Malattia:
In quanto espressione di un danno cellulare può considerarsi l’esito di un
fallimento adattativo degli organismi rispetto ai fattori di stress ambientali di
diversa natura
La patologia studia le malattie.
Patologia comparata: disciplina scientifica che studia le malattie animali in
rapporto alle cause (eziologia),
alla patogenesi (i meccanismi molecolari e le alterazioni morfo-funzionali di
base mediante le quali le cause determinano malattia),
all’evoluzione (in termini di andamento acuto, subacuto, cronico),
e all’esito (mortalità, guarigione, cronicizzazione).
La malattia in termini biologici è la diretta conseguenza di un danno
strutturale e/o funzionale di cellule, tessuti e organi in grado di
ripercuotersi negativamente sull’economia generale dell’organismo
(risentimento organico generale).
La patologia comparata studia le basi biologiche delle malattie in termini di
processi patologici elementari, così definiti non per la loro semplicità ma
in omaggio al ruolo fondamentale patogenetico.
Gli effetti biologici che derivano dall’esposizione di un organismo a patogeni
di varia natura si esprimono a livello cellulare.
• Danno Cellulare
Cause
Riduzione di ossigeno (ipossia)
Agenti fisici (traumi meccanici, variazioni di
temperatura, pressione atmosferica, radiazioni,
elettricità)
Agenti chimici e farmaci
Agenti infettivi (virus, batteri, miceti, parassiti)
Reazioni immunologiche
Modificazioni genetiche
Squilibri nutrizionali
Il danno cellulare letale determina diversi tipi di morte cellulare (necrosi, apoptosi,
autofagia)
Il danno cellulare sub-letale determina invece il raggiungimento di un
alterato equilibrio metabolico in cui le cellule riescono a sopravvivere, sebbene
sofferenti, per condizioni degenerative intracellulari ed extracellulari,
atrofiche e distrofiche.
Morte cellulare, degenerazione, atrofie, distrofie sono considerati fenomeni
regressivi perché segnano un livello di funzionalità inferiore o alterato rispetto a
quello fisiologico.
I principali meccanismi di danno cellulare e i loro effetti biochimici e funzionali
Risposta cellulare allo stress
Mantiene una architettura comune composta da tre elementi funzionalmente
correlati:
1) Il fattore di trascrizione (TF), una proteina che interagisce con il DNA a livello dei
promotori dei rispettivi geni bersaglio mediante un classico sito di legame con il
DNA chiamato «elemento di risposta», che attiva l’espressione del gene;
2) Il sensore, una proteina che interagisce fisicamente con il fattore di trascrizione
sequestrandolo nel citoplasma in forma inattiva in condizioni di normale
funzionamento cellulare;
3) Il trasduttore: una proteina enzimatica più spesso ad attività chinasica in grado di
destabilizzare il complesso TF-sensore liberando e attivando il TF che migra nel
nucleo ed attiva l’espressione genica.
TF e sensore sono caratteristici per singoli tipi di risposta mentre i trasduttori
Possono essere comuni a più di un tipo di risposta.
Le principali risposte cellulari :
1)Allo stress ossidativo
2)Allo stress da ipertermia
3)Allo stress del RE
4)Allo stress osmotico
5)Al danno genotossico
6)Allo stress da metalli
7)Allo stress ipossico
8)Allo stress infiammatorio mediato da NF-kB
Risposta allo stress da danno ossidativo
L’02 molecolare è necessario per la produzione
l’ossidazione del cibo e la produzione di energia.
Durante tale processo la molecola subisce
una riduzione tetravalente che porta alla
formazione di acqua.
Tuttavia avviene che, contestualmente a tali
processi, si verifichi anche una riduzione parziale
di ossigeno, che determina la formazione di composti reattivi dell’ossigeno (ROS),
Tra cui composti radicali come l’anione superossido e il radicale idrossilico e i
composti non radicali come l’ acqua ossigenata.
Pertanto i ROS si formano continuamente come prodotti del normale
metabolismo cellulare. In condizioni fisiologiche sono detossificati grazie a
scavengers molecolari di radicali liberi e enzimi antiossidanti.
Gli scavengers molecolari comprendono sia molecole idrosolubili sia liposolubili.
Gli enzimi antiossidanti comprendono la SOD, la catalasi e la glutatione perossidasi.
Il bilanciamento dei meccanismi di produzione e detossificazione dei ROS tende a
mantenere livelli costanti di tali composti all’interno delle cellule che li utilizzano
per lo svolgimento delle loro funzioni.
La risposta cellulare ad un eventuale incremento della produzione dei ROS è
coordinata dal TF nuclear factor-like 2 (Nrf2).
La produzione di ROS induce la liberazione di Nrf2 inducendo la risposta allo
stress ossidativo attraverso la fosforilazione di alcuni trasduttori chiave tra cui
La proteina chinasi attivate dai mitogeni MAPK, ERK, p38, la proteina chinasi C,
la fosfatidilinositlo 3 chinasi (PI3K).
Una liberato Nrf2 trasloca nel nucleo, dove dimerizza e induce l’espressione
genica di enzimi antiossidanti, eliminando i ROS in eccesso.