EPILESSIA Dr Ettore Beghi Seminario per gli studenti di medicina EPILESSIA • E’ una condizione caratterizzata dal ricorrere di crisi epilettiche non provocate • Una crisi epilettica è un evento clinico di breve durata e con contenuti stereotipi che esprimono una disfunzione elettrica cerebrale focale o diffusa RISCHIO DI RICORRENZA DELLA PRIMA, SECONDA E TERZA CRISI CRISI EPILETTICA NON PROVOCATA • E’ una crisi che si manifesta in assenza di fattori precipitanti • Sono escluse le crisi associate a danno acuto del SNC o ad insulto metabolico sistemico • Sono comprese le crisi caratterizzate da abnorme sensibilità a stimoli esterni (es, crisi fotoconvulsive) CRISI EPILETTICA PROVOCATA (SINTOMATICA ACUTA) • Crisi che si manifesta in stretta associazione temporale con un danno acuto sistemico, metabolico o tossico del SNC e che si presume sia la conseguenza diretta di quel danno CRISI SINTOMATICA REMOTA • Crisi non provocata occorsa in soggetti con storia di danno non recente del SNC • La definizione di crisi sintomatica remota è limitata ai fattori antecedenti per i quali sia chiaramente documentato un potenziale epilettogeno INDICI EPIDEMIOLOGICI PRINCIPALI • Incidenza Epilessia Epi+Crisi Isolate Crisi Sint Acute • Incidenza cumulativa • Prevalenza • Mortalità 29-53 x100.000/anno 73-86 20-30 1-3% 5-8 x1.000 1-4 x100.000/anno INCIDENZA DELL’EPILESSIA PER FASCE DI ETA’ 140 120 100 80 60 40 20 0 Età <1 anno 3 anni 6 anni 14 anni 20 anni 30 anni 40 anni 50 anni 60 anni 70 anni 80+ anni INCIDENZA ANNUA DELLE CRISI SINTOMATICHE ACUTE (x 100.000) PER ETA’ E FATTORI PRECIPITANTI 70 60 Infezione Trauma Stroke Tossica Sospensione Metabolica Neoplasia 50 40 30 20 10 75 + 14a a 514 aa 15 -2 4 25 -3 4 35 -4 4 45 -5 4 55 -6 4 65 -7 4 <1 a 0 CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE CRISI EPILETTICHE (Commission, 1981) • Parziali - Semplici - Complesse - Secondariamente generalizzate • Generalizzate - Assenze - Miocloniche - Atoniche - Toniche e/o cloniche • Non classificabili PREVALENZA RELATIVA DELLE CRISI Parz Semp Parz Comp Parz Indet Gen TC Mioclon Assenze Altre Gen Non class CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DELLE EPILESSIE (Commission, 1989) • Focali (“localization-related”) - Idiopatiche (correlate all’età) - Sintomatiche - Criptogenetiche • Generalizzate - Idiopatiche - Sintomatiche/criptogenetiche • Indeterminate - Focali e generalizzate - Focali o generalizzate • Speciali INCIDENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE 18 16 Parz Idiop Parz Sint Parz Cript Gen Idiop Gen Sy/Cr Gen Symp Indet (G+F) Indet (G/F?) 14 12 10 8 6 4 2 0 Sindrome ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI NELL’EPILESSIA • • • • • • Esami ematochimici ed ematologici EEG standard EEG da privazione di sonno Video-EEG TAC encefalo / RMN encefalo [SPECT] ANOMALIE EPILETTIFORMI Popolazione Generale (n=1000) 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 955 EEG + EEG - 3 5 Epilessia Sens = 60% VPP = 7% Spec = 96% VPN = 99% 40 Normali Goodin & Aminoff, 1984 ANOMALIE EPILETTIFORMI Casi afferenti ad un centro per l’epilessia (n = 1000) 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 480 260 240 EEG + EEG - 20 Epilessia Sens = 52% VPP = 93% Spec = 96% VPN = 67% Normali Goodin & Aminoff, 1984 EBM IN EPILESSIA L’ EEG NELLA DIAGNOSI DI EPILESSIA Efficacia di EEG seriali (n=7) nel supporto diagnostico in 429 pz epilettici adulti Salinsky et al., 1987 80 % 70 60 50 E E 40 G 30 + 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 RISCHIO DI EPILESSIA IN PAZIENTI CON DIFFERENTI FATTORI DI ESPOSIZIONE 25 Paralisi CI Ritardo M TC lieve TC moderato TC grave Stroke Demenza Encefalite Men batterica Men virale S.Multipla 20 15 10 5 0 Rischio Relativo EZIOLOGIA DELL’EPILESSIA Idiop/Crypt Degen Infett Neo Vasc Trauma Cong CRISI SINTOMATICHE ACUTE Fattori precipitanti Trauma Stroke Infezione Encefalopatia Eclampsia Tossica Metabolica Sospensione Neoplasia Altro MORTALITA’ PER EPILESSIA • Età <25 25-44 45-54 55-64 65-74 75+ SMR IC 95% 8,5 7,7 3,5 3 1,5 1,4 5,4-12,9 5,1-11 2-5,7 2-4,5 1-2,2 1,1-1,9 PREVALENZA DELL’EPILESSIA IN PAESI IN VIA DI SVILUPPO 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Cile Cina Ecuador Etiopia Guatemala India Libia Nigeria Pakistan Tanzania PROBABILITA’ DI REMISSIONE DELL’EPILESSIA DALLA DIAGNOSI 5-year remission Annegers et al, 1979 STORIA NATURALE DELL’EPILESSIA NON TRATTATA IN UNA COMUNITA’ RURALE AFRICANA SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI • PROGNOSI ECCELLENTE (20-30%) remissione spontanea, trattamento non richiesto • SINDROMI: crisi neonatali , epilessie parziali benigne, epilessia mioclonica benigna dell’infanzia, epilessie precipitate da specifiche attivazioni SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI • PROGNOSI BUONA (30-40%) remissione spontanea possibile, facile controllo farmacologico • SINDROMI: assenze dell’infanzia, epilessie con crisi GTC non secondarie a condizioni specifiche, alcune epilessie parziali SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI • PROGNOSI INCERTA (10-20%) possono essere controllate dai farmaci, tendono a recidivare alla sospensione del trattamento • SINDROMI: epilessia mioclonica giovanile, la maggior parte delle epilessie parziali (sintomatiche o criptogenetiche) SINDROMI EPILETTICHE E PROGNOSI • PROGNOSI INFAUSTA (circa 20%) crisi recidivanti nonostante un trattamento intensivo • SINDROMI: epilessie associate a deficit neurologici congeniti, malattie neurologiche progressive, alcune epilessie parziali sintomatiche o criptogenetiche RISCHIO DI RICORRENZA DI UNA PRIMA CRISI EPILETTICA (meta-analisi) • A 2 anni: 42% (IC 95% 39-44) 36% (studi prospettici) 47% (studi retrospettivi) Fonte: Berg e Shinnar, 1991 PREDITTORI DI RICORRENZA A 2 ANNI DALLA PRIMA CRISI (meta-analisi) • Eziologia + EEG Idiopatica + EEG norm Idiopatica + EEG anorm Sint remota + EEG norm Sint remota + EEG anorm 24% (19-29) 48% (40-55) 48% (34-62) 65% (55-76) MONOTERAPIA O POLITERAPIA • VANTAGGI DELLA MONOTERAPIA • VANTAGGI DELLA POLITERAPIA • Controlla il 70-80% dei casi • Meno effetti indesiderati • Non interazioni • Miglior compliance • Minori costi • Maggior maneggevolezza • Migliora il controllo delle crisi nel 10-15% dei casi che non rispondono alla monoterapia • Ha un potenziale per effetti sinergici ed additivi LA SCELTA DEL FARMACO E’ MOTIVATA DA ... • Tipo di crisi e sindrome epilettica • Caratteristiche individuali del paziente • Esperienza personale con farmaci selezionati • Costi VECCHI E NUOVI FARMACI ANTIEPILETTICI • • • • • • • • Fenobarbital (PB) Fenitoina (PHT) Carbamazepina (CBZ) Valproato (VPA) Primidone (PRM) Etosuccimide (ESM) Clonazepam (CNP) Clobazam (CLB) • • • • • • • • Vigabatrin (VGB) Felbamato (FBM) Lamotrigina (LTG) Oxcarbazepina (OXC) Gabapentin (GBP) Tiagabina (TGB) Topiramato (TPM) Levetiracetam (LEV) CONDIZIONI CHE NON RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO • • • • Diagnosi di epilessia incerta Epilessie con crisi rare Pazienti con compliance insoddisfacente Soggetti più esposti agli effetti indesiderati dei farmaci • Sindromi epilettiche a prognosi eccellente: ep parz idiopatiche; conv neon benigne; ep miocl benigna inf; crisi precipitate da stimoli specifici CONDIZIONI CHE RICHIEDEREBBERO UN TRATTAMENTO IMMEDIATO • Epilessie parziali criptogenetiche e sintomatiche • Epilessie generalizzate idiopatiche: epilessia con assenze dell’infanzia; epilessia con crisi di grande male al risveglio; epilessia mioclonica giovanile • Crisi isolate con EEG patologico? • Crisi isolate sintomatiche remote? QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO PRIMA CRISI NON PROVOCATA EEG normale ed eziologia ignota Non trattare Ricorrenza di crisi <1 anno Ricorrenza di crisi >1 anno Monoterapia? Non trattare? EEG epilettiforme e/o patologia epilettogena Monoterapia? QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO PRIMA CRISI SINTOMATICA ACUTA Trattamento della patologia di base Prevenzione di crisi non provocate? MECCANISMI DI AZIONE DEI VECCHI FAE Farmaco Blocco/ Blocco/ Recettori Facilitaz Modulaz Modulaz GLU GABA CanaliNa Canali Ca BDZ CBZ ESM PHT PB/PRM VPA + + + + - - + + + MECCANISMI DI AZIONE DEI NUOVI FAE Farmaco Blocco/ Blocco/ Recettori Facilitaz Modulaz Modulaz GLU GABA CanaliNa Canali Ca FBM GBP LTG TGB TPM VGB + +? + - +? + + - +NMDA +AMPA - + +? +? + + + ASSORBIMENTO DEI VECCHI E NUOVI FAE • • • • • • • CBZ CNP ESM PHT PB PRM VPA + ++ ++ ++ ++ ++ ++ • FBM • GBP • • • • LTG TGB TPM VGB ++ saturabile e dose-dip ++ ++ ++ + LEGAME PROTEICO (%) DEI VECCHI E NUOVI FAE • • • • • • • CBZ CNP ESM PHT PB PRM VPA 70 85 trascurabile 90 50 trascurabile 90 • • • • • • FBM GBP LTG TGB TPM VGB 30 0 55 95 12-36 0 EMIVITA PLASMATICA DEI VECCHI E NUOVI FAE • CBZ • CNP • ESM • • • • PHT PB PRM VPA fino a 20 20-70 40-60 (A) 30-40 (B) 8-40 25-150 10-25 6-18 • FBM 13-23 (A) più breve (B 5-8 • GBP • LTG15-30 48-60 (VPA 12 (ind) • TGB 4-8 • TPM 12-24 10-15 (ind) • VGB 5-8 METABOLISMO DEI VECCHI E NUOVI FAE • CBZ • CNP • ESM • PHT • PB • PRM • VPA epatico epatico epatico 20% rene epatico epatico e renale idem + PB epatico • FBM • • • • GBP LTG TGB TPM • VGB epatico e renale renale epatico epatico renale 20% fegato renale LIVELLI PLASMATICI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI • La risposta clinica e l’assenza di effetti indesiderati sono i principali indicatori della dose ottimale di farmaco; ciò vale soprattutto per i nuovi FAE • Ove disponibili, i livelli plasmatici dei FAE devono essere misurati solo nel sospetto di inefficacia, scarsa tollerabilità o potenziale pericolosità del trattamento NORME GENERALI SULLE INTERAZIONI TRA FARMACI • Le interazioni si suddividono in farmacocinetiche e farmacodinamiche • La maggior parte delle interazioni è di scarso rilievo clinico per dosi non elevate • Il numero di interazioni segnalate può dipendere dall’entità dell’esposizione • Gli effetti di una interazione riflettono la cinetica dei farmaci, la produzione di metaboliti attivi e il polimorfismo genetico EFFETTI DEI FAE SU ALTRI FARMACI Farmaco Riduzione Incremento Benzodiazepine Clozapina Ciclosporina Desametasone Digossina Doxiciclina Felodipina Furosemide Aloperidolo Litio Contraccettivi orali Fenotiazine Teofillina Triciclici Warfarin CBZ PHT, CBZ PHT, CBZ PHT, PB PHT PHT, CBZ PHT, CBZ PHT, PB PHT, CBZ PHT, CBZ, PB PHT, PB PHT, CBZ CBZ PHT, CBZ, PB VPA VPA (lievem) CBZ VPA VPA (possib) - POSOLOGIA (mg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEGLI ADULTI • • • • • • • CBZ CNP ESM PHT PB PRM VPA 600-1600 2-6 1000-2000 200-400 100-200 750-1000 1000-2500 • • • • • • FBM GBP LTG TGB TPM VGB < 3600 1200-4200 200-300 < 52 200-600 2000-4000 POSOLOGIA (mg/kg) DEI VECCHI E NUOVI FAE NEI BAMBINI • • • • • • • CBZ CNP ESM PHT PB PRM VPA 10-30 0,1-0,2 15-40 4-8 2-5 5-20 15-30 • • • • • • FBM GBP LTG TGB TPM VGB < 45 30-60 5-15 ? 5-9 ? PRINCIPAL INDICATIONS OF AEDs ACCORDING TO MAJOR SZ TYPES Partial/ sc GTC Absence Myocl Primary GTC Atonic/ Tonic Infantile spasms CBZ VPA PHT PB,PRM GBP LTG TPM TGB VGB VPA VPA CLB LTG PRM VPA CLB CBZ LTG TPM FBM STER ESM CLB LTG VPA CBZ PHT PB TPM LTG CLB VGB VPA CLB PRINCIPAL ADVERSE DRUG REACTIONS AND AEDs • Somnolence: CBZ, ESM, GBP, PB, PHT, TPM, VGB, VPA • Rash / blood dyscrasia: CBZ, FBM, LTG, PHT, VGB, VPA • Behavioral abnormalities: ESM, PB, PHT, PRM, VGB, VPA • Tremor: TGB, VPA • Selected: CBZ (hyponatremia), PHT (cosmetic ADRs), TPM (weight loss, kydney stones), VPA (weight gain, liver failure, hair loss), VGB (visual defects) TERATOGENICITY OF AEDs • Overall risk of major birth defects 6-8% (2-4% in the general population) • None of major AEDs is free from teratogenic potential • Incidence of fetal malformations may increase with dose, number of drugs and (for VPA) plasma drug levels ECONOMIC ASPECTS OF ANTIEPILEPTIC TREATMENT Cost of AEDs for 1-yr Treatment in Italy • Drug PB PRM ESM PHT CBZ VPA VGB GBP LTG TPM FBM Dose (mg/d) Cost (Euro) 150 750 750 350 1200 3000 3000 1800 400 400 3600 47 55 82 83 202 472 1420 1705 1875 2716 5987 RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI ALLA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO • A 1 anno • A 2 anni 25% (CI 95% 21-30) 29%1(CI 95% 24-34) Fonte: Berg e Shinnar, 1994 FATTORI DI RISCHIO DI RICORRENZA DI CRISI • Età all’esordio Infanzia Adolescenza1,8 Adulto • EEG Normale Anormale • Eziologia Idiopatica Sint remota 1,5 RR (IC 95%) 1 (1,5-2,2) 1,3 (1,0-1,8) 1 1,4 (1,2-1,8) 1 (1,2-2,0) PERCENTUALE DI RICORRENZA DELLE SINDROMI EPILETTICHE A 1 E 3 AA DALLA SOSPENSIONE 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PM GMI PM+GM EMG EPI EPE EPC GMF 1 anno 3 anni QUANDO SOSPENDERE IL TRATTAMENTO REMISSIONE DI CRISI DA ALMENO 2 ANNI EEG normale ed eziologia ignota EEG epilettiforme e/o patologia epilettogena Sospendere il trattamento Mantenere il trattamento STATO DI MALE EPILETTICO • E’ una condizione in cui l’attività epilettica persiste per almeno 30 minuti causando un ampio spettro di sintomi clinici, con una variabile base neurofisiologica, anatomica ed eziologica Shorvon, 1994 INCIDENZA DELLO STATO DI MALE PER AREA GEOGRAFICA • Richmond, USA - Negri - Bianchi 41 (x 100.000/anno) 57 20 • Rochester, USA 18,3 • Svizzera francese 10,3 INCIDENZA (x 100.000) DELLO STATO DI MALE PER EZIOLOGIA ED ETA’ 160 140 120 100 80 60 40 20 0 9 10 aa -1 4a a 15 -1 9 20 -2 9 30 -3 9 40 -4 9 50 -5 9 60 -6 9 70 -7 9 80 + 5- 4a a 1- <1 a Sint acuto Idiop/cript Sint remoto Sint progr Febbrile TOTALE CARATTERISTICHE DELLO STATO DI MALE • Durata 30’-2h 2-24h >24h • Tipo Generalizzato (+/-P) Parziale Assenza Mioclonico • Epilessia 38 % 38 24 48 39 3 10 46 STATO DI MALE Diagnosi • Clinica • Talora difficile per presenza di stato confusionale e/o coma • EEG quale esame diagnostico fondamentale • TAC/RM encefalo • Esame liquorale FATTORI DI RISCHIO DI MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE • Variabile • Totale • Sesso M F • Età <16 16-30 30-60 60+ • Durata > 1h < 1h Mortalità (%) 22 22,2 24,1 3 12,5 15,2 32,3 32 2,7 MORTALITA’ DELLO STATO DI MALE PER FATTORE DI RISCHIO Farmaci 60 Idiopat 50 Alcool 40 30 Stroke Sosp AEDs 20 10 Mortalità(%) 0 Trauma Neoplasia Anossia Metabol Infezione Emorragia DOSI, CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E DURATA DELL’INFUSIONE Terapia Dose (mg/kg) Conc (mcg/ml) Durata (min) Lorazepam 0,10+/-0,01 0,2+/-0,3 4,7+/-7,2 Fenobarbital 14,9+/-2,5 31,2+/-37,2 16,6+/-11,5 Diazepam Fenitoina 0,15+/-0,02 15,1+/-4,8 0,2+/-0,3 31,8+/-19,2 42,0+/-38,1 Fenitoina 16,0+/-3,2 30,0+/-13,6 33,0+/-20,1 Treiman, NEJM 1998;339:792 EFFICACIA DEI TRATTAMENTI (controllo dello SME) 70 60 50 40 SE concl SE subcl 30 20 10 0 LZP PB DZP+PHT PHT Treiman, NEJM 1998;339:792 EFFETTI INDESIDERATI COMUNI 35 30 25 20 Ipoventilaz Ipotensione Dist cardiaci 15 10 5 0 LZP PB DZP+PHT PHT Treiman, NEJM 1998;339:792 The End ASSORBIMENTO DEI FARMACI ANTIEPILETTICI • La maggior parte dei FAE è ben assorbita per trasporto passivo intestinale • La liposolubilità dei farmaci ed il tempo di contatto con la superficie intestinale influenzano la quantità di farmaco assorbito • Il cibo non influenza l’entità dell’assorbimento dei FAE ma lo ritarda • La somministrazione rettale di diazepam ne accelera i livelli terapeutici • Le interazioni farmacologiche in sede di assorbimento non sono significative nella maggior parte dei casi CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (I) • PHT, CBZ, PRM, VPA, ESM, BZD, LTG e TGB sono interamente metabolizzati a livello epatico • PB, FBM e TPM sono metabolizzati in parte a livello epatico • La maggior parte dei FAE è sottoposta dapprima a ossidazione, attraverso il sistema enzimatico del citocromo P 450, e poi a glucuronidazione • La maggior parte delle interazioni farmacologiche avviene a livello epatico (interazioni farmacocinetiche) CLEARANCE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI (II) • Il metabolismo ed i livelli plasmatici dei FAE sono modificati dalle variazioni del legame proteico e dall’associazione di farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali epatici • I FAE sono in genere eliminati mediante una cinetica di primo ordine; la PHT ha una cinetica di ordine zero • Il legame proteico del VPA diminuisce con l’aumento della concentrazione • La clearance del VPA aumenta con l’incremento della dose poiché dipende dalla quota libera di farmaco • VGB e GBP sono escreti inalterati dal rene PRINCIPI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA • • • • • • • Quando iniziare il trattamento Monoterapia o politerapia Quale farmaco e quale schema terapeutico Come monitorare il trattamento Cosa fare se il primo farmaco è inefficace Come trattare i pazienti farmacoresistenti Quanto prolungare il trattamento TEMPO DI RAGGIUNGIMENTO DELLO STEADY-STATE (giorni) • • • • • • PHT CBZ PB PRM VPA ESM 7-20 3-5 10-30 2-5 2-5 7-12 • • • • • • CLB GBP VGB LTG TPM TGB 4-5 2-5 2-5 3-10 3-6 1-2 LIVELLI PLASMATICI DEI VECCHI E NUOVI FAE • • • • • • • CBZ CNP ESM PHT PB PRM VPA 4-12 40-100 10-20 20-40 3-8 50-100 • • • • • • FBM GBP LTG TGB TPM VGB - INTERAZIONI POSITIVE E NEGATIVE • POSITIVE • NEGATIVE • • • • • • • PB + VPA • VPA + LTG • VPA + TPM VPA + ESM CBZ + VPA CNP + VPA VPA + LTG CBZ + PB + PHT VGB + LTG ? LORAZEPAM, DIAZEPAM E PLACEBO NELLO SME PRIMA DEL RICOVERO Variabile LZP DZP Placebo Rem SME 59% 43% 21% Odds Ratio (95%CI) LZP vs DZP 1,9 (0,8-4,4) DZP vs Plac 2,3 (1,0-5,9) LZP vs Plac 4,8 (1,9-13) Allredge, NEJM 2001;345:631 TRATTAMENTO DELLO SME CON PENTOBARBITAL, PROPOFOL E MIDAZOLAM Mortalità Cambio ter Ipotensione Pentobarbital Propofol Midazolam Crisi dopo sosp Crisi 6-48h Crisi 1-6h 0 20 40 60 80 Claassen et al, Epilepsia 2002;43:146