La complessità del genoma
umano nella previsione e nel
governo dell'incertezza
Alberto Piazza
Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Comunicare: linguaggio ed informazione
• Il cervello ha dimensioni limitate a causa delle
dimensioni del canale della nascita:
l’informazione è limitata.
• Necessità di sviluppare tecniche di archiviazione
dell’informazione extra-somatiche.
• Il metodo più immediato è di svilupparle
ricorrendo all’informazione di un’altra persona.
• Ma le origini del linguaggio ancor oggi non sono
ben conosciute – non esistono testimonianze
fossili.
• Il controllo motore dei muscoli della lingua
avviene attraverso il canale del nervo ipoglosso
nel cranio (4). Nell’uomo è di dimensioni due
volte maggiori rispetto a quelle di uno
scimpanzé. Ed
• ha avuto origine circa 400.000 anni fa nello
Australopithecus.
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Comunicare: la scrittura
• Il linguaggio orale è chiaramente limitato.
• Lo sviluppo del linguaggio scritto ha fornito
un nuovo e potente strumento di
archiviazione delle informazioni.
• In Mesopotamia meridionale (la parte sud
dell'attuale Iraq), nella seconda metà del IV
millennio a.C., i Sumeri furono i primi a
esprimere le parole di una lingua parlata
con segni visivi, inventando la scrittura poi
definita cuneiforme.
• Dalla scrittura simbolica a quella sillabica
(una sillaba = un segno, esempio Lineare
B) intorno al 1500 a.C.
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Comunicare: l’ archiviazione extra-somatica
• Invenzione della stampa ( Gutenberg 1456) – il numero dei libri
aumenta da 104 a 107 in 50 anni.
• Telegrafo (1844)
• Radio (1895)
• Televisione (1936)
• Computers (anni 1950)
• Internet (anni 1970)
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
M. Ferraris Dove sei? Ontologia
del telefonino, Bompiani 2005
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Incertezza, probabilità e complessità nei sistemi biologici
• Lo sviluppo delle telecomunicazioni ha avuto una funzione
essenziale nel promuovere invenzioni di nuove tecnologie: es.
- Transistor nel 1948.
- Microchip nel 1959.
• Dall’elettromagnetismo alla meccanica quantistica: incertezza
associata ai sistemi di osservazione dei fenomeni microscopici. Evento
incerto e calcolo della probabilità per prevedere.
• Biotecnologie: processi biologici ricostruiti in vitro per manipolare il
DNA. La complessità del genoma umano.
• Tecniche di imaging (es. la risonanza magnetica funzionale) quale
strumento per studiare il funzionamento del cervello. La complessità
del sistema nervoso.
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Il genoma umano come una biblioteca
• Genoma umano: 3.5
miliardi di basi
• una base come una
lettera dell’alfabeto
• Il genoma
umano
• 14.223 endecasillabi corrisponde a
7024 Divine
• 497.805 lettere
Commedie
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Il genoma umano in numeri
•
Tra gli individui della nostra specie – Homo Sapiens Sapiens – il DNA
differisce in media del 2 per mille (uno ogni 500 basi nucleotidiche)
mentre gli individui della nostra specie differiscono dagli scimpanzé nel
loro DNA del 1-2 % (uno ogni 25-50 basi nucleotidiche)
•
Il numero di geni umani è probabilmente compreso tra 20.000 e 30.000
•
La maggior parte dei nostri geni – circa il 98% - non ha una funzione
conosciuta
•
Se si svolgesse il DNA contenuto nelle nostre cellule osserveremmo
una sequenza lunga circa un metro e mezzo
•
Nel corpo umano sono presenti circa 100 mila miliardi di cellule
(100.000.000.000.000)
•
Se volessimo svolgere in un filo il DNA contenuto in tutto il nostro
corpo, questo filo sarebbe lungo quanto 600 volte il tragitto tra la
terra e il sole e ritorno.
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Ricadute scientifiche per la salute
• Genetica dello sviluppo e medicina rigenerativa
– Obiettivo intermedio: render cronica la malattia arrestandone
precocemente la degenerazione
• Sequenziamento ed analisi dei genomi di batteri per applicazioni
mediche
• Farmacogenomica
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Genetica dello sviluppo e medicina rigenerativa
Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors
Takahashi et al, Cell 2007
Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells
Yu et al, Science 2007
Dissecting direct reprogramming through integrative genomic analysis
Mikkelsen et al, Nature July 2008
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
“iPS cells - the wave of the future”
• Tecnica relativamente facile che non pone problemi etici quali
quelli relativi alla tecnica di trasferimento nucleare
• Consentirebbe lo sviluppo di tessuti compatibili a fini terapeutici
• Consentirebbe la correzione di malattie genetiche
• Diventerebbe possibile lo studio di modelli di malattia “in vitro”
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Cellule staminali del cancro – un nuovo paradigma per la terapia del
cancro
• Nel cancro solo una frazione di cellule sono effettivamente
capaci di formare un tumore
• Screening “high-throughput” per identificare farmaci capaci di
uccidere quella frazione di cellule e non le cellule staminali
normali
• Risultati preliminari incoraggianti nel trattamento del
neuroblastoma
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Manipolazione del DNA: studio dell’espressione genica
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Il cervello è costituito da neuroni tra di loro interconnessi da flussi di
informazione elettrica e chimica
•
dendrite nucleo assone sinapsi altro neurone
Alberto Piazza
Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Il segreto della memoria sta nella connessione tra i neuroni...
neurons
Alberto Piazza
Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Arithmetic processing in the brain shaped by cultures
Dissociation in the brain representation of Arabic numbers
© 2006 by The National Academy of Sciences of the USA
Tang Y. et.al. PNAS 2006;103:10775-10780
L’ identità genomica nella nostra specie Homo sapiens
• I vari genomi degli individui della nostra specie sono identici al 99,9% (circa
2,9 miliardi di unità elementari di DNA)
• Il genoma di un individuo differisce da quello di un altro per circa 3,2 milioni
di unità elementari di DNA
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Il potenziale della farmacogenomica
Medicina predittiva e terapia personalizzata
All patients with same diagnosis
1
2
Non-responders
and toxic
responders
Treat with alternative
drug or dose
Responders and patients
not predisposed to toxicity
Treat with
conventional
drug or dose
“Il farmaco giusto alla dose giusta per il paziente giusto”
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
The Case For Personalized Medicine, Personalized Medicine Coalition,
Nov 2006
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Clinical Ligand Assay Society 32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006
Felix W. Frueh, PhD Associate Director for Genomics, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA
From Paul Waring, Genentech (modified by Frueh)
Clinical Ligand Assay
Society 32nd
International Meeting
Louisville, KY May 22,
2006
Felix W. Frueh, PhD
Associate Director for
Genomics, Office of
Clinical Pharmacology
CDER/FDA
From Paul Waring,
Genentech
(modified by Frueh)
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Ombre etiche e sociali
Il cocktail verosimilmente rivoluzionario di medicina predittiva e
medicina rigenerativa è destinato a trasformare il concetto
di malato.
Poiché lo studio dei meccanismi genomici delle malattie non sarà
in grado di eradicarle (almeno in tempi brevi), si svilupperà la
tendenza già oggi in atto di renderle croniche ad uno stadio di
sviluppo il meno dannoso possibile.
Con tutte le conseguenze sociali che ne deriveranno: in quale
misura e da parte di chi garantire l’accesso del farmaco
personalizzato al futuro malato cronico in un mondo incerto?
Alberto Piazza Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Medicina personalizzata in un mondo incerto
(da P. C. Ng, S. S. Murray, S. Levy & J. C. Venter, An agenda for personalized medicine, Nature 461: 724-726, 2009)
Alberto Piazza
Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Evoluzione del genere Homo: 2.5 milioni di anni (myr)
1 gennaio
Homo habilis - grande cervello
- primi strumenti
- comunicazione ?
2.5 myr
Homo ergaster (erectus africano)
espansione extraeuropea
1.8 myr
Scomparsa ultimi australopiteci
1.2 myr
3 novembre
Controllo del fuoco
400 kyr
5 dicembre
Comparsa di Homo sapiens
200 kyr
17 dicembre
Prime sepolture intenzionali
100 kyr
26 dicembre
Estinzione dell’uomo di Neandertal
Homo sapiens in Europa
Prime manifestazioni artistiche
35 kyr
30 dicembre – ore 17
Sedenterizzazione, agricoltura,
allevamento
8 kyr
31 dicembre – ore 3
– ore 10
– ore 23.50
Invenzione della metallurgia
Invenzione della scrittura
Scoperta della doppia elica del DNA
10 maggio
1
1 luglio
A
N
N
O
Alberto Piazza
Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
1953
d.C.
Alberto Piazza
Somatic enhancement
Genetic analysis / profile
Time
Dipartimento di Genetica, Biologia e Biochimica, Università di Torino
Organ donation
Physician assisted suicide
Cloning
Organ repair/transplant
Gene Therapy
Birth
In Vitro Fertilization (germline engineering)
Quality of Life
Medicina personalizzata e qualità della vita
Human Timeline of the Future