Inquinamento ambientale:
rischio biologico, fisico e chimico
Ernesto Burgio
ISDE Scientific Committee
PREMESSA 1
• I rischi legati all’inquinamento sono tanto
maggiori quanto più precoce è l’esposizione del
soggetto.
• I bambini sono molto più sensibili degli adulti.
• L’embrione, il feto, il neonato e il lattante lo
sono ancora di più.
La gran parte dei dati inerenti alla maggior suscettibilità del bambino sono tratti dai seguenti articoli: Armstrong
TW, Zaleski RT, Konkel WJ, Parkerton TJ. A tiered approach to assessing children's exposure: a review of
methods and data Toxicol Lett. (2002)28;127(1-3):111-9; Cohen Hubal EA, Sheldon LS, Burke JM, McCurdy TR,
Berry MR, Rigas ML, Zartarian VG, Freeman NC. Children's exposure assessment: a review of factors
influencing Children's exposure, and the data available to characterize and assess that exposure Environ
Health Perspect. (2000);108(6): 475-86
• Le comuni valutazioni epidemiologiche e
tossicologiche e, di conseguenza, le principali
politiche sanitarie sono basate su modelli
umani e animali adulti.
• Per la maggior parte delle sostanze chimiche
non è stata testata la tossicità specifica
per il bambino, e non vengono individuate
le sottopopolazioni più vulnerabili
Maggior sensibilità del bambino all’inquinamento
(i fattori biologici)
Le cosiddette “finestre di suscettibilità”
Le immaturità anatomo-funzionali
L’immaturità metabolica
I fattori di una maggiore esposizione
La lunga durata dell’esposizione
I possibili effetti trans-generazionali
Le esposizioni multiple (e la sinergia tra inquinanti)
Le “finestre di suscettibilità”
Durante la crescita e lo sviluppo di organi e sistemi si susseguono
periodi caratterizzati da un alta vulnerabilità agli stimoli nocivi.
In questi periodi l’esposizione a xenobiotici può produrre lesioni
che non si verificano in altre età.
Nell’embrione e nel feto
Dall’embrione ai primi due anni
Dalla nascita fino ai 5-6 aa
Durante lo sviluppo puberale
Alterazioni del fetal programming
(e/o mutazioni e anomalie congenite)
Lesioni del SNC,
con danni neurologici permanenti
Lesioni polmone e app.respiratorio
Lesioni al sistema riproduttivo
Da Selevan SG Environ Health Perspect. 2000 (modificata)
Il periodo critico, per quanto concerne il sistema nervoso
centrale, dura particolarmente a lungo
(praticamente per tutta l’infanzia)
Formazione di nuove sinapsi in conseguenza di stimoli esperienziali
Plasticità del cervello e modulazione precoce
della sua struttura e delle sue funzioni
la motilità neuronale e soprattutto
la formazione di nuove connessioni
(sinapsi) possono essere infatti
condizionate o alterate da esposizioni
e sollecitazioni ambientali precoci
Wingate, 2006. Imagining the brain cell: the neuron in visual culture. Nature Reviews Neuroscience 7: 745-752.
Caratteristiche anatomiche e funzionali
• I sistemi psico-neuro-immuno-endocrino,
gastroenterico e riproduttivo sono immaturi alla
nascita.
• La mielinizzazione continua fino all’adolescenza. La
sinaptogenesi è particolarmente attiva nelle prime fasi
della vita
• La barriera emato-encefalica è immatura alla nascita
• Anche lo sviluppo polmonare si compie solo dopo la
nascita
• La funzionalità renale del neonato è ridotta
La cute
• Il bambino pretermine ha una barriera epidermica
scarsamente sviluppata  maggiore assorbimento
di sostanze chimiche
• Il neonato a termine ha una barriera cutanea adeguata,
ma ha una maggiore idratazione  maggiore
assorbimento di sostanze idrofile
• Neonati e bambini hanno una maggiore superficie
corporea rispetto all’adulto
Immaturità metabolica
Le reazioni di trasformazione/eliminazione di specifiche sostanze
chimiche sono catalizzate da sistemi enzimatici detossificanti:
particolare rilievo assume in quest’ambito il sistema dei
citocromi P450 (CYP). All’età di 1 anno Il P450 epatico presenta
circa 1/3 di attività rispetto all’adulto
Caratteristiche metaboliche
• La glicurono-coniugazione è
significativamente più bassa
nel neonato
• Le attività enzimatiche di
ossidazione-idrossilazione-riduzione
raggiungono i valori adulti
a circa 6 mesi
Tossicocinetica
• La distribuzione delle sostanze chimiche è
molto diversa tra bambino e adulto, per la
differente composizione in acqua e tessuto
adiposo
• I neonati hanno una bassa concentrazione di
albumina (e quindi una ridotta capacità di
ligare sostanze tossiche)
• L’eliminazione epatica e renale sono
generalmente ridotte
Maggiore esposizione
I bambini sono maggiormente esposti
per unità di peso corporeo perché:
Mangiano
Bevono
Inalano di più
Sostanza
Bambino
(< 1 anno)
Adulto
Ratio
(bambino/
adulto)
Aria
0.44 m3/kg/die
0.19m3/kg/die
2.3
Liquidi
161 g/kg/die
33.5 g/kg/die
4.8
Cibo
140 g/kg/die
23 g/kg/die
6.1
US Environmental Protection Agency (1997), National Research Council (1993)
e Gephart et al. (1994).
Fattori di maggiore esposizione
Assorbimento intestinale maggiore
( es. I bambini assorbono fino al 50% del piombo presente
nel cibo, mentre gli adulti ne assorbono solo il 10% )
Comportamento dei bambini: sono piccoli e bassi,
mettono in bocca tutto (giocattoli, plastiche..
quindi plastificanti, vernici e coloranti..)
Hanno una dieta più ripetitiva
Passano la maggior parte del tempo in casa e sono
quindi maggior esposti all’inquinamento indoor
(ivi compresi: radon, insetticidi..)
Ryu JE, Ziegler EE, Fomon SJ. Maternal lead
exposure and blood lead concentration in infancy. J
Pediatr.(1978);93(3):476–478
T.W. Armstrong et al. / Toxicology Letters 127 (2002) 111–119
Durata dell’esposizione
I bambini hanno una aspettativa di vita maggiore
degli adulti e quindi più tempo per essere esposti
ad agenti e sostanze inquinanti e per sviluppare
malattie croniche che necessitano di anni e
persino di decenni per manifestarsi
(ad es. patologie neoplastiche, immuno-mediate,
neurodegenerative).
Kuh DJ. Paediatr Perinat Epidemiol. 1997
PREMESSA 2
• Quando si parla di inquinamento si tende a pensare a
luoghi e situazioni nelle quali la concentrazione di sostanze
inquinanti è particolarmente alta.
• Da alcuni decenni la situazione è cambiata: l’inquinamento
è ormai un problema che concerne tutti e in particolare,
appunto, i bambini nelle prime fasi della vita. L’esposizione
avviene attraverso le catene alimentari e tramite il
passaggio di molecole chimiche di sintesi e di altri
inquinanti dalla madre al feto attraverso la placenta
(praticamente in tutti gli studi eseguiti finora nel mondo sono state trovate
nel sangue cordonale centinaia di molecole cancerogene e in grado di
danneggiare il DNA o di interferire con la sua espressione … )
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
April 20, 2007, online edition
ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY
• PFOA perfluorooctanoate and PFOS perfluorooctane
sulfonate nei NEONATI
PFOS PRESENTE NEL 99 % DEI CAMPIONI
PFOA PRESENTE NEL 100 % DEI CAMPIONI
• ANALISI SU 300 CAMPIONI DI SANGUE DI CORDONE
OMBELICALE
• PFOS and PFOA SOSTANZE UBIQUITARIE
(PELLICOLE PER CIBI, TESSILI, MOQUETTE ….).
L’ IMPATTO SULLA SALUTE NON E’ PERFETTAMENTE
CONOSCIUTO: IN TEST SU ANIMALI (A DOSI ELEVATE)
SVILUPPO DI TUMORI E TOSSICITA’ VARIE
http://www.innovations-report.com/html/reports/medicine_health/report-83364.html
PREMESSA 3
• Molte “nuove” sostanze inquinanti
(XENOBIOTICI) possono essere dannose anche
alle (comuni) dosi (minime) quotidiane.
• L’esposizione cronica a dosi minime altera
progressivamente il funzionamento di cellule,
tessuti, organi, interferendo, in particolare,
con l’espressione del DNA.. senza produrre
segni e sintomi immediatamente evidenti.
• A xenobiotic is a chemical
which is found in an organism
but which is not normally
produced or expected to be
present in it..
• However, the term xenobiotics
is very often used in the context
of pollutants such as dioxins
and polychlorinated biphenyls
and their effect on the biota,
because xenobiotics are
understood as substances
foreign to an entire biological
system, i.e. artificial
substances, which did not exist
in nature before their synthesis
by humans
DDT: 1,1'-(2,2,2-Trichloroethylidene)
bis(4-chlorobenzene)
POLYCHLORINATED DIBENZO
- p – DIOXINS AND Congener
Everyday levels matter
At high levels… arsenic kills people
At moderately low levels… it causes a range of diseases
At truly low levels …
it interferes with gene
activation
Ci si è resi conto che talune
sostanze, che a certe dosi sono
immediatamente tossiche,
a dosi veramente minime
possono risultare altrettanto
pericolose nel medio-lungo
termine, interferendo con
l’espressione del DNA e
causando la sua instabilità
Kaltreider et al. 2002
Di molte sostanze non si conoscono i limiti reali
di tossicità e tollerabilità. Spesso si è stati
costretti a ridurre progressivamente tali limiti:
come nel caso del piombo, delle diossine o dei
cosiddetti interferenti endocrini in genere, che
si sono dimostrati pericolosi a dosi “molecolari”
Acceptable Childhood Blood Lead Levels
Blood Lead (ug/dl)
60
Dioxines
PCBs
60
50
40
30
20
Hg
40
30
25
20
15
10
10
2
0
CDC CDC CDC CDC WHO EPA CDC CDC
1960 1973 1975 1985 1986 1986 1990 2006?
Agency and Year
ZERO
Metalli pesanti, diossine e altri agenti cancerogeni immessi in ecosfera e così
veicolati all’interno degli organismi viventi, si bio-accumulano nei tessuti
(osseo e adiposo) e si bio-magnificano nelle catene alimentari.
Dai tessuti in cui si sono accumulati (a volte per decenni) il loro rilascio è
generalmente lento e continuo
Biomagnificazione
Con il termine Carico Chimico
Globale (Global Chemical Burden..)
ci si riferisce appunto al bioaccumulo
progressivo in tessuti e organi
umani (in particolare materni)
di sostanze inquinanti e
potenzialmente tossiche
e della loro trasmissione alla prole
Praticamente nel sangue e nei tessuti di tutti gli uomini e le donne che vivono in ambienti urbani
e/o industriali e persino nel sangue cordonale e placentare e nei tessuti fetali sono presenti
gli stessi inquinanti in quantità di anno in anno, di decennio in decennio maggiori
Si è potuto dimostrare che metalli, diossine e altri inquinati lipofili
accumulatisi nei tessuti materni possono passare, anche a distanza di
anni dal loro assorbimento, nel sangue e raggiungere il feto, o nel latte …
PREMESSA 4
• Incredibilmente la gran parte dei medici,
soprattutto in Italia, ha una conoscenza assai
limitata di questi problemi:
• la formazione del medico nel nostro paese
non prevede infatti uno studio
approfondito di tali problematiche.
Il dono che nessuna
mamma vorrebbe fare
al proprio bambino
http://www.ewg.org/reports/generations/
XENOBIOTICI
METALLI PESANTI
INTERFERENTI ENDOCRINI
PARTICOLATO
ULTRAFINE (UP)
IL Carico Chimico Globale e la
Teoria delle origini fetali (epigenetiche)
delle malattie dell’adulto
Cosa si intende per epigenoma
Nel cuore delle cellule, il DNA è
circondato da una vera e
propria nube di molecole
(enzimi e altre proteine, piccoli
RNA..) che devono leggere e
trascrivere il suo messaggio,
e che lo difendono e riparano.
Questo è l’epigenoma, che
alcuni ricercatori hanno
definito il software del DNA
Mentre il DNA (l’hardware), che
contiene il programma-base
(tipico della specie) è una
molecola stabile che si conserva
tale e quale nei secoli, con minime
“mutazioni” della sua sequenza;
l’epigenoma (il software) cambia
continuamente in risposta alle
sollecitazioni provenienti
dall’ambiente. E’ in questo modo
che le cellule si differenziano e che
il fenotipo si (trans)forma.
Meno una cellula è differenziata,
maggiore è la plasticità
dell’epigenoma
IL PROCESSO DI SVILUPPO EMBRIO FETALE (ONTOGENESI)
È UN PROCESSO EPIGENETICO (DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE)
• E’ in questo modo che si attua, tra l’altro,
l’intero processo di sviluppo che da una
singola cellula (lo zigote) porta a un
organismo, composto da migliaia di
miliardi di cellule,
• tutte identiche sul piano genetico ma
ognuna dotata di un diverso epi-genoma
e differenti sul piano morfo-funzionale
(cellule del sangue, nervose, epiteliali etc)
Il processo ontogenetico di differenziazione cellulare è un processo epigenetico
Nature 447, 425-432 (24 May 2007)
Differentiation
Fetal Programming
PLASTICITE’
E’ durante questo processo delicato e
complesso che qualsiasi interferenza da
Gamétogenèse.
La maturation
des“epigenotossici”
cellules germinales se
parte di agenti
esogeni
caractérise par un degré impressionnant de restructurations
(metalli
pesanti,
interferenti
endocrini
cellulaires, régulation
des gènes
et réorganisations
génomiques..
Ces
événements
sont finement
réglé, mais sont également
etc.)
può alterare
la programmazione
sensibles à l'introduction de divers types d'erreur
di organi e tessuti (fetal programming)
2
epi-mutations
“FINESTRE DI ESPOSIZIONE”
Una “Pandemia” Silenziosa
• Nel 2006 due famosi ricercatori (un pediatra e un
epidemiologo) hanno pubblicato, sulla prestigiosa
rivista The Lancet un articolo che ha fatto il giro
del mondo, nel quale si sottolineava come la scienza
conosca a fondo solo poche centinaia di molecole
pericolose per la salute dei bambini.. Poca cosa
rispetto alle decine di migliaia di sostanze soprattutto
neuro-tossiche che minacciano la salute dei nostri
bambini e che potrebbero essere la causa della
“pandemia” di autismo, ADHD, dislessia che si
diffonde nel mondo nel silenzio generale …
Solo di pochi agenti
neurotossici (piombo,
metilmercurio, PCBs,
toluene e arsenico)
sappiamo che interferiscono
sul neurosviluppo durante la
vita embrio-fetale..
di altre 200 conosciamo la
neurotossicità sull’adulto.
Di altre migliaia abbiamo
solo sospetti e non ci sono
regole precise che
proteggano i nostri bambini
A Silent Pandemic
Grandjean P.
Industrial Chemicals Are Impairing
The Brain Development of Children Worldwide
For immediate release: Tuesday, November 7, 2006
Secondo i due studiosi
l’esposizione precoce
(embrio-fetale ) a metalli
pesanti e ad altri
inquinanti industriali
rischia di danneggiare in
modo irreversibile lo
sviluppo cerebrale del
bambino
Landrigan Ph
• L’allarme lanciato da Grandjean e Landrigan dalle
pagine di una delle più importanti riviste al mondo
• e le ricerche che hanno documentato la presenza di
un gran numero di molecole in grado di danneggiare
le cellule e il DNA in tutte le catene alimentari e nel
sangue placentare ed embrio-fetale
• assume particolare rilievo di fronte all’aumento
sempre più evidente e preoccupante di malattie del
neuro-sviluppo: autismo, ADHD, dislessia…
I dati sono impressionanti: il disturbo, secondo le ultime cifre dei CDC (Centri per il
controllo e la prevenzione delle malattie), è oggi diagnosticato a un piccolo americano
su 88: come a dire che la patologia e' praticamente raddoppiata nell’ultimo decennio
Blaxill MF. What's going on? The question of time trends in autism.
Public Health Rep. 2004 119(6):536-51
Un trend di crescita
altrettanto preoccupante
si registra, in tutto il mondo
(in proporzione al grado di
“sviluppo”) per le malattie
neurodegenerative (e in
particolare per la Malattia
di Alzheimer ,che si
manifesta in genere in età
tarda, ma la cui epoca di
insorgenza potrebbe essere
assi più precoce ..)
Secondo l’OMS i casi nel 2050 potrebbero essere circa 115 milioni
In 1997, the prevalence in the US was 2.32 million
Alzheimer_and_other_dementias_world_map_-_DALY_-_WHO2004_svg
Effetti epigenetici
dell’inquinamento atmosferico
Ernesto Burgio
ISDE Scientific Committee
Inquinamento atmosferico e danni per la salute
• In genere si pensa ai danni diretti su soggetti
adulti e si ammette in linea teorica che i bambini
sono più fragili e sensibili.
• Su un piano scientifico il discorso è assai diverso:
gli effetti dell’inquinamento atmosferico sugli
organismi in via di sviluppo sono assai più
profondi e spesso irreversibili. E’ dimostrato
infatti che nei bambini che risiedono in aree
altamente inquinate (centri urbani delle grandi
città) lo sviluppo anatomo-funzionale
dell’apparato respiratorio risulta compromesso
• I danni maggiori concernono infatti, anche in
questo caso, embrione e feto: è stato dimostrato
che particolato ultrafine, metalli pesanti,
interferenti endocrini passano il filtro placentare
e raggiungono i tessuti in via di sviluppo e le
cellule in via di differenziazione, caratterizzate da
un genoma particolarmente plastico.
• Le conseguenze, anche gravi, possono
manifestarsi dopo anni o decenni e persino nelle
generazioni successive a quelle esposte (il che è
causa di ulteriore sottovalutazione del problema).
Bambini italiani protestano contro l’inquinamento da traffico indossando mascherine antismog
• Alcuni anni fa sul New England Journal of
Medicine (NEJM), la più antica e prestigiosa
rivista medica al mondo, fu pubblicato uno
studio che mostrava come il particolato
atmosferico delle grandi città raggiunga
facilmente gli alveoli polmonari dei bambini
• e penetri nei globuli bianchi: l’immagine al
microscopio elettronico, tratta da quell’articolo,
mostra appunto i globuli bianchi di “bambini
sani” pieni di PM10 (diametro: 10m)
New England Journal of Medicine 2006 ; 355:21-30
• Le due slides successive concernono studi più
specifici, ai quali possiamo, in questa sede, solo
accennare.. che mostrano come il particolato
fine (2,5 m) e quello ultrafine (0,1 m), come
diremo ancor più invasivi e pericolosi del PM 10,
• non si limitino a infiltrare i globuli bianchi,
ma interferiscano addirittura con la loro
formazione nel midollo ematopoietico
… e con l’ espressione stessa del DNA:
quindi con la determinazione delle diverse
popolazioni di globuli bianchi.. cioè
con il funzionamento e l’orientamento
dell’intero sistema immunocompetente
(il che potrebbe contribuire all’incremento
continuo delle condizioni di iper-reattività:
allergie/asma e malattie autoimmuni)
• L’articolo del NEJM spiegava come ogni
incremento di 1.0 mg/m3 di PM10 nell’aria delle
nostre città determini un incremento di 0.10 mm2
di particelle carboniose all’interno dei globuli
bianchi
• già questi dati ci aiutano a capire come mai
• non solo la OMS, ma la stessa Comunità
Europea impongano livelli di PM sempre più
bassi e sanzioni severe a chi non le rispetti..
Deaths from urban air pollution in 2000, as estimated by the WHO
World Health Report, 2002
The WHO estimates that air pollution is responsable
for 3 million premature deaths each year.
• Come si evince dalla slide precedente l’OMS
parla di circa 3 milioni di morti premature in
più ogni anno per inquinamento atmosferico:
• come a dire che 7 o 8 persone muoiono ogni
minuto prematuramente per una causa almeno
in parte evitabile, una cifra già di per sé
drammatica, che per di più rappresenta, come
vedremo, soltanto la punta di un’iceberg..
• Visto che come ci ricorda la prossima slide
(anche questa ricavata da un famoso articolo
comparso sul NEJM) il computo dei morti si
basa essenzialmente sull’aumento notevole
di patologie acute a carico dei sistemi
respiratorio e cardiovascolare (e quindi
per la gran parte in soggetti adulti e in
particolare anziani..)
• mentre gli effetti a medio-lungo termine, in
particolare quelli concernenti gli organismi in
via di sviluppo, sono i più gravi e non entrano
nel computo generale …
There is consistent evidence that the
levels of fine particulate matter in
the air are associated with the risk
of death from all causes and from
cardiovascular and respiratory
illnesses. These findings strengthen
the rationale for controlling the
levels of respirable particles in
outdoor air. (N Engl J Med
2000;343:1742-9.)
• Tali problemi dovrebbero essere presi in più
seria considerazione, soprattutto dai pediatri,
• tanto più che negli ultimi anni le conoscenze e le
evidenze circa i rischi per la salute infantile di
questo tipo di inquinamento e, in particolare,
circa gli effetti gravi e spesso irreversibili
che alcune sostanze presenti sul particolato
(metalli pesanti e IPA: idrocarburi poliaromatici)
possono produrre sulla salute infantile sono
andate via, via crescendo..
• E’ infatti noto ormai da anni, come attestano i
due studi seguenti - uno pubblicato ancora su
The Lancet, l’altro su Environmental Health
Perspectives, rivista ufficiale dell’EPA, l’ Agenzia
Americana per la Protezione Ambientale – che
l’esposizione residenziale (dunque cronica)
a inquinamento (essenzialmente da traffico
veicolare) interferisce negativamente con lo
stesso sviluppo dell’apparato respiratorio
del bambino
Il vero problema:
il particolato ultrafine (UP)
• Oggi sappiamo inoltre che le particelle ancora più
piccole rispetto al PM10 e in particolare il
particolato ultrafine e le cosiddette
nanoparticelle (che hanno un diametro 100 volte
inferiore: 0,1m) sono infinitamente più pericolose.
• Essenzialmente perché attraversano tutte le
barriere biologiche (placenta, barriera
ematocerebrale, membrane cellulare e
nucleare..) che la Natura ha messo in campo in
milioni di anni per difendere le cellule e il DNA da
possibili interferenze esterne …
PM2,5
PM10
Capello
Assenza totale di standard di monitoraggio per le nanoparticelle
Da questa
immagine
possiamo indurre
quali siano le
dimensioni
relative
delle diverse
componenti del
particolato. E’
evidente come
già le
particelle PM 2,5
abbiano
dimensioni
ridottissime.
Le nanoparticelle
non sono
neppure
rappresentabili
a questa scala
Ma il dato più critico concerne le modalità correnti di monitoraggio di questi pericolosi inquinanti: ancora
oggi e a dispetto di tutti i dati scientifici che abbiamo esposto si continua a “monitorare” le particelle più
grandi e meno pericolose e la “massa” totale delle particelle e le nanoparticelle che rappresentano una
massa insignificante ma coprono una superficie 1000 volte più ampia non sono prese in considerazione
Eppure è ormai noto che il PM
2,5 -10 é in larga parte
trattenuto dal muco ,
degradato dagli enzimi,
eliminato dal movimento
delle microscopiche ciglia
che tappezzano i bronchi e
non arriva agli alveoli dove
avvengono gli scambi gassosi
Mentre le nanoparticelle
oltrepassano facilmente le
suddette barriere, vanno a
tappezzare le pareti degli
alveoli, penetrano all’interno
delle cellule, passano in
circolo, attraversano la
barriera ematocerbrale e la
placenta..
In breve: “sfiorano” i polmoni e
determinano danni sistemici
, d’organo e persino
transgenerazionali
In questa immagine
le dimensioni relative
delle diverse componenti del
particolato sono messe a
confronto con le stesse cellule
bronchiali, e appaiono ancora
più evidenti le dimensioni
submicroscopiche delle
nanoparticelle.
Nelle prossime slides si chiarirà
come queste tendano a
occupare l’intera superfice
della parte alveolare,
determinino uno stress
ossidativo locale,
assorbano centinaia di molecole
tossiche e le veicolino
attraverso il torrente
circolatorio nei vari organi e
tessuti e dentro le cellule
trasformandosi in vere e
proprie “navette tossiche”
Una certa massa di nanoparticelle occupa sulla parte alveolare una superficie
enormemente superiore a quella occupata dalle particelle generalmente
misurate e questo è causa di stress ossidativo locale e potrebbe aprire la strada a
patologie destinate a manifestarsi anche molti anni dopo l’esposizione:
broncopneumopatie croniche ostruttive, fibrosi polmonare, tumori.
Gli affetti avversi delle nanoparticelle sono dovuti (1) allo stress ossidativo (anche
sistemico) indotto, (2) alle alterazioni dei globuli bianchi (linfociti e macrofagi),
(3) alla loro capacità di penetrare in tutti i tessuti e nelle cellule interferendo con
l’espressione del DNA, (4) al loro ruolo di navette di sostanze tossiche …
PM10
PM < 1
b
d
In queste immagini al microscopio elettronico si vede come le nanoparticelle
penetrino anche nei mitocondri (le centraline energetiche delle cellule) causando
ulteriore stress ossidativo
Ma ancor più che sull’apparato respiratorio le nanoparticelle agiscono sul sistema
cardiovascolare con vari meccanismi, tra cui l'attivazione di processi trombotici,
aritmie, vasocostrizione arteriosa e una risposta infiammatoria sistemica
(endotelite...) e apre la strada all’aterosclerosi (che è processo infiammatorio
sistemico, prima ancora che patologia da accumulo distrettuale di grassi..)
Le nanoparticelle attraversano la barriera ematocerebrale e penetrano nel sistema
nervoso centrale; attraversano il nervo olfattivo e raggiungono con facilità il lobo
frontale e l’ippocampo. Essendo queste le aree cerebrali maggiormente interessate
dalla malattia di Alzheimer, vari gruppi di ricerca hanno studiato e dimostrato tramite
studi sperimentali (su primati) ed epidemiologici (su autopsie di soggetti, anche
giovani (!), particolarmente esposti) che le nanoparticelle e i metalli pesanti in esse
contenute possono favorire la formazione delle placche di b-amiloide
Ma è ovviamente l’esposizione in utero a destare le maggiori preoccupazioni. E anche
in questo caso sono molti gli studi , sia sperimentali (su primati e altri mammiferi), che
epidemiologici che dimostrano come le nanoparticelle con il loro carico di sostanze
tossiche attraversino la placenta e interferiscano con la programmazione epi-genetica
di organi e tessuti (fetal programming) aprendo la strada a numerose patologie,
destinate a manifestarsi tanto nel bambino che a distanza di anni o decenni
(Teoria delle origini embrio-fetali delle malattie dell’adulto)
*
**
..alle origini della rivoluzione epidemica del XX secolo
Come spiegano gli autor
di questa revue,
l’esposizione nelle
prime fasi della vita
a piccole dosi quotidian
di pesticidi, farmaci,
agenti inquinanti,
metalli pesanti,
interferenti endocrini ..
inalati o assunti
dalla madre con gli
alimenti e trasmessi
al feto interferisce con
vari meccanismi *con la
programmazione
(epi)genetica in utero
di tutti i tessuti e organi
e dei principali sistemi
di programmazione
e regolazione psiconeuro-endocrinoimmuno-metabolica
aprendo la strada alle
patologie cronicodegenerative e tumoral
(tutte in grande
incremento)**
Le sostanze obesogene e
la Pandemia di obesità e diabesità
Fra tutte la patologie croniche in grande aumento in tutto
il mondo, quelle endocrino-metaboliche destano
particolare apprensione: da una diecina di anni l’OMS
parla apertamente di una pandemia di obesità e
diabesità. Negli USA un cittadino su 3 (34%) è infatti
affetto da obesità patologica e addirittura il 68% è
sovrappeso e la maggior parte dei paesi sta
sperimentando incrementi notevoli (anche se in genere
minori di quelli americani) messi generalmente in
relazione con il tasso di sviluppo e/o da alcuni autori
con la produzione di sostanze chimiche “obesogene”
Diabetes. 2011 Jul;60(7):1838-48.
Questa recente review elenca le molte sostanze in grado di indurre
obesità e diabete 2 (insulino resistenza) in animali esposti in utero…
… ne analizza la
diffusione sempre più
massiccia in tutta la
biosfera , le catene
alimentari, il tessuto
adiposo di uomini e
donne, il sangue
cordonale.. e illustra i
possibili meccanismi
patogenetici (e in
particolare epigenetici)
che potrebbero
spiegare la rapida
diffusione pandemica
di obesità e diabete 2..
Particolarmente convincente appare il grafico, che mostra il quasi-perfetto parallelismo tra
l’aumento della produzione di molecole di sintesi e l’incremento dei casi di diabete 2…
A questo punto almeno un accenno di definizione più specifica la meritano i cosiddetti
interferenti endocrini (DDT pesticidi, disossine, plastificanti,
Esattamente 50 anni orsono (1962)
apparve Silent Spring uno dei libri
più profetici (e denigrati ) dei nostri
giorni: vi si affrontava per la prima
volta in modo sistematico il tema
degli interferenti endocrini:
molecole artificiali in grado
di interferire con ormoni, citochine
neurotrasmettitori e loro recettori,
in migliaia di organismi diversi..
Oggi sappiamo che si trattava di
un allarme fondato e cominciamo a
conoscere i meccanismi molecolari
innescati da queste «molecole
mimetiche» che si bio-accumulano
nei nostri tessuti e nelle catene alimentari
e rischiano di sovvertire equilibri
delicati e complessi che sono
il portato di milioni di anni di
co-evoluzione molecolare..
I problemi
della sfera genitale e riproduttiva
Tra quelli profeticamente già descritti in Silent Spring
Un grande rilievo hanno assunto i problemi della sfera
genitale e riproduttiva quali ipospadia,
criptorchidismo, alterazioni quali-quantitiative dello
sperma, pubertà precoce – tutte patologie in grande
aumento, non solo nell’ambito della nostra specie –
quasi certamente da imputare alla diffusione in
ambiente e catene alimentari e al passaggio
transplacentare di interferenti endocrini
Cheryl Lyn Walker UT MD Anderson Cancer Center
L’aumento dei tumori infantili
Studi sempre più convincenti dimostrano come anche per ciò che
concerne i tumori valga la Teoria dell’origine fetale delle malattie
croniche. Non solo i tumori dell’infanzia, ma molte neoplasie destinate
a manifestarsi in età adulta avrebbero origine da alterazioni dell’assetto
(epi)genetico verificatesi nelle prime fasi dello sviluppo embrio-fetale
o a carico dei gameti ( trasmissione transgenerazionale del cancro) …
In genere si afferma
che i tumori infantili
sono una patologia
rara. Bisogna però
intendersi. E’
opportuno ricordare
come, in termini
assoluti, di cancro si
ammali un bambino su
5-600 e che oltre 13
mila bambini si
ammalano ogni anno di
cancro nei soli USA;
come nonostante i
significativi
miglioramenti
prognostici degli ultimi
decenni il cancro
rappresenti la prima
causa di morte per
malattia In età
pediatrica ; come
anche in questa fascia
d’età, da 40 anni a
questa parte, si assista
in tutto il mondo a un
incremento continuo e
significativo della
patologia tumorale
Incidenza di tumori (anno/100.000)
Poumon
Sein
Colon
Estomac
Lymphôme
Rein
Cerveau
Leucémie
lymphati
que
Alberto Tommasini,
Laboratorio Immunologia
Pediatrica, IRCCS
Burlo Garofolo
80
60
40
20
10
5
4
2
1,5
1
<1
Leucémie lymphatique
Encéphale
Lymphômes
Neuroblastoma-Retinoblastoma
Tessuti molli, rene (Wilms), gonadi
Come risulta dal recente progetto ACCIS (Automated Childhood Cancer Information System) - un ampio
monitoraggio condotto da epidemiologi della IARC su 63 registri oncologici di 19 paesi europei, per un
totale di oltre 130 mila tumori di tutti i tipi (113 mila pediatrici e 18 mila di età adolescenziale)
Cancer incidence in childhood and adolescence IN EUROPE
E, Stiller C, Kaatsch P, Berrino F,
( 1970-1999) Steliarova-Foucher
Coebergh JW, Lacour B, Parkin M. Lancet. 2004 Dec 1117;364(9451):2097-105
Salta subito
all’occhio come
l’aumento
massimo
concerna i
bambini del
primo anno di età
mother
Un primo report del progetto, pubblicato su Lancet nel 2004, evidenziò un incremento annuo dell’1-1,5 % per tutte le
neoplasie (con aumenti più marcati per linfomi, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle cellule germinali e del sistema
nervoso). Tali risultati furono successivamente confermati in numerose revisioni
Trasmissione
transgenerazionale
2
3
1
Alterazione
memoria epigenetica-gameti
…. il che significa
che l’esposizione
transplacentare
e al limite quella
transgenerazioale
(gametica)
devono svolgere
un ruolo molto
importante
Come per altro chiarito anche da studi
epidemiologici che mostrano come vi sia un
nesso tra l’esposizione materna ad agenti
inquinanti e l’insorgenza di tumori nei
prodotti del concepimento
Campi elettromagnetici (CEM) e rischi per la salute
• Nel giugno del 2011 L’Agenzia Europea di Ricerca sul
Cancro (IARC), sulla base di studi che hanno
documentato un incremento di tumori cerebrali in
soggetti esposti da oltre dieci anni a dosi consistenti
(ma non inconsuete), ha inserito i cellulari e
i campi elettromagnetici a radiofrequenza (wireless)
nel "Gruppo 2B" che indica un possibile rischio
cancerogeno sugli esseri umani
Anche in questo caso si pone il problema dell’esposizione collettiva /crescente
Technological Advances
EHS
RFID
Extremely Low Frequency (ELF) to Radio Frequency (RF)
?
exposure
smart meter
WiFi, WiMax
miscarriages
2000’s
brain
tumors
1980’s
cancers
Long-term
Health Effects?
CFL
cell phone
1970’s
cancers
computers
radio wave
sickness
1950’s
screen dermatitis
1940’s
electrocution
television
1920’s
radar
~1900
radio “wireless”
Elizabeth Kelley, M.A.
electricity
1900
time
2000
1 Il problema dell’esposizione collettiva /crescente  limiti epidemiologia
Fino al 1930 circa, la
parte dello spettro delle
onde radio sopra i 30
MHz era praticamente
vuota: non esistevano
segnali prodotti
dall'uomo
Ai giorni nostri, lo spettro
delle frequenze radio è
estremamente sfruttato e
viene per comodità diviso
in varie bande di
frequenza dai 3 kHz delle
frequenze molto basse
(VLF) fino ai 300 GHz
delle frequenze
estremamente alte (EHF).
Le bande di frequenza
sono divise in base alle
caratteristiche che ne
determinano l'impiego
in certi settori
piuttosto che in altri.
http://www.torinoscienza.it/dossier/
le_bande_di_frequenza_2336
Lezioni ed esercizi di elettronica 2
Editrice La Scuola
WI-FI PRODOTTO DAL PC
Il segnale irradiato supera i 13 V/m
Dr. Fiorenzo Marinelli
Istituto di Genetica Molecolare
IGM-CNR Bologna
2) Il problema della plausibilità biologica (limiti delle
attuali rappresentazioni: radiazioni ionizzanti e non…)
La luce è la radiazione elettromagnetica con
lunghezza d'onda dai circa 380 nm del violetto
ai 760 nm del rosso.
Tanto più è alto il valore della frequenza dell'onda tanto minore è la lunghezza
d'onda della stessa.. Se l'energia della radiazione incidente sulla materia è
sufficiente a ionizzarne gli atomi, la radiazione si chiama ionizzante.
Se la radiazione ionizzante investe un tessuto biologico può creare dei danni
biologici, agendo sul DNA o su altre biomolecole complesse …
Dr. Fiorenzo Marinelli
Istituto di Genetica Molecolare
IGM-CNR Bologna
In generale è vero che le alte frequenze delle radiazioni ionizzanti danneggiano più facilmente
le cellule e il DNA. Ma è ormai dimostrato che anche l'esposizione prolungata a campi
magnetici di bassa intensità e bassa frequenza può aumentare il rischio di leucemie, linfomi e
tumori al cervello, in specie in bambini residenti a distanza insufficiente da elettrodotti (100mt?)
EFFETTI BIOLOGICI SEGNALATI
• DANNI AL DNA ( Lai 1997) e alla
REGOLAZIONE GENICA (Marinelli 2004)
• DANNI AI CROMOSOMI ( Phillips)
• PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI
• INVECCHIAMENTO PRECOCE
• ALTERAZIONE FUNZIONI CEREBRALI
• PERDITA DI MEMORIA
• NEURODEGERAZIONE
• RIDUZIONE DI MELATONINA
• CANCRO
Dr. Fiorenzo Marinelli
Istituto di Genetica Molecolare
IGM-CNR Bologna
Specific DNA sequences on the promoter of the HSP70 stress gene are responsive to EMF…
Hsf-1
HSP70 stress gene
Synthesis of this stress protein is initiated in a region of the promoter where a transcription factor known as
heat shock factor 1 (HSF-1) binds to a heat shock element (HSE). The EMF sensitive region on HSP70 promoter
is upstream from the thermal domain of the promoter and is not sensitive to increased temperature.
The binding of HSF-1 to HSE occurs at −192 in the HSP70 promoter relative to the transcription initiation site.
The EMF domain contains three nCTCTn myc-binding sites −230, −166 and −160 relative to the
transcription initiation site and upstream of the binding sites for the heat shock (nGAAn) and serum
responsive elements….
The electromagnetic response elements (EMREs) have also been identified on the c-myc promoter
and are also responsive to EMF
The four mitogen-activated
protein kinase (MAPK)
signaling cascades
that regulate transcriptional
activity in response to
extracellular stimuli
(ELF and/or RF)
EMF interaction with signaling pathways (2)
P
P
P
P
P
P
The four MAPK cascades are: (1) ERK, (2) c-Jun-terminal kinase (JNK), (3) stress activated protein kinase (SAPK) and (4)
p38SAPK. Each of the cascades is composed of three to six tiers of protein-kinases, and their signals are transmitted by
sequential phosphorylation and ... The result is activation of a large number of regulatory proteins, which include a set
of transcription factors, e.g., c-Jun, c-Fos, hsp27 and hsp70.. involved in regulating
cell proliferation, differentiation and metabolism
Anche in questo caso è importante sottolineare la
particolare fragilità dei bambini:
• sia per il fatto che la parte di tessuto cerebrale
esposta è molto maggiore
• sia per la maggior permeabilità della barriera
emato-cerebrale
• sia per la scarsa capacità di auto-limitare
l’esposizione
• sia per la possibile lunga-lunghissima
esposizione (decenni) …
Nel bambino la parte di tessuto cerebrale esposta è molto maggiore.
Il minimo che dovremmo fare è consigliare ai genitori di limitare al massimo l’uso
dei cellulari da parte dei figli. Ecco di seguito 10 consigli per ridurre l’esposizione:
Consigli fondamentali
• Già a questo punto dovrebbe essere evidente
come un minimo di informazione corretta,
di responsabilizzazione di medici e genitori
e di attenzione quotidiana potrebbe ridurre
enormemente l’esposizione e quindi i rischi
per la salute umana e, soprattutto, per la
salute infantile e delle generazioni future …
CEM: ecco 10 modi semplici per ridurre l'esposizione
•
•
•
•
1. Utilizzare il vivavoce o un auricolare.
2. Tenere il telefonino lontano dal corpo.
3. Scrivere SMS è meglio che parlare.
4. Non chiamare quando il segnale è una barra o
meno (un minor numero di tacche significa che
lavora di più ed emette più radiazioni per ottenere il
segnale dal ponte radio)
• 5. Attendere il collegamento al ponte radio prima di
metterlo all'orecchio (i cellulari emettono più radiazioni
quando provano a connettersi )
• 6. Tenere i bambini lontani dai cellulari
• 7. Parlare meno a lungo possibile (i rischi
aumentano con la durata e frequenza dell’esposizione)
• 8. Riagganciare mentre guidate (anche perché il
segnale è più labile)
• 9. Acquistare un telefonino con un SAR basso
• 10. Utilizzare un telefono fisso
Se già le mamme fossero sollecitate a
tener conto del fatto che …
• l’allattamento al seno oltre agli enormi vantaggi già
noti da decenni potrebbe avere effetti positivi quale
“antidoto”
• la riduzione dell’esposizione a traffico veicolare
durante la gravidanza e nei primi anni di vita del
bambino sia di importanza fondamentale per il suo
sviluppo respiratorio
• la riduzione nella dieta di cibi più ricchi di sostanze
pericolose (esempio emblematico il pesce di grande
taglia, che può contenere mercurio e altre sostanze di
accumulo)
• la riduzione dell’esposizione a fumo passivo di
sigaretta e al cellulare..
• Da alcuni mesi ISDE, IBFAN, MAMI e altre
associazioni hanno organizzato in tutt’Italia
una Campagna di difesa del latte materno
dall’inquinamento: non possiamo lasciare che
pesticidi, diossine e altre sostanze tossiche
danneggino quello che è il più prezioso,
praticamente insostituibile fattore di sviluppo
neuropsichico e immunitario del bambino..
Due grandi lezioni e una
riflessione finale
Lezione 1
Il termine inquinamento nel XXI secolo non andrebbe
riferito tanto/soltanto a singole aree del pianeta
caratterizzate da un’alta concentrazione di sostanze o
agenti inquinanti,
ma alla rapidamente progressiva trasformazione della
composizione molecolare dell’ecosfera (atmosfera,
idrosfera, litosfera e soprattutto biosfera)
e alla altrettanto rapida produzione e diffusione di
particolato ultrafine, metalli pesanti e radiazioni
ionizzanti e non ionizzanti (campi elettromagnetici)
Lezione 2
Tale inquinamento non concerne (sol)tanto taluni
“esposti” per motivi essenzialmente occupazionali,
ma tutti noi e soprattutto gli organismi in via di sviluppo
(embrioni, feti, bambini, “generazioni future”).
Gli effetti principali non sono le malattie professionali *,
ma patologie complesse e sistemiche che sono il
prodotto di un’esposizione collettiva e precoce a un
cocktail complesso di agenti chimici, fisici, biologici
che interferiscono (spesso in modo sinergico) sulla
programmazione epi-genetica di organi e tessuti …
* Il “classico” oggetto di studio di discipline tradizionali
quali la tossicologia e l’epidemiologia ambientale
Un’unica vera soluzione esiste:
la prevenzione primaria
Solo una drastica riduzione: tanto della produzione e
immissione in ambiente (e soprattutto in biosfera e
catene alimentari) di sostanze e agenti inquinanti,
quanto dell’esposizione materno-fetale e, più in
generale, dei soggetti in età fertile permetterebbe
una progressiva riduzione degli effetti di
un inquinamento sempre più pervasivo.
Un dato almeno potenzialmente positivo concerne la
teorica reversibilità delle marcature epigenetiche.
Ma bisogna fare in fretta.
..e per finire due riflessioni “illuminanti”
Vorrei concludere questa introduzione alle possibili
connessioni tra inquinamento e salute/malattie con
due “illuminanti” riflessioni di Albert Einstein:
• Un uomo intelligente riesce a risolvere problemi
anche complessi. L’uomo veramente saggio evita di
crearli.
• In genere non è possibile risolvere i problemi con le
stesse modalità di pensiero che li hanno prodotti
God is subtle but not malicious
God does not play dice
È la celebre affermazione che suggella l'acceso dibattito tra Einstein e i
sostenitori di una certa interpretazione della fisica quantistica…
I believe in Spinoza's God who reveals himself
in the orderly harmony of what exists
‘‘We can’t solve problems by using the
same kind of thinking we used when we
created them’’
“A clever man solves a problem...
a wise man avoids it”