei pazienti ostruiti con elevato RPM
(>200 ml)
FITOTERAPICI
Le Linee Guida Internazionali non sono in grado
di dare specifiche raccomandazioni sull’uso dei
Fitoterapici nei Ptz con LUTS per:
 Eterogeneicita’ prodotti (Serenoa Repens, pygeum,
urtica dioica…)
Problemi metodologici nelle meta-analisi
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS
FITOTERAPICI
• E’ comunque giá dimostrata la loro azione
antinfiammatoria e l’effetto che l’infiammazione ha
sull’eziologia e sulla progressione dell’IPB
• Sono in corso ulteriori studi i cui risultati potranno
meglio chiarire i potenziali benefici di tali sostanze
nel migliorare i disturbi del basso apparato urinario e
la QoL dei pazienti affetti da IPB.