Medicina di domani ed
etica di ieri?
Giuseppe Remuzzi
Bergamo, 19 novembre 2008
1
TRAPIANTO DI RENE
I primi trapianti di rene
Nel 1951 il dottor David Hume e i suoi
collaboratori all’Ospedale Peter Bent Brigham di
Boston, eseguirono il primo trapianto di rene da un
donatore cadavere, in un paziente che stava per
morire per insufficienza renale acuta
2
In quell’anno e nel successivo Hume, in
collaborazione con il dott Merrill, eseguì altri 9
trapianti da un soggetto ad un altro, posizionando
il rene trapiantato nel braccio o nella coscia del
ricevente
TRAPIANTO DI RENE
L’idea dei gemelli identici
Sempre a Boston nel 1954 il dottor J.P. Merril e il dottor
J.E. Murray ragionarono che i gemelli identici, come non
rigettavano il trapianto di cute, non avrebbero dovuto
rigettare neppure il rene
La messa a punto della tecnica chirurgica
3
Dopo molti esperimenti sull’animale il dottor Murray del
Peter Bent Brigham Hospital di Boston riuscì a mettere a
punto una operazione perfetta e fu possibile stabilire che il
rene trapiantato funzionava proprio come quello normale
The only remaining problem was
the ethical decision concerning the
removal of a healthy organ from a
normal person for the benefit of
someone else
4
23 Dicembre 1954, ore: 8.00
5Ospedale Peter Bent Brigham di Boston
HEART
TRANSPLANT
RECIPIENT
MATTERHORN (Swiss Alps)
CLIMBS
THE
42-year-old Kelly Perkins becomes the first person with a heart transplant
to ascend the 4478-m peak
The Matterhorn in Zermatt, Switzerland
6
Lancet, 2003
LA MEDICINA E’ CAMBIATA DI PIU’ NEGLI ULTIMI ANNI CHE
NEI PRECEDENTI 2000
Viene usato per
la prima volta il
Pentothal in
anestesia
Primo
sulfamidico
1932
7
1934
Watson e Crick
scoprono la
struttura del DNA
Si scopre
che il fumo
provoca il
cancro
1950
Primo
tentativo
di dialisi
Primo trapianto
Primi vaccini
1953
1954
1956
Si scopre in Italia
un farmaco
anticancro
Isolato il
virus HIV
Primi
interventi
a cuore
aperto
1960
1969
1983
8
Nature, April 25, 1953
9
Oltre alla pagina di Watson e Crick il
25 aprile 1953 Nature pubblicò due
lavori sul DNA
Gli altri - Wilkins, Stokes, Wilson,
Franklin e Gosling - ci misero i dati
Watson e Crik fantasia, audacia,
fortuna e forti appoggi di qua e di là
dell’oceano
10
11
Un giorno DeBakey ha un dolore violentissimo al
petto
L’aorta - la sua questa volta - si sta lacerando, ma
non si trova un anestesista disposto ad
addormentarlo
Rischio troppo alto - dicono - e si capisce
DeBakey ha 97 anni (e nessuno ha voglia di
passare alla storia per quello che lo ha fatto
morire in sala operatoria)
12
Intanto DeBakey si aggrava
George Noon, uno che con DeBakey
aveva lavorato per 40 anni, sa che
non c’è alternativa
O si opera, o DeBakey muore
L’anestesista alla fine si trova
13
E non basta. Pare che DeBakey avesse
firmato un foglio “niente rianimazione se
mi capita di essere in coma”
Chiedono al comitato etico, ma quelli non
sanno che pesci prendere (succede spesso
quando si chiede ai comitati etici di
rispondere o si o no)
Così nessuno decide… anzi decide la moglie
14
DeBakey dopo la chirurgia finisce in
rianimazione
Una macchina che respira per lui, un
foro nello stomaco per alimentarlo, e
serve la dialisi
Si va avanti così per settimane senza
che DeBakey torni in se
15
New York Times, December 25, 2006
16
“Sono felice che l’abbiano
fatto” ha detto a Lawrence
Altman del New York Times
a proposito dei chirurghi
che hanno deciso di
operarlo
17
Il bello è che nemmeno si
ricordava di aver firmato il foglio
con scritto di non rianimarlo
“I dottori - ha detto - in casi così
devono sapere decidere senza
bisogno di comitati”
18
Questa storia mette un po’ in crisi
tanto argomentare su quello che si
dovrebbe fare per ammalati gravi che
non possono decidere
Medici bravi, che conoscono bene i
loro ammalati, e buon senso, delle
volte fanno meglio del testamento
biologico (per DeBakey, quanto
meno
è
stato
così)
19
20
“i comitati etici
stanno ormai
creando solo ostacoli
che rendono quasi
impraticabile la
ricerca clinica”
Jonathan Baron, “Against Bioethics”
The MIT Press, Cambridge
21
Sono quasi sempre privi di qualsiasi
autorevolezza e autorità, si fondono su
intuizioni e sulla tradizione
Non tengono in alcun conto le
conseguenze delle loro azioni (possono
assumere orientamenti irragionevoli ad
esempio sui bambini)
22
The ethics industry is now one of the
most unethical aspects of medicine,
because it has lost sigh of the fact that
clinical innovation is an ethical
imperative and also a financial one
23
24
Edvard Munch, Malinconia, 1906
John Cade’s discovery of the benefits of
lithium could never have occurred now
His science was apparently poor, his
toxicology was non-existent, and his sample
size was hopelessly small
Horrobin, Lancet, 2002
25
Sulphonamides,
penicillin,
cephalosporins, neuroleptics,
antidepressants, antileukemia
drugs, and steroids, had
modern systems of research
control been in place, not one
of these discoveries would
have been made
26
Aveva ragione Nietzsche quando
ne ‘La Gaia Scienza’ affermava
che la filosofia critica di Kant è
un’apologia
dei
pregiudizi
popolari cioè del senso comune
scritta in modo incomprensibile
alle persone di senso comune?
Gilberto Corbellini
27
DIALYSIS POPULATION
GLOBAL MAINTENANCE
TEN YEAR MEDICAL COSTS
1,200
2,000,000
1,000
$ ( billions)
2,500,000
1,500,000
1,000,000
800
600
400
500,000
200
0
0
1990
28
2000
2010
1981-1990
1991-2000
2001-2010
Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002
PROGRESSION OF RENAL FAILURE IN 9 DIABETICS
1/Cr x 10 3 (µmol/l)
80
GFR
60
ml/min/month
0.2
40
20
GFR
GFR
ml/min/month
ml/min/month
5
2
0
0
10
20
30
40
50
Time (months)
29
Modified from Jones et al., Lancet, 1979
45
Ramipril
Ramipril
 GFR = -0.44 ± 0.54
(ml/min/month)
GFR
40
 GFR = - 0.10 ± 0.50
35
30  GFR = -0.81 ± 1.12
25
Conventional
CORE
30
 GFR = -0.14 ± 0.87
Ramipril
FOLLOW-UP
Ruggenenti et al., Lancet, 1998
0,10 ml/min/month
31
Corriere della Sera
32
VENERDì 16 OTTOBRE 1998
NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIES
Ramipril
(n = 20)
GFR
3
70
2
60
ml/min
g/24 hours
Proteinuria
1
50
0
40
0
6
12
months
33
18
24
0
6
12
months
18
24
REIN-2 study
338 patients with non-diabetic chronic renal disease and proteinuria
> 1 gr/24 hour, Cr. Cl. < 70 ml/min
Ramipril +
Felodipine
40
Ramipril
35
30
25
15
10
5
0
6
12
18
24
30
36
Follow-up (months)
p < 0.0019
130
120
0
34
(mmHg)
140
20
Follow-up SBP
Subjects with ESRD (%)
45
42
R+F
R
48
54
Ruggenenti et al., Lancet, 2005
A CASE-CONTROL STUDY OF SINGLE OR DUAL RAS INHIBITION IN
PATIENTS WITH NON-DIABETIC CHRONIC NEPHROPATHIES
Ramipril
(n = 20)
Benazepril + Valsartan (n = 20)
GFR
3
70
2
60
* p < 0.01
1
50
*
0
0
6
*
12
months
35
ml/min
g/24 hours
Proteinuria
*
*
40
18
24
0
6
12
months
18
24
800
Treatment for 10 months (start treatment at 2 months)
(mg/day)
600
*
400
200
*
0
80
60
(%)
Glomerulosclerosis
Urinary protein excretion
SEVERE PASSIVE HEYMANN NEPHRITIS (UNINEPHRECTOMY)
40
*
*
0
36
*
20
Vehicle
Lisinopril
Control
Lis + AII-RA Lis + AII-RA
+Cerivastatin
Zoja et al., J Am Soc Nephrol, 2002
Losartan 50
Hydrochlorotiazide
Renal biopsy *
100 mg/day
25 mg/day
Low sodium
AZA 100
Enalapril
2.5
Prednisone 25
2
g/day
5 mg/day
20 mg/day
5 mg/day
5 mg/day
GFR (ml/min)
8
24.3
26.6
21.3
22.1
24.2
21.1
23.9 25.2
6
3
4
2
2
1
0
0
1994
1996
1998
2000
2002
2004
* Severe chronic glomerulopathy with no signs of disease activity
37
2006
Serum creatinine (mg/dl)
Proteinuria (g/day)
10 MPD
The Remission Clinic
REIN-1/REIN-2
Cumulative incidence of
patients with ESKD (%)
60
50
40
30
P < 0.0015
20
10
Remission Clinic
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
months
38
Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 2008
39
40
Design:
Systematic review of randomized controlled trials
Data sources:
Medline, Web of Science, Embase, and the Cochrane
Library databases
Study selection:
Studies showing the effects of using a parachute during free fall
Main outcome measure:
Death or major trauma defined as an injury severity score > 15
41
No randomized controlled
trials of parachute use
have been undertaken
42
The basis for parachute use is
purely observational
The parachute industry has
earned billions of dollars
depending on belief in the
efficacy of their product
43
REGRESSION
10 patients with increasing GFR
Proteinuria
(pre vs post break point)
P = 0.01
60
55
GFR
-0.21 + 0.09
+0.49 + 0.19
(ml/min/month)
0
50
45
-20
40
%
GFR (ml/min/month)
65
35
-40
30
25
Break point
20
-30
-20
-10
0
10
-60
20
30
months
44
Ruggenenti et al., J Am Soc Nephrol, 1999
MWF 50W
45
MWF 60W
MWF+LIS 50-60 w
Remuzzi A. et al., Kidney Int, 2006
INSIGHT
INTO
ACE-INDUCED
REPAIR/ANGIOGENESIS
RENAL
Renal cells
Adult differentiated
Resident progenitor/stem
Extra renal cells
Endothelial progenitor and/or bone marrowderived stem
46
47
A lot of people think that
scientists do not respect ethical
and human values and
consider science as something
in conflict with faith
48
Davvero “la scienza non è in grado
di elaborare principi etici”?
Tutt’altro, l’etica è parte integrante
della scienza e “ci richiede di essere
consistenti e di giustificare quello
che facciamo e le interpretazioni
che diamo ai fenomeni biologici”
49
Da qualche tempo gli scienziati
lavorano per ottenere staminali
“etiche”
E’ per venire incontro alla
sensibilità di chi pensa che
l’embrione sia già un bambino
50
Una possibilità è prendere cellule da
embrioni che hanno smesso di crescere
In natura solo una piccola parte degli
ovociti fecondati trova le condizioni per
svilupparsi
Più spesso non succede e l’embrione smette
di crescere
51
Quegli embrioni sono morti
Ma la morte di un embrione non è la
morte di tutte le cellule
Cellule di embrioni morti possono
crescere in laboratorio, e allora
dovrebbe essere possibile usarle,
proprio come si fa con gli organi dei
cadaveri
per
il
trapianto
52
August 2006,
August 2006, NATURE on line
Human embryonic stem cell lines derived from single
blastomeres
Irina Klimanskaya, Young Chung, Sandy Becker, Shi-Jiang Lu & Robert Lanza
Scientists from Massachusetts, led by
Robert Lanza, applied a technique
already used in fertilization clinics to
obtain human embryonic stem cells
53
Prelevare una cellula per diagnosi preimpianto da un embrione di due giorni
che è fatto di otto-dieci cellule soltanto, è
tecnica di routine
Se ne sono fatti più di mille di questi
interventi e l’embrione può sopravvivere
(non succede sempre, ma questo
nemmeno per la fecondazione naturale)
54
Robert Lanza da una cellula di
embrioni di due giorni ha ottenuto
cellule
staminali
embrionali
pluripotenti, che possono cioè dare
origine a qualunque organo e tessuto
Prima, le cellule embrionali si
prendevano dalla blastocisti (che è fatta
di 150 cellule circa) e questo
distruggeva l’embrione
55
56
Pro-life official dismisses new stem-cell announcement as
a sham
By Nancy Frazier O’Brien
Catholic News Service
Avvenire Giovedì, 12 ottobre 2006
Staminali “etiche”. Col trucco
57
Corriere delle Sera, domenica 3 settembre 2006
“NATURE” E GLI EMBRIONI
Date tempo alla scienza
Irina Klimankaya (è lei che ha fatto il lavoro) ha
prima separato le cellule dell’embrione e poi le
ha tenute in coltura fino a otto mesi senza che
perdessero le loro caratteristiche
Questo è stato fatto, questo c’è scritto sul lavoro
di Nature
58
Quegli embrioni lì non sono
sopravissuti, ma non era quello
l’obiettivo del dottor Lanza
Lui voleva fare tante cellule embrionali
da una, presa da un embrione di ottodieci cellule, proprio come si fa nelle
cliniche della fertilità dopo la
fecondazione in provetta
59
January 2008
January 2008, Cell Stem Cell
About one year has been passed before the
same researchers demonstrated that the
embryo subjected to the single cell biopsy for
cell line derivation can survive and develops
normally up to the end of the pregnancy
60
61
GENERATION OF ISOGENIC PLURIPOTENT STEM CELLS
Fibroblast
Mesechyme cell
Hepatocyte
Gastric epithelial cell
Reprogramming* by 4 factor:
- Oct4,
- Sox2,
- Klf4
- cMyc
Pluripotent cell types
(can give rise to cells
of the body)
iPS cells
ES cells
Blastocyst
stage embryo
* Retrovirus, highly risky for tumour induction, are used
to deliver genes into the cells and to allow their
integration into DNA
62
Bang et al., Science, 2008
Science 25 September 2008
Induced pluripotent stem cells generated without viral integration
Matthias Stadtfeld, Masaki Nagaya, Jochen Utikal, Gordon Weir, Konrad Hochedlinger
Science 9 October 2008
Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral
vectors
Keisuke Okita, Masato Nakagawa, Hong Hyenjong, Tomoko Ichisaka, Shinya Yamanaka
NATURE BIOTECHNOLOGY ADVANCE ONLINE PUBLICATION 17 October 2008
Efficient and rapid generation of induced pluripotent stem cells
from human keratinocytes
Trond Aasen, Angel Raya, Maria J Barrero, Elena Garreta, Antonella Consiglio, Federico Gonzales, Rita
Vassena, Josipa Bilic, Vladimir Pekarik, Gustavo Tiscornia, Michael Edel, Stèphanie Bouè, and Juan Carlos
Izpisùa Belmonte
63
64
Will this really be the case?
Probably not, at least for now
65
These systems are low efficient
To deliver genes for reprogramming
adult cells, Japanese researchers
performed gene transfection thousands
of times to get one cell expressing them
Clearly, such an approach has no
chances to be used in the clinical
practice
66
Up to that time, The Lancet
wrote, research on embryonic
stem cells has to go on
67
Non considerare più gli scienziati
come persone che stanno
dall’altra parte
Sforzarsi di capire il metodo con
cui funziona la scienza e le sue
regole
68
Se chi ha paura dei passi avanti della
ricerca avesse più familiarità con le cose
della scienza, si renderebbe subito conto
che sono proprio gli scienziati a poter
trovare le soluzioni ai problemi dell’etica
E c’è un’altra buona ragione per
chiederglielo, sono i soli che lo possono
fare davvero
69
70
These slides are belonging to
Giuseppe Remuzzi, M.D.
Mario Negri Institute for Pharmacological
Research, Bergamo, Italy.
Using these slides is only authorized by
mentioning the source
71