TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI
Marco Paoloni
XX CONGRESSO NAZIONALE SICD - ROME REHABILITATION 2011
Sindromi algiche del distretto lombo-sacrale e dell’arto inferiore
OSTEOPOROSI
Malattia sistemica dello scheletro
RIDUZIONE DELLA
MASSA OSSEA
ALTERAZIONI
QUALITATIVE
INCREMENTATO RISCHIO FRATTURATIVO
Densitometria Ossea
• T-score
– SD dal picco medio di
massa ossea
• Z-score
– SD dal picco medio di
massa ossea in
raffronto al valore
medio di soggetti di
pari età e sesso
T-score
NORMALE
+2,5 / -1,0
OSTEOPENIA
-1,0 / -2,5
OSTEOPOROSI
<-2,5
OSTEOPOROSI CONCLAMATA
<-2,5 + frattura/e
Terapia farmacologica dell’osteoporosi
• Farmaci che inibiscono il riassorbimento
– BIFOSFONATI
– SERM’S
• Farmaci che stimolano la formazione di osso
– TERIPARATIDE
– RANELATO DI STRONZIO
BIFOSFONATI
Inibiscono il riassorbimento osseo
Clodronato
Alendronato
Risedronato
Neridronato
Pamidronato
Luckman et al, J Bone Miner Res 1998
Frith et al, J Bone Miner Res 1997
ALENDRONATO
• Amino-bifosfonato di seconda generazione
• Utilizzato come sale sodico
• 10 mg/die: osteoporosi post-menopausale e osteoporosi
dell’uomo
• 70 mg/sett: osteoporosi post-menopausale
• 5-10 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da
cortisonici
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
ALENDRONATO E BMD
COLONNA
Incremento BMD
95% CI
Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett)
5.81%
4.32 – 6.29
2 – 3 anni
10 mg/die (70 mg/sett)
7.48%
6.12 – 8.85
2 – 3 anni
Incremento BMD
95% CI
Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett)
4.64%
4.27 – 5.01
3 – 4 anni
10 mg/die (70 mg/sett)
5.60%
4.80 – 6.39
3 – 4 anni
Incremento BMD
95% CI
Trattamento
5 mg/die (35 mg/sett)
1.83%
1.47 – 2.20
3 – 4 anni
10 mg/die (70 mg/sett)
2.08%
1.53 – 2.63
2 – 4 anni
ANCA
POLSO
Cranney et al, Endocr Rev 2002
Alendronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal women
11 trials, 12068 donne
10 mg/die (70 mg/settimana)
RRR
ARR
Significativo
Fratture vertebrali
(prevenzione primaria)
45%
2%
SI
Fratture vertebrali
(prevenzione secondaria)
45%
6%
SI
Fratture femore
(prevenzione secondaria)
53%
1%
SI
Fratture polso
(prevenzione secondaria)
50%
2%
SI
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
Alendronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal women
Authors’ conclusions
At 10 mg per day, both clinically important and statistically
significant reductions in vertebral, non-vertebral, hip and wrist
fractures were observed for secondary prevention
(’gold’ level evidence)
We found no statistically significant results for primary
prevention, with the exception of vertebral fractures, for which
the reduction was clinically important
(’gold’ level evidence)
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
ALENDRONATO
EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI
‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any
included study. However, observational data raise concerns regarding
potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly,
osteonecrosis of the jaw’
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
CONTROINIDICAZIONI:
anomalie dell’esofago e altri fattori che ne ritardano lo svuotamento,
ipocalcemia, gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
ALENDRONATO - AVVERTENZE
Disturbi del tratto GI superiore
Storia nell’anno precedente di ulcera, sanguinamento GI
attivo o interventi chirurgici al tratto GI superiore
Insufficienza renale (ClCr <35ml/min)
Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del
calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e
ipocalcemia)
Prendere in considerazione un trattamento dentale
preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
RISEDRONATO
•
•
•
•
Amino-bifosfonato di terza generazione
Utilizzato come sale sodico
5 mg/die o 35 mg/sett: osteoporosi post-menopausale
5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da
cortisonici
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
RISEDRONATO E BMD
COLONNA
5 mg/die (35 mg/sett)
ANCA
5 mg/die (35 mg/sett)
Incremento BMD
95 % CI
Trattamento
4.54%
4.12 - 4.97
1,5 – 3 anni
Incremento BMD
95% CI
Trattamento
2.75%
2.32 - 3.17
1,5 – 3 anni
Cranney et al, Endocr Rev 2002
Risedronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal women
7 trials, 14049 donne
RRR
ARR
Significativo
-
-
NO
Fratture vertebrali
(prevenzione secondaria)
39%
5%
SI
Fratture femore
(prevenzione secondaria)
26%
1%
SI
Fratture non vertebrali
(prevenzione secondaria)
20%
2%
SI
5 mg/die (35 mg/settimana)
Fratture vertebrali e non vertebrali
(prevenzione primaria)
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523
Risedronate for the primary and secondary prevention of
osteoporotic fractures in postmenopausal women
Authors’ conclusions
At 5 mg/day a statistically significant and clinically important benefit
in the secondary prevention of vertebral, non-vertebral and hip
fractures was observed, but not for wrist
Vertebral and non-vertebral fractures: ’gold’ level evidence
Hip and Wrist fractures: ‘silver’ level evidence
There were no statistically significant reductions in the
primary prevention of vertebral and non-vertebral fractures
’silver’ level evidence
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523
RISEDRONATO
EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI
‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any
included study. However, observational data led to concerns regarding
the potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly,
osteonecrosis of the jaw’
Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155
CONTROINIDICAZIONI:
ipocalcemia, gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
RISEDRONATO - AVVERTENZE
Anomalie esofagee e altri fattori che rallentano il transito o
lo svuotamento (restringimenti, acalasia)
Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min)
Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del
calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e
ipocalcemia)
Prendere in considerazione un trattamento dentale
preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
IBANDRONATO
• Amino-bifosfonato di terza generazione
• Per os 150 mg una volta al mese
• Via e.v. 3 mg (in 15-30 secondi) ogni 3 mesi
Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
IBANDRONATO E BMD
MOBILE study n = 1609, randomized, double-blind, non-inferiority study comparing three doses of monthly
oral ibandronate (50 + 50 mg, 100 mg and 150 mg) with daily oral ibandronate (2.5 mg) in women with
postmenopausal osteoporosis
Change (%) from baseline in lumbar spine and proximal femur BMD at 2 years
Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006
IBANDRONATO
EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI
Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006
CONTROINIDICAZIONI:
gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
IBANDRONATO - AVVERTENZE
Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min)
Prima di iniziare il trattamento controllare calcemia,
fosfatasemia magnesemia
Prendere in considerazione un trattamento dentale
preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
CLODRONATO
• Non-amino-bifosfonato
• Per os 400 mg/die
• Via i.m. 100 mg/3,3 ml 1/settimana
Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
• Intermittent intramuscular clodronate administration increases bone
mineral density at vertebral and femoral sites in older women with
osteoporosis.
• There was a reduction in subjective back pain after this therapy.
DOMINGUEZ et al, 2005
To improve upon the currently suboptimal level of therapeutic
adherence with bisphosphonates in postmenopausal
osteoporosis, there is a need to examine less-frequently dosed
regimens that offer patients greater convenience than weekly dosing
Reid, Bone 2006
“Si consiglia di deglutire la compressa intera con
un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto almeno
30 minuti prima della colazione e di ogni altro
medicinale; mantenere la stazione eretta o
seduta per almeno 30 minuti e non sdraiarsi fino
a dopo aver fatto colazione”
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
Farmaci che promuovono la
neoformazione ossea
• Teriparatide (frammento 1-34 del paratormone)
• Ranelato di Stronzio
Teriparatide
Berg et al, Nat Rev Drug Discov 2003
Girotra e al, Rev Endocr Metab 2006
Teriparatide
INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale, su
prescrizione dello specialista
POSOLOGIA: per iniezione sottocutanea 20μg/die; durata massima del
trattamento 18 mesi
CONTROINDICAZIONI: ipercalcemia persistente, malattie neoplastiche dello
scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget,
iperparatiroidismo), aumentati livelli di FAL, precedente radioterapia allo
scheletro, gravidanza, allattamento
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
Raccomandato nelle donne >65 anni che non possano assumere bifosfonati in
caso di:
-BMD estremamente bassa
-BMD molto bassa, storia di fratture >2 e presenza di altri fattori di rischio per
fratture
National Institue for Clinical Excellence, 2005
Ranelato di Stronzio
In vitro:
- aumenta la formazione dell’osso nelle colture di tessuto osseo, così
come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del
collagene nelle colture di cellule ossee;
- diminuisce il riassorbimento dell’osso riducendo la differenziazione
degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento.
Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della
sua formazione.
In vivo:
- aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle
trabecole
Questo determina un miglioramento della resistenza dell'osso.
Ranelato di Stronzio e BMD
Gli incrementi densitometrici (BMD) osservabili in corso di terapia con stronzio sono
legati per il 50% ad un artefatto (peso atomico dello stronzio superiore a quello
del calcio).
41 biopsies of the iliac crests, obtained after 3 yrs of treatment with placebo (n=21) or SR at
2 g/day (n=20), were examined with CT at isotropic resolution of 20μm.
Compared with placebo, SR treatment significantly improved trabecular structural model
index (22%, P=0.01) shifting trabeculae from rod-like structure to plate-like pattern
Arlot ME, et al. J Bone Miner Res 2008
Ranelato di Stronzio
INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale per ridurre il
rischio di fratture vertebrali e dell’anca
POSOLOGIA: 2 mg 1 volta al dì sciolti in acqua, preferibilmente al momento
di coricarsi. Si consiglia di evitare l’assunzione di alimenti (calcio) e antiacidi 2
ore prima e dopo l’assunzione
CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento
INTERAZIONI: riduzione dell’assorbimento di chinolonici e tetracicline
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
Da utilizzare quando i bifosfonati sono controindicati o non tollerati
Scottish Medicine Consortium
Strontium ranelate for preventing and treating
postmenopausal osteoporosis
Authors’ conclusions
There is ’silver’ level evidence to support the efficacy of
strontium ranelate for the reduction of fractures (vertebral and
to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal
osteoporotic women and an increase in BMD in
postmenopausal women with/without osteoporosis
Diarrhea may occur however, adverse events leading to
study withdrawal were not significantly increased with taking
2 g of strontium ranelate daily.
O’Donnell, et Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005326.
Modulatori selettivi del recettore
estrogenico (SERM)
Composti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli
estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed
epatico e antagonistici per mammella ed apparato
genito-urinario
TAMOXIFENE
RALOXIFENE
Raloxifene
• Rischio di fratture vertebrali <40% rispetto al placebo in
donne con osteoporosi post-menopausale
Seeman et al, Osteop Int 2006
Al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa ad
aumentato rischio di eventi tromboembolici e può
accentuare i fenomeni vasomotori postmenopausali.
Raloxifene
INDICAZIONI: trattamento e prevenzione dell’osteoporosi post menopausale
POSOLOGIA: 60 mg 1 volta al giorno
CONTROINDICAZIONI: anamnesi positiva per TV, sanguinamenti uterini di
ndd, carcinoma endometriale, insufficienza epatica, insufficienza renale grave,
colestasi, gravidanza, allattamento
INTERAZIONI: antagonismo dell’effetto anticoagulante
AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008
Rappresenta un’alternativa nelle donne che non possono assumere bifosfonati
o che hanno avuto fratture malgrado il trattamento per 1 anno con tali farmaci o
nelle donne in cui vi sia una diminuzione dei livelli di BMD sotto i livelli pretrattamento
National Institute fo Clinical Excellence, 2005
• PREVENZIONE
PRIMARIA
• PREVENZIONE
SECONDARIA
AGEING
OSTEOPOROSI
-T-score <2.5
-Fratture
La terapia farmacologica per la prevenzione dell’OP non è
quasi mai giustificata
Kanis et al, Osteop Int 2011
CONCLUSIONI
• Terapia farmacologica dell’Osteoporosi efficace nel
migliorare la BMD, la qualità dell’osso e nel ridurre il
rischio fratturativo ed attualmente gravata da un basso
tasso di complicanze
• Bifosfonati (Alendronato e Risedronato) vanno
considerati come farmaci di prima scelta
• La ricerca di nuove formulazioni e nuove vie di
somministrazione è promettente per aumentare la
compliance dei pazienti
• Intervento integrato e coordinato per limitare tutti i fattori
associati all’incrementato rischio di frattura
With no currently available “one-size-fits-all” therapy
for postmenopausal osteoporosis, treatment
decisions for each patient should be made on an
individual basis, taking into account the relative
benefits and risks in different patient populations.