Matematica: il nuovo
microscopio dei biologi
Roberto Natalini
Istituto per le Applicazioni
del Calcolo “M. Picone”
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per
l'insegnamento della matematica
Roma, 31 ottobre 2009
In che senso diciamo che la
matematica è un microscopio?
Il microscopio alla fine del XVII
secolo provocò una rivoluzione
facendo conoscere i
microorganismi che prima erano
Darwin aveva capito questo potere della matematica:
invisibili.
le persone che capiscono “i grandi principi della
matematica sembrano avere un senso
supplementare”
La matematica oggi fornisce nuovi
tipi di microscopio. Permette di
vedere strutture e processi
altrimenti inaccessibili.
La biologia ha
bisogno della
matematica
La biologia studia
l’emergere di strutture
complesse da un’enorme
quantità di individui
eterogenei e per farlo avrà
bisogno della matematica
La matematica si
sviluppa grazie alla
biologia
La biologia è la nuova fisica
dei matematici. Pone dei
problemi di una complessità
incomparabile. Vi sono tra i 3
e i 20 milioni di specie
viventi.
Alcune interazioni del passato
tra matematica e biologia
Struttura per età delle
popolazioni
Eulero
Equazione logistica per la Verhulst
popolazione
1760
1838
Equilibrio in genetica
delle popolazioni
Hardy–Weinberg
1908
Dinamica di interazione
tra le specie
Lotka-Volterra
1925-1931
Onde viaggianti in
genetica
Morfogenesi
Fisher, Kolmogorov
1937
Turing
1952
Modello del segnale nel
neurone
Hodgkin-Huxley
1952
Settori in cui oggi la matematica
contribuisce alla biologia
Funzionamento della
cellula
Genomica
Espressione genica
Capire le catene di reazioni chimiche che avvengono nel
citoplasma e nel nucleo. Trasporto del segnale chimico.
Geometria e topologia
delle macromolecole
Le proteine sono caratterizzate non solo dalla
composizione, ma anche dalla geometria che permette di
nascondere o esibire certe proprietà
Fisologia
Modellizzare il funzionamento degli organi, accoppiando
la biologia, alla fisica, meccanica, idrodinamica
etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno).
Neurobiologia
Trasmissione dei segnali nervosi. Manca una teoria del
funzionamento del cervello.
Biologia delle popolazioni
Come si evolvono, si muovono e interagiscono le diverse
popolazioni.
Come ricostruire l’evoluzione all’indietro confrontando i
diversi patrimoni genetici.
Filogenetica
Sequenziamento del DNA
Come avviene l’interazione tra geni e proteine
Di cosa
parliamo oggi?


Come si muovono i segnali nelle
cellule
Come si muovono le cellule
 Modelli
diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE
 Modelli di trasporto: Amebe2, Biofilms
Come nasce un modello
macroscopico
Nell’ipotesi che la massa
(proteine, fluidi, cellule,
...) si conservi, si ha che
la variazione di massa
nel tempo in un certo
volume è uguale al
flusso di massa entrante
meno quello uscente.
Determinare il FLUSSO (I):
la Legge di Fick
Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri)
trasportata verso l'esterno è proporzionale
al gradiente della concentrazione.
D è la diffusività. Il
segno “–” indica
che la materia si
sposta da una
concentrazione più
alta verso quella più
bassa
Modelli diffusivi
Equazione del calore
(interpretazione
probabilistica)



Reazione diffusione
Traveling waves, Turing
instabilities, pattern
formation.
Prototipo: Eq. FisherKolomogorov
∂tU=∆U
U=∆U+f(U)
Applicazione: trasporto di segnali
intracellulari
(A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia)
Che cos’è un segnale?
PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI)
AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)
ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO)
I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che
segnano il destino della cellula
FIBROBLASTO
NEURONE
MIOTUBI
Gunter Blobel, Nobel
Biomedicina, 1999
Meccanismo di trasporto
della Ran
GTP
cargo
GD
P
RCC1
14
GTP
cargo
GTP
cargo
13
Nucl
Cyto
GTP
GTP
6
GD
P
GAP
GTP
4
5
cargo
4
1
cargo
Modelli matematici del trasporto
Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie
Modelli spaziali: alle derivate parziali
Il sistema di trasporto
della Ran
(Citoplasma)
(Nucleo)
+ CONDIZIONI DI TRASMISSIONE
SULLA MEMBRANA NUCLEARE
Altri meccanismi:
i microtubuli, le
autostrade della cellula
I microtubuli sono strutture cellulari
che fanno parte del citoscheletro,
proteine filamentose formate
da dimeri di α-tubulina e β-tubulina
La simulazione numerica
può aiutare a
quantificare il ruolo dei
microtubuli nel
trasporto cellulare
Movimenti di cellule
Movimento natatorio
Movimento ameboide
Movimenti
chemotattici
La chemotassi
è il movimento
di cellule o
batteri in
risposta a
stimoli
chimici.
la chemotaxis
aggrega
la diffusione...
diffonde
Modello di Keller-Segel (1970)
diffusione
biologica
trasporto per
chemotaxis
u=concentrazione di batteri
c=concentrazione di chemoattraente
Diffusione
chimica
termine di
reazione
Applicazione: un modello della
crescita dei granulomi della TBC
F. Clarelli & R. Natalini (2008)
Il Micobatterio della tubercolosi è uno
dei patogeni umani più antichi. 30%
della popolazione umana è infetto e di
questi il 90 % hanno una forma
latente e asintomatica.
 Se l'infezione si sviluppa
mortalità del 50%.
Ogni anno muoiono nel
mondo circa 2 milioni
di persone a causa
della TBC.

La caccia del macrofago
Un Modello diffusivo
(una specie di Lotka-Volterra + chemotaxis)
Batteri
Macrofagi
Chemoattr.
Velocità
La (ir?)resistibile ascesa del
granuloma
BATTERI
MACROFAGI
Movimenti di staminali cerebrali
D. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009)
In caso di ISCHEMIA, le cellule
staminali della zona
subventricolare si attivano per
riparare il danno cerebrale.
I neuroni morti liberano delle
sostanze, l'SDF1, che attirano i
precursori che si muovono lungo
la struttura degli astrociti.
Si liberano anche grandi quantità
di ATP (adenintrifosfato), che a
basse densità attiva le staminali,
ma ad alte densità le inibisce.
Obiettivo: capire l’attivazione e
l’inibizione della neurogenesi
Risultati:
Proliferazione e comportamento migratorio di neuroblasti
attivati da un evento di deprivazioni di ossigeno/glucosio in un
modello della zona subventricolare neurogenica e la corteccia

Localizzazione di fattori biologici, “attraenti” e “repellenti”,
che modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dalla
chemochina SDf1-, e dall’ATP extracellulare


Analisi del’effetto dei farmaci
Regione
ischemica
Regione subventr.
Staminali
CHEMOTASSI
p = p(x,t), conc. of precursor
c = c(x,t), conc. of SDf1-α,
a = a(x,t), conc. of ATP,
s = s(x,t), conc. of (active) stem cells
r = r(x,t), conc. of (inactive) stem cells
Spostemento dei precursori
senza farmaco
Spostemento dei precursori con
un farmaco (PPADS)
Problemi dei modelli diffusivi
Crescita di cellule
endoteliali nella
vasculogenesi
(Preziosi & co.)
Non si riesce a
riprodurre queste
strutture con
modelli diffusivi
(che tendono a
appiattirle o a
esplodere)
Un Modello di trasporto
(passeggiata aleatoria correlata)
Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia,
R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009)
Sia u+e u- la densità dei
batteri che si spostano
verso destra e sinistra
rispettivamente
1) a velocità di spostamento
2) m- e m+ tasso di
cambiamento di direzione
Conservazione della
massa
Bilancio della q.tà di
moto
Diffusione chimica
Aggregazione di amebe in 2D
(C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot)
Modelli iperbolici della
formazione di biofilms
(F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M.
Ribot, in progress)
Un biofilm è un aggregato di
microorganismi (batteri,
cianobatteri, alghe, protozoi e
funghi) immersi in una matrice
polimerica, che colonizzano
determinate superfici.
I biofilms sono ovunque: il 95%
dei batteri sono organizzati
in biofilms
Il sistema dei biofilms
Il biofilm in fondo a una vasca
Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani,
Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado
Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot,
Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani...
Riferimenti:
[1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of
constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional
hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009
[2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems
of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione.
[3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for
biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e
lavoro in preparazione.
[4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to
Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in
Mathematical Biosciences and Engineering
[5] D. Vergni et al., A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in
the Adult Subventricular Zone, PLoS One 2009
[6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction
including active transport along microtubules, preprint 2009.
Nuovo sito per la
divulgazione della
SIMAI
Società italiana di
matematica applicata
e industriale
http://maddmaths.simai.eu/
Matematica: il nuovo
microscopio dei biologi
Roberto Natalini
Istituto per le Applicazioni del Calcolo "M. Picone“
Consiglio Nazionale delle Ricerche
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