Sensibilità Chimica Multipla:
Meccanismi Tossicologici e
Approcci Terapeutici
Martin L. Pall
Professore Emerito di Biochimica e
Scienze Mediche, Direttore della Ricerca,
10th Paradigm Res. Group
Traduzione a cura dell’Associazione Malattie da Intossicazione
Cronica e/o Ambientale (A.M.I.C.A.)
www.infoamica.it
Un ampio numero di gruppi di ricerca hanno proposto che
la sindrome da stanchezza cronica (CFS), la
fibromialgia (FM),la sensibilità chimica multipla (MCS)
e, in alcuni casi la sindrome dello stress post-traumatico
(PTSD) si sovrappongano e possano condividere
un’eziologia (causa) comune.
Queste patologie hanno:
Sintomi comuni
Molte persone hanno più diagnosi tra queste patologie
Alcuni casi sono scatenati da fattori di stress di breve
termine che inducono presumibilmente queste condizioni
croniche.
La sindrome del golfo mostra elementi delle quattro
patologie.
La nozione che CFS, MCS. PTSD and FM
e altre patologie possano condividere
un’eziologia comune è stata proposta da
Miller,che ha chiesto: “Siamo di fronte ad
una nuova teoria di malattia?"
Toxicol Indust Health 1999;15:284-294
Per esempio, Buchwald e Garrity hanno
concluso, in uno studio su pazienti con CFS,
MCS e FM che:
“nonostante le loro diverse diagnosi,i dati
esistenti, sebbene limitati, suggeriscono che
queste patologie possano essere condizioni simili
se non identiche…"
Arch Inter Med 1994;154:2049-2053.
Donnay e Ziem hanno proposto
che CFS, FM e MCS “possano
semplicemente riflettere aspetti
comuni di una sottostante
condizione medica."
J Chronic Fatigue Syndr 1999;5:71-80.
La letteratura scientifica riporta che guarigioni complete da
CFS e FM avvengono, ma sono relativmente rare. Solo i
pazienti con CFS e FM possono guarire completeamente,
sebbene questo avvenga di solito nel corso di anni.
Guarigioni complete dalla MCS avvengono raramente,
sebbene chi soffre di MCS riporta un miglioramento dei
sintomi se riesce ad evitare le esposizioni alle sostanze
chimiche che causano i sintomi.
Molte delle informazioni in questa
presentazione, ma non tutte, sono tratte dal
mio libro ‘Explaining ‘Unexplained Illnesses’:
Disease Paradigm for Chronic Fatigue
Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity,
Fibromyalgia, Post-Traumatic Stress Disorder,
Gulf War Syndrome and Others’.
Questa presentazione si concentra sulla MCS. Tuttavia, il
confronto con queste altre patologie multiorgano è utile
perché ognuna mostra un aspetto dei meccanismi delle
altre.
Una delle questioni più controverse riguardo la MCS è
come possano sostanze chimiche diverse, coinvolte come
agenti scatenanti della malattia e agenti che scatenano le
reazioni di sensibilità, produrre una risposta comune nel
corpo.
Alcuni scettici sulla MCS, compreso Ronald Gots,
dichiarano non può essere una risposta comune a una
ampia gamma di sostanze chimiche. Dimostrerò che ha
torto.
Sostanze chimiche riportate come causa scatenante della
MCS comprendono:
Solventi organici e composti correlati.
Pesticidi organofosfati o carbamati.
Pesticidi organoclorine
Pesticidi piretroidi



ma anche:
Idrogeno solforoso
Monossido di carbonio
Mercurio
Azione Chimica nella MCS
Solventi organici
Recettore Vanilloide
Pesticidi organofosfati/
carbamati
organoclorine
(lindane/clordano)
piretroidi
acetilcolinesterasi
canali di
sodio
acetilcolina
attività
muscarinica
recettori GABA
ossido
nitrico
attività del
recettore NMDA
Sappiamo anche che membri di ciascuna delle quattro
classi di sostanze chimiche, i solventi organici e le tre
classi di pesticidi, negli esperimenti su animali, mostrano:
Che è possibile abbassare notevolmente la loro tossicità
nel corpo trattando con antagonisti del recettore NMDA.
Questo mostra non solo che viene prodotto un aumento
dell’attività del NMDA da queste sostanze, ma che questo
aumento ha un ruolo importante nel produrre la risposta
tossica nel corpo!
Quali solo le altre tre sostanze chimiche che danno inizio a
casi di MCS??
Anche queste sono note per avere proprietà tossicologiche
simili:
L’idrogeno solforoso, il monossido di carbonio e il mercurio
(agendo attraverso il suo sottoprodotto, il metilmercurio)
possono produrre un aumento dell’attività del NMDA; e si
possono usare antagonisti del NMDA per abbassare la
risposta a queste tre sostanze!
Altre sei osservazioni confermano il ruolo del NMDA nella
MCS:
1. I pazienti con MCS sono sensibili al glutammato monosidico e il
glutammato è l’antagonista fisiologico dei recettori NMDA.
2. Un allele del recettore del gene CCK-B che produce un aumento
dell’attività del NMDA è associato ad un aumento di incidenza di MCS.
3. E’ riportato in diverse osservazioni cliniche che l’antagonista del NMDA, il
dextrometorfano, produce una risposta abbassata alle esposizioni chimiche
nei pazienti con MCS.
4. Bell e altri hanno proposto la sensibilizzazione nervosa come fattore chiave
nella MCS ed noto che il probabile meccanismo alla base di questa
sensibilizzazione nervosa, chiamato “potenziamento”, sia coinvolto
nell’aumento dell’attività del NMDA.
5. E’ stato dimostrato che un’elevata attività del NMDA svolga un ruolo
essenziale in diversi modelli animali di MCS.
6. L’elevata attività del NMDA sembra avere un ruolo anche nelle patologie
associate, quali fibromialgia,sindrome da fatica cronica e sindrome da
stress post-traumatico, con un’ampia evidenza riguardo la fibromialgia
(Pall, 2006 e 2007a).
Forte prova di una risposta tossicologica comune
Tabella 1
Gene
PON1
CYP2D6
Polimorfismi genetici che influenzano la suscettibilità alla MCS
Studio Funzione –metabolismo chimico
Commenti
H, M
Disintossicazione degli organofosfati
M
Idrossilazione dei composti idrofobici
Ci si aspetta che l’idrossilasi dei
composti senza gruppi che si
legano possa portare ad una
maggiore attività come TPV1
NAT2
M, S
Acetilazione
Può produrre una maggiore o
inferiore attività a seconda degli
specifici composti coinvolti
GSTM1 S
Fornisce il glutatione ridotto per la
Dovrebbe aumentare la
coniugazione
disintossicazione e l’espulsione
di tossine
GSTT1
S
Coniugazione del glutatione
Dovrebbe aumentare la
disintossicazione e l’espulsione
di tossine
GSTP1
S
Coniugazione del glutatione
Dovrebbe aumentare la
disintossicazione e l’espulsione
di tossine; un ruolo significativo
solo statisticamente è in
correlazione con specifici alleli
di altri geni
H = Haley et al, 1999; M = McKeown-Eyssen et al, 2004; S = Schnakenberg et al, 2007.
Da notare è che i recettori genetici delle varie sostanze
tossiche appena discussi non sono recettori dei processi
olfattivi. E’ stato ripetutamente affermato che la MCS sia
una risposta agli odori, ma non è così! I soggetti affetti da
MCS con le vie nasali bloccate reagiscono comunque alle
sostanze chimiche. Alcuni pazienti con MCS soffrono di
anosmia e non hanno del tutto il senso dell’olfatto. Nono
sto affermando che il sistema olfattivo non sia danneggiato
nella MCS, ma che il meccanismo alla base di questa
malattia non è di tipo olfattivo.
Attivazione dei recettori NMDA
I canali consentono al calcio di entrare nella cellula
Attivazione del nNOS e del eNOS
Aumento dell’ossido nitrico
Reazione con superossidi per formare il perossinitrito
La teoria eziologica che presento si
basa sull’ossido nitrico e sul suo
prodotto derivante dall’ossidazione, il
perossinitrito, che è un potente agente
ossidativo.
.NO
Nitrito
+
.OO-
superossido
ONOO
perossinitrito ossido
Tabella 1: Fattori di stress coinvolti nell’inizio di queste patologie
PATOLOGIA
FATTORI DI STRESS
Sindrome da Fatica Infezione virale, batterica, esposizione a
Cronica
pesticidi organofosfati, esposizione a
monossido di carbonio, avvelenamento da
ciguatossina, trauma fisico, grave stress
psicologico, toxoplasmosi, esposizione a
radiazioni ionizzanti
Sensibilità Chimica Esposizione a composti organici volatili
Multiipla
(VOC) a pesticidi organofosfati, carbamati o
organoclorine, esposizione a piretroidi; idrogeno
solforoso; monossido di carbonio; mercurio
Fibromialgia
Trauma fisico (soprattutto alla testa e al
collo), infezione virale, batterica, grave stress
psicologico, malattie autoimmunitarie preesistenti
Sindrome da
Grave stress psicologico, trauma fisico (alla
Stress Posttesta)
raumatico
Circolo Vizioso dell’Ossido Nitrico e del
Perossinitrito
(Ciclo del NO/ONOO)
Due meccanismi strettamente coinvolti nel circolo del
NO/ONOO
Disfunzione metabolica dell’energia mitocondriale: il
Perossinitrito attacca un numero di componenti del
mitocondrio, comprese varie proteine ferro-zolfo.
Produce anche una carenza delle riserve di NAD/NADH
attraverso la stimolazione della poli-ribosilazione
dell’ADP. L’ossido nitrico inibisce l’attività dell’ossidasi
del citocromo e la superossidasi può portare anche alla
disfunzione mitocondriale.
La sintesi dell’ossido nitrico non è compensata in caso di
carenza di tetraidrobiopterina (BH4), che sintentizza il
superossido a posto dell’ossido nitrico. Questo può
portare ad un aumento della sintesi di perossinitrito, che
ossida per risposta il BH4 (un potenziale circolo vizioso).
Questo può essere la base del circolo NO/ONOO!
Cinque principi
1. Fattori di stress a breve termine danno inizio a queste
patologie multisistemiche stimolando l’ossido nitrico e
altri elementi del circolo vizioso.
2. L’aumento di NO e di perossinitrito dà inizio al circolo
vizioso NO/ONOO che causa queste patologie croniche.
3. I Sintomi e i segni di queste malattie sono causati
dall’aumento degli elementi del circolo NO/ONOO:
l’ossido nitrico, il superossido, il perossinitrito, l’NF-kB, lo
stress ossidativo, l’attività vanilloide, l’attività del NMDA,
ecc.
4. La base biochimica del circolo è locale perché l’ossido
nitrico, il superossido e il perossinitrito hanno emivita
limitata nei tessuti biologici e perché i meccanismi positivi
di risposta che mantengono attivo il circolo agiscono a
livello cellulare.
5. La terapia dovrebbe concentrarsi sulla regolazione del
circolo NO/ONOO, piuttosto sulla cura sintomatica.
Tabella 14-1
Principali Paradigmi di Malattia
1. Malattie infettive.
2. Malattie genetiche.
3. Carenze nutrizionali.
4. Disfunzioni ormonali.
5. Allergie.
6. Patologie autoimmunitarie.
7. Mutazione/Selezione Somatica (cancro).
8. Patologie ischemiche cardiovascolari.
9. Patologie amilidi (compresi prioni).
10. Patologie del circolo NO/ONOO
Nel capitolo 3 del mio libro discuto i sedici sintomi e segni che
si presentano in alcuni ma non in tutti i casi di queste quattro
patologie (MCS, CFS, FM e PTSD), fornendo meccanismi
plausibili per ciascuna patologia sulla base dell’azione di uno
o più elementi del circolo NO/ONOO. Molti di questi sono
riassunti sulle due prossime diapositive. Bisogna notare che
questi meccanismi di produzione dei sintomi e segni sono
meccanismi plausibili, sulla base di processi ben noti e ben
descritti, ma non è ancora stato dimostrato chiaramente il
modo in cui avvengono in queste malattie.
Sintomi o Segni:
Cause Proposte:
Stanchezza
Il Perossinitrico attacca il metabolismo dell’energ
Disfunzione immun. Infiammazione. citochine, stress ossidativo,
Bassa funz cellule
superossidismutasi.
NK
Disfunzione dell’
Livelli elevati di ossido nitrico, basso metabolism
apprend.e memoria dell’energia nel cervello
Intolleranza ortostatica Vasodilatazione mediata dall’ossido nitrico
l’ossido nitrico influenza l’attività del SNC
autonomo.
Dolore (spesso multi- Ruolo di tutti gli elementi del circolo NO/ ONOO
Organo)
Depressione
Infiamm. citochine, ossido nitrico
Sintomi e segni:
Ansia
Disturbi del sonno
Stress ossidativo
SPECT anomala
PET anomala
Cause Proposte:
Eccesso dell’attività del NMDA nella regione
cerebrale dell’amigdala.
Infiammazione citochine; ossido nitrico;
NF-kB
Perossinitrito
Stress ossidativo mediato dal perossinitrito;
efetti sul flusso sanguigno dell’ossido nitrico e
del perossinitrito
effetti sul metabolismo dell’energia del
perossinitrito; cambiamenti nel flusso sanguigno
(vedere sopra)
Ognuna di queste quattro patologie ha anche sintomi che sono
considerati specifici per quella particolare malattia. Non mi
soffermerò a discutere come i sintomi specifici di CFS, FM o
PTSD possano avere origine dal circolo NO/ONOO, ma mi
concentrerò su come i sintomi specifici della MCS possono
essere prodotti. Ci sono molte questioni difficili riguardo le
caratteristiche riportate nella MCS. Queste includono:
Come possono le persone con MCS essere così estremamente
sensibili ad una vasta gamma di sostanze chimiche, dell’ordine
di 1000 volte di più delle persone normali?
E come possono le esposizioni chimiche precedenti generare un
livello così alto di sensibilità?
Una delle maggiori novità nella comprensione della MCS
deriva dal confronto del modello del circolo NO/ONOO,
relativo a queste patologie, con il modello di sensibilizzazione
nervosa della MCS sviluppato dalla Dr. Iris Bell (M.D., Ph.D.,
dell’Università dell’ Arizona). Bell ha dedotto che il
meccanismo più importante della MCS fosse la
sensibilizzazione nervosa nella regione dell’ippocampo del
cervello. E’ la stessa regione che attiene alle funzioni
dell’apprendimento e della memoria. L’idea che Bell ha
sviluppato è che nelle sinapsi del cervello, I contatti tra
neuroni, attraverso I quali l’uno stimola l’altro possano
diventare sia ipersensibili che iperattivi in risposta alle
esposizioni chimiche. L’idea di base in questo caso è che
questo processo di sensibilizzazione nervosa, che è coinvolto
in modo specifico nella funzione di apprendimento e di
memoria, sembra attivarsi in modo massiccio nella MCS.
Il meccanismo principale della sensibilizzazione nervosa è
conosciuto come Potenziamento (della risposta nervosa) a Lungo
Termine (LTP). LTP è noto per essere coinvolto nell’aumento
dell’attività del recettore NMDA, aumento del calcio intracellulare,
dell’ossido nitrico e anche del superossido. Si vede, perciò,
immediatamente una relazione importante tra il meccanismo del
ciclo NO/ONOO e il meccanismo di sensibilizzazione nervosa
sviluppato da Bell. Dato che le sostanze chimiche aumentano
l’attività dell’NMDA, si può vedere come le stesse riescano a
stimolare enormemente il meccanismo di potenziamento a lungo
termine. Molti degli elementi del ciclo NO/ONOO hanno un ruolo nel
LTP, inclusa l’attività del NMDA, del calcio intracellulare, dell’ossido
nitrico e del superossido.
Un diagramma ipersemplificato del comportamento di alcuni
di questi potete vederlo nella prossima diapositiva.
Ciclo della Sensibilizzazione Nervosa
Stimolazione di
Rilascio di Neurotrasmettitori
(cellule presinaptiche)
Messaggero Stimolazione del NMDA
(cellule postsinattiche)
di Fondo
Aumento dell’Ossido Nitrico
Aumento del
Perossinitrito
Carenza di
ATP
(energia)
Ci sono 7 meccanismi che possono avere un ruolo importante nel
causare la sensibilità chimica riportata nella MCS:
Azione chimica di aumento dell’attività del NMDA nelle regioni cerebrali
dove il circolo NO/ONOO è già super-regolato a causa di precedenti
esposizioni chimiche.
L’Ossido nitrico che agisce come un messaggero remoto, aumentando la
stimolazione del NMDA.
Il Perossinitrito che agisce per abbassare il metabolismo dell’energia,
producendo un aumento della sensibilità del NMDA alla stimolazione.
Il Perossinitrito agisce per abbassare il metabolismo dell’energia producendo
un trasporto minore di glutammato, portando ad un aumento della
stimolazione del NMDA.
L’Ossido nitrico agisce inibendo il metabolismo delle sostanze chimiche
regolato dal citocromo P450 portando ad un maggior accumulo di
sostanze chimiche.
Il Perossinitrito produce la rottura della barriera ematoencefalica, permettendo
l’accesso delle sostanze chimiche nel cervello.
I fattori ossidativi e il superossido incrementando l’attività vanilloide,
producono un incremento di sensibilità verso i solventi organici.
Il Dr. William Meggs, medico della Facoltà di Medicina nel Nord
Carolina ha descritto gli studi che lui e altri hanno intrapreso
mostrando la sensibilità chimica in altre regioni del corpo. Questa
sensibilità periferica si ritrova nei polmoni, nelle vie aeree superiori,
nella pelle e nel tratto gastrointestinale. Queste risposte di sensibili
hanno inizio a seguito di esposizioni chimiche precedenti e tali
sostanze chimiche coinvolte sono simili a quelle coinvolte nella
sensibilità centrale (cervello). Questo suggerisce una analogia tra i due
meccanismi. Alcuni pazienti con la MCS hanno reazioni in tutti questi
organi periferici mentre altri no.
Meggs e anche Heuser hanno riportato due meccanismi aggiuntivi
coinvolti in queste sensibilità periferiche chiamati infiammazione
neurogenica e attivazione dei mastociti. Entrambi sono compatibili
con il meccanismo del circolo ON/ONOO.
Ci sono molti diversi tipi di evidenze a supporto del meccanismo del
circolo NO/ONOO nella MCS:
Ci sono 13 tipi distinti di evidenze, sottolineate sopra, per le quali
l’eccessiva attività del NMDA, svolge un ruolo determinante, soprattutto
nel mediare le attività chimiche nella MCS.
Ci sono 12 tipi distinti di evidenze per un ruolo dell’ ossido nitrico, del
perossinitrito e/o dello stress ossidativo nella MCS.
Pall e Anderson hanno evidenziato 12 tipi distinti di evidenze che
suggeriscono che i solventi organici e altri composti possono agire
attraverso il recettore TRPV1 (vanilloide) nella MCS.
Ashford e Miller hanno descritto10 sconvolgenti similitudini tra la
sensibilizzazione nervosa e la MCS, ognuna di queste può essere presa
come evidenza di un ruolo della sensibilizzazione nervosa.
Ci sono due tipi di evidenze per un ruolo di infiammazione biochimica.
Ci sono, perciò, 49 diversi tipi di evidenze che supportano questo
modello di MCS.
C’è una qualche proprietà che si possa misurare e che possa
distinguere chiaramente i pazienti di MCS dagli altri?
Bell (in Arizona) ha riportato cambiamenti nelle caratteristiche
del EEG in risposta ad esposizioni a basse dosi. Kimata (in
Giappone) ha riportato cambiamenti nei livelli di NGF e di
istamina che possono essere specifici nella MCS. Millqvist (in
Svezia) ha riportato un aumento della sensibilità con tosse alla
capsacina nei pazienti con MCS. Shinohara (in Giappone) ha
riportato reazioni di ipersensibilità chimica e Joffres (in Canada)
ha riportato cambiamenti nella conducibilità della pelle con
esposizioni a basse dosi. Ci sono diversi studi basati su
misurazioni del lavaggio nasale che dimostrano che gli individui
con sensibilità chimica rispondono all’esposizione chimica con
l’aumento dei marker infiammatori.
Ciascuno di questi cambiamenti può essere specifico nei
pazienti di MCS e ciascuno è compatibile con il modello del
circolo NO/ONOO. Questi dovrebbero essere considerati come
possibili “biomarkers specifici” nella MCS.
Therapia: Quasi tutti gli studi rilevanti di trial clinici sono stati
condotti su pazienti con CFS e/o FM, piuttosto che con MCS.
Questi studi, tuttavia, hanno fornito prove sostanziali importanti
a supporto del meccanismo del circolo NO/ONOO.
E’ stato riportato che, i flavonoidi antiossidanti, per esempio,
come l’estratto di Ecklonia cava e l’ascorbato danno
giovamento dimostando che lo stress ossidativo ha un ruolo
causale sostanziale in queste malattie.
Allo stesso modo è stato dimostrato che gli antagonisti del
NMDA aiutano; il magnesio abbassa l’attività del NMDA e la
pregabalina è un agente che abbassa indirettamente
l’eccitotossicità, compresa l’attività NMDA. Tutte queste
evidenze forniscono la prova inequivocabile che l’eccesso di
attività del NMDA ha un sostanziale ruolo causale.
E’ stato dimostrato che gli agenti che riducono la disfunzione
del metabolismo mitocondriale (energia) sono utili, tra cui
l’acetil-carnetina/carnetina e il Coenzima Q10; anche l’ossigeno
iperbarico e D-ribose probabilmente sono di aiuto. Si può
osservare che anche la disfunzione mitocondriale ha un ruolo
causale importante in queste patologie.
E’ stato dimostrato nei trial clinici che l’idrossicobalamina,
potente oppositore dell’ossido nitrico è stato utile nei pazienti
con CFS; c’è la prova che non agisce per contrastrare una
carenza di vitamina B12, suggerendo che possa agire
nell’abbassare I livelli dell’ossido nitrico.
E’ stato dimostrato nei trial clinici che l’olio di pesce sia di aiuto
ed è noto che sia effettivamente un antiinfiammatorio
abbassando l’induzione di iNOS e la sintesi di ecosanoidi
infiammatori; ciò suggerische che l’eccessiva infiammazione
svolga un ruolo importante.
E’ stato dimostrato in quattro trial clinici sulla CFS e in uno sulla
MCS, che dosi elevate di acido ascorbico per endovena siano
di aiuto. E’ noto anche che alte dosi di acido folico, testato in un
trial clinico possano aiutare a restaurare I livelli di BH4,
suggerendo che la carenza di BH4 svolga un ruolo causale
sostanziale.
In conclusione, I trial clinici, molti dei quali sulla CFS e la FM e
uno sulla MCS, forniscono la prova dei ruoli causali di questi
parametri: stress ossidativo, eccessiva attività del NMDA,
disfunzione mitocondriale con prove poco evidenti sebbene
suggestive di un ruolo causale emerso da questi studi insieme
al ruolo dell’ossido nitrico, delle risposte infiammatorie e della
carenza di BH4. E’ difficile osservare come ciò potrebbe essere
vero senza il circolo del NO/ONOO o di qualcosa di molto simile
come meccanismo causale di questo gruppo di patologie.
Nel mio libro tratto di cinque differenti protocolli messi a punto
da diversi medici e scienziati che hanno usato da 14 a 18
agenti/classi di fattori che sono indicati come cause di
abbassamento del circolo biochimico del NO/ONOO. Questi
sembrano essere più responsabili degli agenti singoli cui
abbiamo discusso in precedenza. Tuttavia, dalle descrizioni
pubblicate sembra che ancora siano lontani dal curare queste
malattie. Desidero discutere di un protocollo ulteriore che ho
sviluppato con l’Allergy Research Group, un protocollo per
aiutare l’alimentazione che è costituito da supplementi
nutrizionali da banco. Contiene 22 diversi agenti che abbassano
il circolo biochimico del NO/ONOO.
Di seguito c’è una descrizione di considerazioni inedite, frutto di
osservazioni cliniche di medici, così come da racconti
aneddotici – come per tutte le informazioni di questo tipo
bisogna considerarle con un certo scetticismo.
Circa l’80/85% dei pazienti sembra rispondere positivamente
al protocollo.
Questa percentuale sembra essere simile per i pazienti di
CFS, FM, per quelli di MCS o per quelli che soffrono di malattie
multiple.
Generalmente, i miglioramenti si mantengono nel tempo in
coloro che continuano il protocollo e i peggioramenti sono rari.
L’entità del miglioramento varia da paziente a paziente da
coloro che hanno apprezzabili miglioramenti entro tre settimane o
meno, a coloro che richiedono più tempo per vedere dei piccoli
miglioramenti e altri ancora per i quali non si vede alcun
miglioramento.
Sorprendentemente, molti malati da decine di anni o molti
che hanno patologie molto serie rispondono bene al protocollo.
Alcuni di questi rispondono in modo piuttosto rapido.
Quelli che hanno alti livelli di mercurio nel corpo non
tollerano il protocollo, presumibilmente perchè da 4 a 7 delle
pillole contengono l’acido alfa-lipoico, un agente che notoriamente
mobilizza il mercurio.
Consiglio di iniziare con una delle sette combinazioni di
supplementi per tre giorni al fine di determinare se ci sia una
qualche difficoltà nel tollerarla prima di aggiungerne una seconda
per ulteriori tre giorni e così via. In questo modo, se c’è un
problema a tollerare una certa combinazione di supplementi si
può interromperla. Non sorprende che la scarsa tolleranza degli
integratori è più frequente nei pazienti con MCS ma, anche
quando due, tre o addiruttura quattro supplementi non sono
tollerati si notano dei miglioramenti prodotti da quelle parti del
protocollo tollerate.
Credo che per avere una buona risposta clinica, sia molto
importante evitare fattori di stress che possono invece alzare il
circolo NO/ONOO. Nel gruppo MCS, chiaramente l’esposizione
chimica rappresenta il fattore di stress più importante, ma anche
allergeni – compresi i cibi – e lo stress psicologico possono
svolgere un ruolo. Altre malattie mettono in campo altri fattori di
In generale, anche se miglioramenti positivi e prolungati
sembrano essere la regola, non osserviamo ancora un numero
sostanziale di casi trattati per periodi di sei mesi, un anno.
Ciononostante, se comprendiamo adeguatamente il circolo
NO/ONOO, dovremmo essere in grado di ottenere una cura
duratura con un protocollo progettato in modo più appropriato.
Perchè non lo abbiamo?
La mia ipotesi di lavoro è che i due punti centrali - le reciproche
interazioni di perossinitrito e la carenza del BH4 - non siano stati
adeguatamente trattati.
perossinitrito
carenza
del BH4
Ci sono agenti vocati a contrastare questi due fattori, ma non è
La mia scelta per un approccio che possa adeguatamente
regolare questi due fattori è: alte dosi di acido ascorbico in flebo
(vitamina C) un agente che può agire in tre modi per aiutare a
regolare questi fattori (notare il trial clinico riguardo descritto
precedentemente)
1.L’acido ascorbico contrasta il perossinitrito sebbene non sia
chiaro come si ottengano livelli normali dall’assunzione orale di
acido ascorbico. Comunque le flebo di acido ascorbico possono
aumentare I livelli di 30 volte o più e questo può essere molto più
efficace!!
2. Il prodotto dell’ossidazione generato dal perossinitrito, a partire
dal BH4 è il BH3 che può essere metabolizzato in BH4 dall’acido
ascorbico – di nuovo dosi elevate possono essere particolarmente
efficaci!
3. Alte dosi di acido ascorbico generano perossido di idrogeno nel
corpo che stimola l’enzima GTPcicloidrolase I che è il primo
enzima e quello che limita la percentuale della sintesi ex novo del
A causa della spiacevole possibilità che un paziente con alti livelli
di ferro risulti con buona probabilità sensibile ad alte dosi di acido
ascorbico, bisogna sottoporre I pazienti a test della saturazione
delle trasferine prima di iniziare il trattamento.
E’ verosimile che possa essere molto utile aggiungere alle alte
dosi di acido ascorbico in flebo altri integratori compresa
l’drossicobalamina per contrastare l’ossido nitrico e il glutatione
ridotto per fornire un supporto antiossidante.
Vorrei sottolineare che penso che un alta dose di acido ascorbico
in flebo dovrebbe essere usata insieme ad un protocollo
nutrizionale in modo da contribuire ad abbassare altre parti del
circolo NO/ONOO.
Evidenze: Quante evidenze si riscontrano a supporto del
circolo ON/ONOO nel meccanismo della MCS?
Nel mio articolo nel FASEB Journal, ho descritto 10 tipi di
evidenze sul ruolo dell’aumento dell’ossido nitrico e del
perossinitrito nella MCS. Queste variavano da prove che i
solventi organici possono produrre aumento dell’ossido nitrico,
prove dello stress ossidativo (presumibilmente dal
perossinitrito), prove su modello animale per un ruolo causale
importante dell’ossido nitrico e evidenze per un importante
ruolo del NMDA (è noto che la stimolazione del NMDA produca
un aumento dell’ossido nitrico e del perossinitrito). Ulteriori
evidenze recenti, come avete notato, mettono in correlazione
ciascuna classe chimica degli agenti scatenanti (la malattia) con
l’aumento dell’attività del NMDA e perciò dell’ossido nitrico e del
perossinitrito. La rottura della barriera ematoencefalica riportata
nella MCS, presumibilmente causata dal perossinitrito, è un
dodicesimo tipo di evidenze.
Ashford e Miller nel loro importante libro sulla MCS del
1998 fanno una lista di 10 “scioccanti similitudini” fra MCS
e sensibilizzazione nervosa, ognuna a riprova del ruolo
della sensibilizzazione nervosa nella MCS.
Il Dr. Julius Anderson e io abbiamo fornito, nel nostro
studio sul recettore TRPV1 (vanilloide) 12 tipi di prove
che lo vedono implicato nella MCS.
13 tipi di evidenze implicano l’aumento dell’attività del
NMDA.
Ci sono oggi almeno 47 tipi di evidenze, ognuna a
dimostrazione di importanti caratteristiche del
meccanismo della MCS basato sul circolo NO/ONOO.
Un meccanismo simile a quello del circolo del NO/ONOOdeve essere giudicato, non solo dall’evidenza che può
supportarlo, ma anche come un modello esplicativo. Può
spiegare i profili frammentati di quello che pensa di
descrivere? Nel caso dobbiamo chiederci, il meccanismo
del circolo NO/ONOO quanto chiarisce ciascuna delle
caratteristiche più controverse della MCS?
Il meccanismo basato sul circolo NO/ONOO è
estremamente efficace come modello esplicativo della
MCS. Entriamoci un passo alla volta.
Come possono le quattro classi di sostanze chimiche
implicate nella MCS dare inizio a queste patologie e far
esplodere i sintomi della sensibilizzazione? Ognuna di loro
agisce attraverso dei noti percorsi per produrre un aumento
dell’attività del NMDA che produce, di conseguenza, un
aumento dell’ossido nitrico e del perossinitrito.
Perchè i pazienti con MCS sono così estremamente sensibili
alle sostanze chimiche, nell’ordine di mille volte di più delle
persone normali? A causa dell’azione di sei distinti
meccanismi; cinque riguardano l’ossido nitrico o il
perossinitrito e il sento riguarda il superossido. E’ la
combinazione di questi meccanismi che agendo insieme
producono questo grado estremo di sensibilità.
Ci sono anche cinque specifici questioni che devono essere
risolte. Di molte non abbiamo ancora discusso.
Le possibili, risposte specifiche da parte dei pazienti con MCS alle
sostanze chimiche, di cui ho discusso come possibili biomarkers possono
essere spiegate come correlate al meccanismo del circolo NO/ONOO.
Anche il ruolo di aspetti quali l’infiammazione neurogenica e
l’attivazione dei mastociti nella sensibilità periferica è compatibile con
questo meccanismo documentato nel mio articolo sulla MCS
nell’Environmental Health Perspective.
Si possono spiegare anche i cambiamenti nel metabolismo delle porfirine
nei pazienti con MCS con questo meccanismo sempre nell’articolo sopra
citato.
Il ruolo delle tossine delle muffe come causa scatenante
la MCS non è mai stato spiegato. Anderson e io
abbiamo proposto che poichè è noto che alcune tossine
delle muffe stimolano il recettore TRPV1, quella muffa
potrebbe agire tramite quel percorso in questo
processo.
Il recettore vanilloide, inoltre, spiega il fenomeno di
desensibilizzazione/mascheramento nella MCS
(discusso anche nell’articolo di Pall e Anderson).
Perchè i quattro tipi di malattie MCS, CFS, FM e PTSD sono così spesso
diagnosticate nello stesso paziente? (Perchè c’è una comorbidità?)
Perchè condividono una causa – il circolo NO/ONOO.
Perchè queste patologie sono tutte croniche? Perchè il circolo
NO/ONOO è un circolo vizioso che agisce all’infinito.
Come vengono generati i sintomi e i segni di queste malattie? Sono
prodotti dall’azione degli elementi del circolo NO/ONOO.
Perchè c’è una grande variabilità di sintomi da paziente a paziente? Per
la variazione nella distribuzione nei tessuti della biochimica che è alla
base della malattia. Pazienti diversi hanno diverse parti del corpo
danneggiate e per questo motivo si diversificano i sintomi.
1. Acufene
2. Sindrome da radiazioni
3. Sclerosi Multipla (MS)
4. Autismo
5. Sindrome da affaticamento
6. Sindrome associata a impianti di silicone.
7. Atrofia di Sudeck.
8. Nevralgia post erpetica
9. Chronic Whiplash Associated Disorder
10. Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)
11. Morbo di Parkinson
12. Morbo di Alzheimer
13. Asma
14. Sindrome dell’intestino irritabile.
Altre patologie dal mio libro sul circolo NO/ONOO.
1. Acufene
2. Sindrome da radiazioni
3. Sclerosi Multipla (MS)
4. Autismo
5. Sindrome da affaticamento
6. Sindrome associata a impianti di silicone.
7. Atrofia di Sudeck.
8. Nevralgia post-erpetica
9. Chronic Whiplash Associated Disorder
10. Sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
11. Morbo di Parkinson
12. Morbo di Alzheimer
13. Asma
14. Sindrome dell’intestino irritabile.
Anche le patologie colorate in giallo hanno inizio a
causa di esposizioni a solventi e pesticidi.
Tavola 14-1 Paradigmi principali di malattia.
1. Malattie infettive.
2. Malattie genetiche.
3. Malattie da carenze nutrizionali.
4. Malattie da disfunzioni ormonali.
5. Allergie.
6. Malattie autoimmuni.
7. Mutazioni/Selezioni somatiche (cancro).
8. Ischemie cardiovascolari.
9. Malattie Amiloidi (inclusi I prioni).
10. Malattie del circolo NO/ONOO.