La notifica di indagine
clinica.
Studi pre-marketing e post-marketing
Giuseppe Piccirillo, MD
Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali
Direzione Generale Farmaci e
Dispositivi Medici
Normativa di riferimento
• D.Lgs. 507/92 “Attuazione della direttiva 90/385/CEE concernente il
ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai
dispositivi medici impiantabili attivi”.
(articolo 7 ed allegati 6 e 7)
• D.Lgs. 46/97 “Attuazione della direttiva 93/42/CEE concernente i
dispositivi medici”.
(articolo 14 ed allegati
VIII e X)
• D.M.
2 agosto 2005
“Modalità di presentazione della
documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi
medici”.
• D.M. 12 maggio 2006
“Requisiti minimi per l’istituzione,
l’organizzazione, il funzionamento dei Comitati etici per le
sperimentazioni cliniche dei medicinali”, modificato ed integrato dal
DM 7 novembre 2008.
Riferimenti amministrativi

Nota ministeriale 26 febbraio 2007 “Procedure
amministrative relative allo svolgimento di indagini
cliniche con dispositivi medici marcati CE”.

Nota ministeriale 5 dicembre 2007 “Modalità di
presentazione della documentazione per l’inoltro al
Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche
dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota
ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente
sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici postmarketing”.
Notifica di indagine clinica:
Definizione (1)
Insieme degli elementi informativi, comunicati al
Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche
Sociali dal fabbricante o dal suo mandatario
stabilito nella Comunità europea, almeno 60 giorni
prima dell’avvio dell’indagine clinica, ai sensi del
D.Lgs.507/92 per i dispositivi medici impiantabili
attivi e del D.Lgs.46/97 per tutti gli altri dispositivi
medici, corredato di tutta la documentazione
prevista dal D.M.2 agosto 2005 e dalla nota
Ministeriale 5 dicembre 2007.
Notifica di indagine clinica:
definizione (2)


Ultimo atto di un iter procedurale esterno al
Ministero, teso alla predisposizione di tutta la
documentazione prevista dalla normativa vigente
che costituisce l’intero dossier da inviare al
Ministero
I termini temporali finalizzati alla autorizzazione di
una indagine clinica per silenzio assenso (60 gg.)
od alla autorizzazione esplicita per lo svolgimento
in strutture sanitarie private (90 gg.) decorrono
dalla data di arrivo al Ministero del dossier
completo
Notifica di indagine clinica:
Chi può presentarla?

Fabbricante

Mandatario stabilito nella Comunità
Europea (EU Authorised Representative)

Procuratore speciale
Notifica di indagine clinica
D.M. 2 Agosto 2005

il fabbricante del dispositivo od il suo
mandatario
stabilito
nella
Comunità
Europea, informa il Ministero della Salute
prima dell’inizio delle indagini cliniche
…mediante notifica
Notifica di indagine clinica:
A chi presentarla?

Ministero del Lavoro, della Salute e delle
Politiche Sociali
La notifica deve essere inviata, per
raccomandata con r/r al Ministero del Lavoro,
della Salute e delle Politiche Sociali Direzione
Generale Farmaci e Dispositivi medici, Ufficio
VI (Sperimentazione clinica con dispositivi
medici)
Via Giorgio Ribotta, 5 - 00144 Roma
Notifica di indagine clinica:
Quando presentarla?

1)
2)
3)
Indagini cliniche Pre-marketing:
dispositivi medici, impiantabili attivi e non
impiantabili attivi di qualsiasi classe, non
recanti marcatura CE
dispositivi medici, impiantabili attivi e non
impiantabili attivi di qualsiasi classe, recanti
marcatura CE ma modificati nella loro struttura
dispositivi medici, impiantabili attivi e non
impiantabili attivi di qualsiasi classe, recanti
marcatura CE ma utilizzati con indicazioni
diversa da quella valutata ai fini della
marcatura
Notifica di indagine clinica:
Quando non presentarla?

1)


Indagini cliniche post-marketing:
Indagini cliniche di dispositivi medici recanti marcatura
CE non modificati ed utilizzati nell’indicazione d’uso
valutata ai fini della marcatura
In questo caso è necessario solo il parere positivo del
comitato etico competente
In caso l’indagine clinica sia svolta in una struttura
diversa da quelle di cui all’art. 14, comma 4 del D. Lgs
46/97, sono necessari una preventiva autorizzazione
da parte del Ministero (nota ministeriale 26 Febbraio
2007) ed il parere positivo del comitato etico
pubblico di riferimento individuato dalla
regione
Modalità di presentazione della
notifica di indagine clinica





Il documento di notifica deve contenere:
generalità del fabbricante/mandatario, titolo e
codice del protocollo clinico, dati identificativi del
dispositivo
tra
cui
destinazione
d’uso,
descrizione e funzionamento del dispositivo,
classificazione, eventuale marcatura CE, numero
dei dispositivi.
Predisposizione di apposito form (allegato alla
nota Ministeriale 5 Dicembre 2007)
In originale
Su carta intestata del firmatario
In lingua italiana
Notifica di indagine clinica:
Tariffa



Validamente presentata se corredata della ricevuta
di versamento della tariffa di euro 1859,25 prevista
dal D.M. 26 gennaio 2005
Conto corrente postale n° 60413416 intestato a
tesoreria provinciale di Viterbo o bonifico bancario
utilizzando coordinate BIC BPPIITRRXXX e IBAN
IT24F0760114500000060413416
Causale: Ministero della salute, rif. Art. 5, comma
12, L 407/90, richiesta autorizzazione svolgimento
indagine clinica (titolo dell’indagine clinica o altro
riferimento)
Notifica di indagine clinica
Dichiarazione del fabbricante
D.M. 2 Agosto 2005, art 3
Può essere presentata dal fabbricante o dal mandatario stabilito nella
Comunità Europea, su carta intestata in originale:
•assunzione delle responsabilità connesse all’indagine clinica
•l’indagine si svolge secondo un opportuno protocollo clinico
•rispetto dei principi etici della Dichiarazione di Helsinki, delle
GCP, delle norme UNI EN ISO 14155-1, UNI EN ISO 14155-2
•approvazione del Comitato etico
•il dispositivo medico è conforme ai requisiti essenziali
•nel corso dell’indagine clinica saranno registrati e tempestivamente
segnalati al Ministero della salute e al Comitato etico competente gli
eventi e le circostanze sfavorevoli
•tutti gli oneri finanziari relativi all’indagine clinica sono a carico del
fabbricante e non gravano né sul S.S.N., né sul paziente
•stipulata una idonea copertura assicurativa per i soggetti in studio
• sarà inviato un rapporto finale, predisposto dallo sperimentatore, al
Ministero ed ai Comitati etici competenti
Allegati alla notifica
(D.M. 2 Agosto 2005, art. 4)










Clinical Investigatotor’s Brochure
Analisi del rischio
Istruzioni per l’uso
Protocollo Clinico
Lista degli sperimentatori
Designazione del mandatario stabilito nella
Comunità Europea
Parere del Comitato Etico
Raccolta della letteratura scientifica
Riassunto della documentazione e copia su
CD-rom
Eventuale procura speciale
Allegati alla notifica

Protocollo Clinico:
redatto secondo le linee guida ICH/GCP, UNI EN ISO
14155-2, con indicazione del titolo dello studio, del codice
identificativo ed eventuale numero di revisione, nella
stessa versione definitiva e completa valutata dal
Comitato etico di ogni centro partecipante all’indagine
clinica, datato e firmato dal fabbricante e dallo
sperimentatore italiano per indagine monocentrica o dallo
sperimentatore coordinatore per indagini multicentriche

Analisi dei rischi:
norme seguite per la sua redazione (UNI CEI EN ISO
14971:2004 o altre analoghe) e indicazione degli
estensori
Allegati alla notifica

Clinical Investigator’s Brochure: norme seguite per la
sua redazione (ICH/GCP, UNI EN ISO 14155-1)

Istruzioni per lo sperimentatore sull’uso del dispositivo
medico: in lingua italiana e con esplicita indicazione “
destinato esclusivamente ad indagini cliniche”

Raccolta della letteratura scientifica: articoli scientifici
pubblicati in extenso concernenti l’utilizzazione prevista
del dispositivo e valutazione critica degli articoli stessi,
firmata dal responsabile scientifico del fabbricante
Allegati alla notifica

Elenco dei centri, italiani, europei ed
extraeuropei,
e
degli
sperimentatori:
denominazione ed indirizzo dei centri,
qualifica degli sperimentatori, nome dello
sperimentatore coordinatore, data di inizio e
durata della indagine clinica.

Modello riassuntivo della documentazione
presentata sottoscritto dal fabbricante e dal
responsabile scientifico riprodotto anche su
supporto informatico
Allegati alla notifica

Copia del parere espresso dal Comitato etico
competente di ogni struttura partecipante all’indagine
clinica, formulato sulla stessa versione definitiva
trasmessa al Ministero, con indicazione degli aspetti e
della documentazione valutata, l’elenco dei membri
partecipanti alla seduta e le relative qualifiche.

N.B. La notifica all’Autorità competente deve essere già
corredata del parere finale del Comitato Etico.
Allegati alla notifica

Documento di designazione del mandatario ad agire
in nome e per conto del fabbricante ai sensi della
direttiva europea 93/42/EEC, su carta intestata del
fabbricante e firmata dal rappresentante legale del
fabbricante

Procura, firmata dal rappresentante legale del
fabbricante o del mandatario, che conferisce al
procuratore speciale il potere di presentare la
notifica in nome del fabbricante
Allegati alla notifica
Richiesta di autorizzazione di struttura sanitaria diversa da
quelle di cui all’art. 14, comma 4 del D. 46/97




Il fabbricante deve trasmettere copia dell’accreditamento regionale ed
attestazione, firmata dal responsabile della struttura sanitaria, del
possesso dei requisiti tecnologici, organizzativi e strutturali che
consentano un intervento tempestivo ed adeguato in caso di eventi
avversi
E’ necessario il parere positivo del comitato etico pubblico di
riferimento individuato dalla Regione
In questo caso i tempi per ottenere tale autorizzazione prevedono un
periodo pari a 90 giorni
Di norma l’utilizzo di dispositivi medici impiantabili
attivi è limitato agli ospedali ed altri istituti pubblici
EMENDAMENTI
(D.M. 2 Agosto 2005, art 5)
“Emendamenti al protocollo clinico”
Il fabbricante od il mandatario:
1. Comunica al Ministero tutti gli emendamenti al protocollo
clinico indicando:
- motivi e contenuti
- la notifica di indagine clinica cui si riferiscono e la data
in cui è stata spedita
- il codice identificativo del protocollo clinico
- il numero di fascicolo assegnato dal Ministero
2. Allega:
- copia del parere del Comitato etico
di ogni struttura partecipante all’indagine
clinica sulla versione emendata.

Allegati alla notifica
Firma dei documenti



In caso si tratti di persona giuridica, i documenti
presentati dal fabbricante o del mandatario devono
essere firmati dal legale rappresentante
I poteri rappresentativi del legale rappresentante devono
essere certificati dall’autorità competente dello Stato di
residenza, o in caso di cittadini europei, tramite
autocertificazione
La certificazione di legale rappresentante deve essere
tradotta in lingua italiana e la traduzione deve essere
autenticata dal consolato italiano
Valutazione della notifica (1)

La notifica non è validamente presentata se non è
corredata della ricevuta del versamento della tariffa
prevista dal D.M. 26 gennaio 2005

In caso di documentazione incompleta il ministero può
chiedere integrazione.

L’istanza viene esaminata nel merito quando corredata
di tutta la documentazione prevista dalla normativa
vigente
Valutazione della notifica (2)


La notifica è validamente presentata quando è corredata di
tutta la documentazione richiesta dalla normativa. In tal caso
decorrono 60 giorni (silenzio assenso) dalla data di ricevimento
(per i dispositivi appartenenti alla classe III per gli impiantabili,
per quelli invasivi di lunga durata appartenenti alle classi IIa e
IIb e per i dispositivi medici impiantabili attivi) . In caso di
strutture diverse da quelle di cui all’art. 14, comma 4, D. Lgs
46/97, l’autorizzazione esplicita del Ministero viene rilasciata
entro 90 giorni.
Qualora il Ministero sollevi obiezioni e chieda chiarimenti in
merito allo studio si sospende la tempistica dei 60 giorni nel
momento in cui la richiesta viene inviata dal Ministero. La parte
residua dei 60 giorni previsti riprende a decorrere al momento
della ricezione delle risposte da parte del Ministero.
Valutazione della notifica (3)


Qualora il Ministero del Lavoro,della Salute e delle
Politiche sociali intenda adottare un provvedimento di
diniego motivato allo svolgimento di indagine clinica,
invita il fabbricante o il mandatario a presentare le
proprie controdeduzioni che dovranno pervenire entro
10 giorni dal ricevimento della comunicazione
ministeriale (art. 18, comma 2 D. Lgs. 46/97)
Avverso il provvedimento di diniego il fabbricante può
proporre ricorso gerarchico al Direttore Generale della
Direzione generale dei Farmaci e Dispositivi Medici o
ricorso giurisdizionale al TAR (art.18, comma 1 D. Lgs.
46/97)
Valutazione della notifica (4)

Per i dispositivi appartenenti alla classe III per gli impiantabili e per
quelli invasivi di lunga durata appartenenti alle classi IIa e IIb la
sperimentazione clinica potrebbe iniziare prima dei 60 giorni, se è
stato ottenuto il parere favorevole del CE (art.14, comma 3,D.Lgs.
46/97)
Il Ministero sottolinea opportunità che l’indagine non inizi
prima che siano interamente decorsi i 60 giorni previsti
per l’eventuale pronuncia ministeriale (Lettera ai comitati
etici del 4/3/2005)

N.B. Nel caso in cui la sperimentazione sia condotta in una struttura
non pubblica è necessaria l’autorizzazione ministeriale
Valutazione della notifica (5)

Per i dispositivi medici impiantabili attivi la
sperimentazione clinica può iniziare solo dopo
i 60 giorni

Il Ministero, entro tale termine, può
comunicare una decisione contraria, sentito il
CSS, per motivi di tutela della salute e della
sicurezza (art.7,comma 2,D.Lgs. 507/92).
Esempio di notifica errata








La notifica è firmata dal mandatario sul form predisposto dal
Ministero
Lo studio viene svolto in un’unica struttura pubblica
La dichiarazione è firmata dal mandatario che invia
autocertificazione del legale rappresentante
Il versamento è corretto
Il protocollo clinico non è firmato dallo sperimentatore italiano
Sono corretti l’investigator’s brochure, il manuale di istruzioni
per l’uso, l’analisi dei rischi, la raccolta della letteratura
scientfica, l’elenco dei centri coinvolti ed il modello riassuntivo
Il parere del comitato etico è stato solo richiesto ma non
acquisito, per cui verrà inviato in seguito
Il documento di designazione del mandatario è firmato dal
legale rappresentante del fabbricante ma non esiste documento
che ne comprovi i poteri rappresentativi
Dopo l’autorizzazione?
Il fabbricante o il mandatario stabilito nella Comunità
Europea:
 comunica al Ministero la data di inizio dello studio clinico
 si impegna a trasmettere tutti gli eventi avversi che si
dovessero verificare nel corso della sperimentazione
 comunica al Ministero la data di fine dello studio clinico

al termine dello studio invia un final report
Indirizzo WEB
Tutta la normativa e i form possono essere
reperiti sul sito del Ministero all’indirizzo
web: www.ministerosalute.it alla voce
dispositivi medici
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
Giuseppe Piccirillo, MD