Difetti di espressione per recettori adesivi:
 Leukocyte Adhesion Deficiency Syndromes
(LADs) (Leucociti)
 Sindrome di Bernard-Soulier (Piastrine)
 Tromboastenia di Glanzmann (Piastrine)
Principali famiglie di molecole adesive
b8
aD
b6
b2
aX
aL
b5
av
aM
a9
b1
a1
a4
b3
a6
aIIb
b7
b4
aE
EPITELI
LEUCOCITI
b8
aD
b6
b2
aX
aL
aM
b5
av
UBIQUITARIE
b1
a1
a4
a9
PIASTRINE, LEUC.
ALTRE CELLS
b3
a6
aIIb
b7
b4
LEUCOCITI
aE
EPITELI
ATTIVAZIONE DELL’ADESIVITA’ DELLE INTEGRINE MEDIANTE
“INSIDE-OUT” SIGNALING
(A) Integrin architecture and
schematic representation of
integrin activation. Specific
contacts between the
ectodomains, the TM, and
cytoplasmic domains keep the
integrin in its bent conformation.
Separation of the integrin legs, TM,
and cytoplasmic domains occurs
during integrin activation, resulting
in an extended integrin
conformation. The subunit is
shown in green and the β subunit
in violet. (B) A closer look at the
interacting site (orange rectangle)
between the TM and membrane
proximal cytoplasmic domains of
the and β subunits. The
membrane proximal (MP) and
distal (MD) NPxY/NxxY motifs
within the β tail are indicated. (C
and D) Schematic drawings of the
integrin-activating proteins talin (C)
and kindlin (D). The FERM domains
are depicted as balls subdivided
into three subdomains, F1 to F3.
Kindlins contain a PH domain
inserted into the F2 subdomain.
Domain sizes are not to scale, and
talin is shown as a monomer for
simplicity.
In risposta ad un danno a qualsiasi tessuto, sia causato da microorganismi che
rilasciano tossine citotossiche o danneggiano le cellule (virus), sia dovuto a traumi o
altre cause che inducono morte cellulare viene messa in atto una risposta stereotipata
che coinvolge i sistemi polimolecolari solubili del plasma e diversi tipi di cellule:
L’infiammazione o flogosi
I sintomi più importanti della flogosi (cardinali) sono:
• calor (aumento della temperatura locale dovuto all'aumentata
vascolarizzazione)
• tumor (gonfiore determinato dalla formazione dell’essudato)
• rubor (arrossamento legato all’ aumentato afflusso di sangue nella regione
interessata – iperemia attiva e passiva.
• dolor (causato dalla stimolazione di terminazioni sensitivi da parte
dell’essudato o di mediatori che si legano a recettori specifici dei neuroni
sensitivi)
• functio laesa (compromissione funzionale della zona colpita)
L’infiammazione è stata definita una “double-edged sword” (spada a doppio taglio)
Agenti patogeni
Agenti non infettivi: i) particelle non degradabili;
ii) complessi Ag-Ab; iii) sostanze tossiche
Danno tessutale
Infiammazione
“sterile”
Infiammazione
Uccisione del microorganismo
Mancata uccisione (virus epatite,
Micobatteri tubercolosi e lebbra,
Protozoi)
Persistenza dell’infiammazione
GUARIGIONE
Danno tessutale, fibrosi,
Vi sono 2 principali fasi (e forme) di infiammazione:
Angioflogosi: prevalgono i fenomeni vasculo-essudativi (modificazione del calibro
dei vasi, dell’afflusso di sangue al microcircolo, della permeabilità vascolare)
Istoflogosi: accumulo di cellule di diverso tipo nell’interstizio tessutale e reazione
di tipo fibrotico
Le reazioni infiammatorie hanno come sede di sviluppo il microcircolo
Formazione dell’edema in relazione ai cambiamenti della pressione
idrostatica e colloido-osmotica
In condizioni normali la salda interazione
tra cellule endoteliali non consente il
passaggio di proteine.
Nel distretto arteriolare del capillare,
l’elevata pressione idrostatica spinge
acqua ed elettroliti nell’interstizio
Una serie di mediatori generati
Nel corso di reazioni infiammatorie
determinano importanti modificazioni del microcircolo
Iperemia attiva:
Vasodilatazione arteriolare
Apertura degli sfinteri pre-capillari
Aumento della permeabilità per
contrazione delle cellule endoteliali
In condizioni normali la pressione
Idrostatica nel distretto venulare del capillare
è bassa e prevale la pressione oncotica
del plasma che richiama circa il 90% del
liquido all’interno del vaso. Il restante 10%
del liquido interstiziale viene drenato attraverso il sistema linfatico
Iperemia passiva:
Rallentamento del flusso nel letto
capillare aperto e dilatato.
Compressione della parete venulare
da parte del liquido uscito
nell’interstizio (essudato o
edema essudatizio)
PECAM-1, JAM.1, CD99
Figura 13.22 - Interazione leucociti/endotelio a stadi successivi.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Figura 13.27 - Schema delle quattro famiglie delle chemiochine.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Figure 1. Role of heparan sulfate in leukocyte entry into sites of inflammation.
In response to inflammatory stimuli, such as a bacterial infection, resident macrophages in tissues produce both chemokines
(such as interleukin-8) that attract leukocytes into tissues and cytokines (such as tumor necrosis factor, TNF) that trigger
the display of preformed P-selectin on the luminal surface of endothelial cells. Cytokines can also induce the expression of Eselectin by endothelial cells (not shown). Endothelial heparan sulfate is depicted as playing an important role in L-selectin
binding, in chemokine presentation to chemokine receptors on neutrophils, and in the transportation of chemokines,
produced by tissue macrophages (and neutrophils), across the endothelial cell barrier. ICAM, intercellular adhesion molecule;
PSGL, P-selectin glycoprotein ligand-1. Parish Nature Immunol. 6:861-862, 2005
This schematic representation shows bent (a), extended (b) and ligand-bound (c) forms of an integrin protein, inserted into the plasma
membrane of a cell. The conformational equilibria between each state are regulated either by the binding of cytoskeletal or signalling
factors to the intracellular domains (below the membrane) or by ligand binding (blue rectangles). a, In the bent form, the head region
points inwards towards the cell surface, and has low affinity for other molecules. b, In the extended form, the head region points away
from the surface, allowing it to engage other molecules; the different domains that make up the head region also alter its shape (not
shown), increasing the affinity of ligand binding. c, Ligand engagement stabilizes an outward swing of the -subunit (right-hand leg) and
potentially allows variable leg separation.
TABLE 1. Integrins expressed by phagocytic cells
Integrins

Ligands
b1
a4/b1 (CD49d/CD29; VLA-4)
a5/b1 (CD49e/CD29; VLA-5)
a6/b1 (CD49f/CD29; VLA-6)

Fibronectin, VCAM-1 (CD106)
Fibronectin
Laminin
b2
aL/b2 (CD11a/CD18; LFA-1)
aM/b2 (CD11b/CD18; CR3; Mac-1)
ax/b2 (CD11c/CD18; gp150/95)
aD/b2 (CD11d/CD18)
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, JAM-1
ICAM-1, ICAM-2, C3bi, Fibrinogen,
Factor X, High molecular weight kinogen,
Filamentous hemagglutinin of bordetella pertussis,
Lipophosphoglycan and gp63 of leishmania mexicana,
Histoplasma capsulatum, Lipopolysaccharide, bglucan,
Heparin, Neutrophil inhibitory factor (NIF),
Oligodeoxynucleotides, Elastase
Fibrinogen, Lipopolysaccharide, C3bi
ICAM-3
b3
av/b3 (CD51/CD61)
Vitronectin, Entactin and other RGD- and KGAGDV
containing ECM proteins
The leukocyte adhesion cascade e le LAD syndromeS
LAD II
Syk
LAD, III
LAD I
Ley K., Laudanna C. et al. Nature Rev. Immunol. 7:678, 2007
Difetti di interazioni adesive rappresentano la causa di “Leukocyte Adhesion
Deficiency” (LAD) di cui sono conosciute 3 forme
PATOLOGIE DOVUTE AD ALTERAZIONE DELL’ESPRESSIONE DI
MOLECOLE ADESIVE PIASTRINICHE
Figura 53.1 - Sequenza dell'emostasi e sistemi coinvolti.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Difettiva quantità o struttura nella
Malattia di Von Willebrand
Difettiva espressione o funzione
Nella Sindrome di Bernard-Soulier
Difettiva espressione o funzione
Nella Tromboastenia di Glanzmann
aIIbb3
a2b1
Il recettore per il fattore di von Willebrand
Clemetson, K. J. Blood 2007;109:393-394
Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
AGGREGOMETRO
PIASTRINE
NON AGGREGATE
PIASTRINE
AGGREGATE
FONTE LUMINOSA
PLASMA NORMALE+
RISTOCETINA
Aggregazione
(“agglutinazione”)
PLASMA DI PAZIENTE CON
MALATTIA DI VW O BERNARD-SOULIER +
RISTOCETINA
PLASMA DI PAZIENTE CON
MALATTIA DI VW +
PLASMA NORMALE+
RISTOCETINA
Aggregazione
(“agglutinazione”)
PLASMA DI PAZIENTE CON
SINDROME DI BERNARD-SOULIER +
PLASMA NORMALE+
RISTOCETINA
FLUSSO
aIIbb3
FIBRINOGENO
aIIbb3
gpIb-IX-V
aIIbb3
gpIb-IX-V
a2b1
collagene
RGD
a5b1
fibronectina
A1
A3
VWF
a5b1
gpIb-IX-V
aIIbb3
aIIbb3
PRINCIPALI MOLECOLE ADESIVE ESPRESSE DALLE PIASTRINE ED
IMPLICATE NELL’ADESIONE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA
ADESIONE
a2b1
collagene
a5b1
fibronectina
gpIb-IX-V
GPVI
avb3
gchain
vitronectina
collagene
ADESIONE E AGGREGAZIONE
Von Willebrand factor (VWF)
aIIbb3
AGGREGAZIONE
Fibrinogeno, fibronectina, VWF, CD40ligand
CD36
trombospondina
Figura 53.4 - Aggregazione piastrinica studiata all'aggregometro di Born (curva superiore) e al microscopio elettronico
durante la progressione dell'aggregazione.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
AGGREGANTI ESOGENI
ADESIONE
“RILASCIO” DI AGGREGANTI
ENDOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
aIIbb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
SECREZIONE a GRANULI
AGGREGANTI ESOGENI
AGGREGAZIONE SECONDARIA
bivalirudin
prasugrel
L’IMPORTANZA DELL’INTERAZIONE aIIbb3-fibrinogeno nell’aggregazione
piastrinica è validata
NO dalla individuazione di farmaci che competono con
questa interazione,
inibendo
fortemente l’aggregazione piastrinica
L’IMPORTANZA
DE
Usati in PCI:
Percutaneous coronary intervention
KGD/RGD mimetic
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
PAF
TROMBOXANO A2
ADP
COLLAGENE
VWF
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
PAF
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
aIIbb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
SECREZIONE a GRANULI
TROMBINA
PAF
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINA
ADESIONE
TROMBINA
CATECOLAMINE (a2Rs)
CATECOLAMINE (a2Rs)
ADP
ADP
PAF
PAF
ASPIRINA
E ALTRI
TROMBOXANO A2
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI
FANS
aIIbb3
-
-
AGGREGAZIONE PRIMARIA
SECREZIONE a GRANULI
TROMBINA
PAF
AGGREGAZIONE SECONDARIA
FOSFOLIPASI A2
FOSFOLIPIDE
ACIDO
ARACHIDONICO
(20:4)
LISOFOSFOLIPIDE
Aciltransferasi
PAF
ENDOPEROSSIDI
(PGG2/PGH2)
CICLOOSSIGENASI
Tromboxan sintetasi
TROMBOXANO A2 (TXA2)
Prostaciclin sintetasi
PROSTACICLINA (PGI2)
Prostaglandin sintetasi
PROSTAGLANDINE (PGE2/PGD2)
FOSFOLIPIDE
ACIDO
ARACHIDONICO
(20:4)
Aggregante piastrinico
Vasocostrittore
Broncocostrittore
ENDOPEROSSIDI
(PGG2/PGH2)
TROMBOXANO A2 (TXA2)
PROSTACICLINA (PGI2)
Anti-aggregante piastinico
Vasodilatatore
Broncodilatatore
CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPENIE
I.
•
•
DIMINUITA PRODUZIONE DI MEGACARIOCITI
INFILTRAZIONE MIDOLLARE (TUMORI, FIBROSI)
APLASIA MIDOLLARE (ANEMIA APLASTICA, FARMACI, ALCOLISMO)
II. SEQUESTRAZIONE SPLENICA NEGLI IPERSPLENISMI
(ipertensione portale, disordini linfo- e mielo-proliferativi)
III. AUMENTATA DISTRUZIONE DI PIASTRINE CIRCOLANTI
CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPATIE
I.
•
•
DIFETTI DI ADESIONE:
Sindrome di Bernard-Soulier
Malattia di Von Willebrand
II. DIFETTI DI AGGREGAZIONE:
Tromboastenia di Glanzmann
Difetti di recettori per ADP
III. DIFETTI DI SECREZIONE:
• Difettiva attività di ciclo-ossigenasi (congenita; da assunzione di aspirina e altri FANS)
•Alterata biogenesi dei granuli (“storage pool defects”: sindrome di Chediack-Higashi e di
Hermansky-Pudiak)
IV. DIFETTI DOVUTI A FARMACI
(calcio antagonisti, anestetici, certi antibiotici)
V. ALTRI: 1) Sindrome di Wiskott-Aldrich; 2) Sindrome di Scott (difetto di trasporto
di fosfatidilserina sulla superficie piastrinica con conseguente ridotta attivazione della
coagulazione)