Profilassi primaria e
secondaria nel paziente
internistico e in gravidanza
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TROMBOPROFILASSI NEL
PAZIENTE MEDICO
Evidenze tuttora poco ben definite dal punto di vista sia epidemiologico sia della
stratificazione del rischio
Evidente difficolta`di raccogliere informazioni sistematiche in una popolazione
eterogenea e complessa quale quella internistica, frequentemente polipatologica e
caratterizzata dalla presenza di multipli fattori di rischio paziente-specifici, oltre
che da periodi di esposizione al rischio tromboembolico molto meno prevedibili
rispetto al paziente post-chirurgico.
Evidenze tuttora poco ben definite riguardo al tipo e durata della strategia
profilattica ottimale.
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TROMBOPROFILASSI NEL
PAZIENTE MEDICO
Minor numero di studi nei pazienti medici rispetto alla chirurgia:
•
In chirurgia
> 100.000 pazienti studiati
•
In medicina
< 15.000 pazienti studiati
Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : scarsa numerosità; ricerca
della TVP con metodi poco affidabili; end point di rilevanza clinica e end point
surrogati
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TEV nei Pazienti Ospedalizzati
non solo un problema chirurgico
 il 50-70% dei casi di TEV avviene in pazienti non
chirurgici1
 Il 70%-80% delle EP fatali interessa pazienti non
chirurgici1
 TVP viene diagnosticata mediante ECD nel 33% dei
pazienti medici in terapia intensiva durante 8 mesi di
screening2
1. Geerts WH, et al. Chest. 2008;133:381S-453S.
2. Hirsch DR, et al. JAMA. 1995;274:335-337.
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Framingham Heart Study
1951-1976: 998 pazienti deceduti
392 autopsie

EP che contribuivano al decesso
15.6%

EP in pazienti chirurgici
18.0%

EP in pazienti non chirurgici
82.0%
EP Sospettata
EP Non
Sospettata
Pazienti chirurgici
64%
36%
Pazienti medici
26%
74%
Totale
33%
67%
Prima della Morte
Goldhaber, et al. JAMA 1983;74:1023-1028.
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Journal of Internal Medicine 2007 263; 52–60
Heparin prophylaxis versus control. Symptomatic deep vein thrombosis during follow-up.
Heparin prophylaxis versus control. Major bleeding during follow-up.
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Trattare i pazienti a basso rischio è una strategia molto
rischiosa perché il vantaggio che il singolo individuo può
ottenere da un programma di prevenzione può essere annullato
dal rischio - anche minimo - che implica lo stesso intervento
preventivo.
beneficio
Rose G. Int. Epidemiol. 1985
beneficio
danno
Lubsen J, Tijssen JGP. Large trials with simple protocols:
indications and contraindications. Controlled Clinical Trials
1989;10: 151-60S.
Glasziou, P. P et al. BMJ 1995;311:1356-1359
rischio
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Padua Prediction Score
Risk Factor
Points
Active cancer
3
Previous VTE(with the exclusion of (SVT)
3
Reduced mobility
3
Already known thrombophilic condition
3
Recent (≤ 1 mo) trauma and/or surgery
2
Elderly age (≥ 70y)
1
Heart and/or respiratory failure
1
Acute myocardial infarction or ischemic stroke
1
Acute infection and/or rheumatologic disorder
1
Obesity (BMI≥ 30)
1
Ongoing hormonal treatment
1
High risk ≥ 4
Low risk < 4
4,181 medical patients
VTE 11.0% high risk pts 0.3% low risk (HR 32.0)
Barbar S , Noventa F , Rossetto V , et al . A risk assessment
model for the identifi cation of hospitalized medical patients
at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction
Score . J Thromb Haemost . 2010 ; 8 ( 11 ): 2450 - 2457 .
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Risk Factor
OR
Active gstroduodenal ulcer
4.15
Bleeding in 3 mo before admission
3.64
Platelet count < 50.000/L
3.37
Age ≥ 85 y (vs < 40y)
2.96
Hepatic failure (INR < 1.5)
2.18
Severe renal failure (GFR < 30 ml/min/m²)
2.14
ICU or CCU admission
2.10
Central venous catheter
1.85
Rheumatic disease
1.78
Current cancer
1.78
Male sex
1.48
Decousus H , Tapson VF , Bergmann JF , et al ; IMPROVE
Investigators . Factors at admission associated with bleeding
risk in medical patients: fi ndings from the IMPROVE investigators
. Chest . 2011 ; 139 ( 1 ): 69 - 79 .
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Immobilizzazione
Un fattore di rischio importante e spesso ignorato
Studio
Heit
et al. 2000
SIRIUS
2000
Popolazione
esaminata
Misura
del TEV
Rischio
Ricoverati da poco
assistiti a casa
(≤ 3 mesi)
TEV
OR 8,0
(95% CI 4,5-14,2)
Ambulatoriali costretti
a letto o sulla sedia
a rotelle per > 3 giorni
TVP
OR 5,61
(95% CI 2,3-13,6)
Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15
Samama MM. et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20
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Mobilità
OR
P
Limitata ma esistente
1.73
0.02
Immobilizzazione in poltrona > 30 gg
2.43
0.005
Immobilizzazione a letto < 15 gg
5.64
0.008
Well-Enger S. et all. Am.Ger. Soc. 2004
Immobilizzazione
N°
OR
P
No
441
1.0
1-29 gg
127
4.17
0.01
≥ 30 gg
284
3.19
0.01
Deep Vein Thrombosis in Elderly Patients Hospitalized in Subacute Care Facilites
A multicenter Cross-sectional Study of Risk Factors, Prophylaxis and Prevalence
Arch. Inter. Med, 2004
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FATTORI DI RISCHIO PER TEV
ALTO GRADO
GRADO INTERMEDIO
75 anni
Pregresso TEV
Pregressa TV superficiale
Trombofilia
Puerperio
Chirurgia maggiore*
Chirurgia ortopedica*
Traumi*
Neoplasie
Malattie autoimmuni
Infarto miocardico acuto*
Scompenso (III-IV NYHA)
Ictus
Paralisi
Immobilizzazione*
* entro 3 mesi
BASSO GRADO
60-75 anni
40-60 anni
Familiarità per TEV
Sesso maschile
Fumo (>15 sig/die)
Viaggi (>6 ore)
Gravidanza
Gruppo non 0
Abortività
Arteriopatia periferica
Estroprogestinici
Diabete
Obesità
BPCO
Insuff. Venosa
Cirrosi
MICI°
TIA (in terapia)
IRC
Antipsicotici
Iperomocisteinemia
S. mieloproliferative
Scompenso (I - II NYHA)
TIA (non in terapia)
Bronconeumopatia acuta
°malattie infiammatorie croniche dell’intestino
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The CUS examination detected proximal DVT in 40 patients (221) (18%; 95% CI, 13–24%).
Three had bilateral thrombosis. There were no cases of symptomatic venous thrombosis or
pulmonary embolism.
Time of onset of reduced mobility
Relative risk
95% CI
P - value
1.001
1.000-1.003
.018
0.257
0.095-0.695
.007
2.454
1.203-5.006
.014
0.544
0.297-0.996
.048
Long-term residential care
Nursed at home versus long-term care
Previous VTE
Yes versus no
Caused of reduced mobility
Other versus cognitive impairment/dementia
Adjusted analysis: results of the logistic model with log link to obtain relative risks for each risk factor.
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Older individuals: high risk setting for thrombosis/bleeding
Trombosi
Emorragia
Ipertensione
Storia di ictus
Epatpatia / Nefropatia
Interazioni farmacologiche
Ipercoagulabilità
Diabete
Obesità
Dislipidemia
Fragilità vasale
Demenza
Depressione
Cadute - Traumi
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Fragilità e rischio di TEV negli anziani
studio prospettico in 4 comunità per anziani coinvolgente 4859
partecipanti di età > 65 anni per 4 anni
TEV totale
RR
Assenza di fragilità
Fragilità di grado intermedio
Fragilità marcata
1
1.42 (1.01 – 2.0)
1.37 (0.66 – 2.83)
TEV idiopatico
1.79
Folsom AR et al.
Frailty and risk of venous thromboembolism in older adults.
J Geront A Biol Sci Med Sci 2007 Jan;62(1):79-82.
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PROFILASSI PROLUNGATA
Il 73.7% di 1897 pazienti con TEV si verifica in al di fuori
dell’ospedale; di questi pazienti il 36.8% nei precedenti tre mesi era
stato ricoverato per malattia internistica acuta; i 2/3 di questi
entro 3 mesi dal ricovero e 1/3 dopo 2-3 mesi. (Spencer FA Arch Intern
Med. 2007;167(14):1471-1475 )
L’ 8% dei casi di TEV avvengono fra 15 e 110 giorni (di questi 4 erano
EP fatali). (Samama MM N Eng. J. Med. 1999: 341 : 793-800)
Simili evidenze nei casi di interventi di protesi d’anca, frattura
dell’anca chirurgia oncologica con profilassi estesa. (Gould MK Chest
2012 141(2)(Suppl): e2275-e 277s; Falk –Ytter Y Chest 2012 141(2)(Suppl) :
e2785-e325S)
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OUTCOME
Follow up
Quality
Relat. Effects
AAE
Symptomatic DVT
24-32 d
Moderate
RR 0.25
6 fewer / 1,000
Nonfatal PE
24-32 d
………
………
………
Fatal PE
24-32 d
Moderate
RR 0.34
1 fewer / 1,000
Major bleeding
24-32 d
Moderate
RR 2.51
5 More / 1,000
Overal mortalyty
24-32 d
Moderate
RR 1.00
0 fewer / 1,000
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Le modificazioni anatomo - funzionali
indotte dalla gravidanza nella madre
La presenza del feto
Problemi diagnostici
Problemi terapeutici
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Il rischio di TEV durante la gravidanza aumenta di 510 volte ed è più probabile che durante una gravidanza
una donna muoia di TEV piuttosto che di un’altra
malattia.¹
Gravidanza : RR 5-10
Gli episodi di EP fatale sono egualmente distribuiti
durante la gravidanza ed il puerperio, senza evidenti
differenze nei tre trimestri di gestazione. Durante il
puerperio il 60% degli eventi fatali avviene nelle prime
due settimane ed il 40% fra la terza e la sesta
settimana.²
¹ M.M.Burns - J. Thromb. Thrombollysis 10:59-68 – 2000
² I.A. Greer – Lancet 353: 1258-65 -1999
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L’incidenza del TEV non fatale durante la gravidanza
varia da 0.5 a 3 casi/1000 donne/anno.
Nelle donne al di sotto di 35 anni l’incidenza del TEV
in gravidanza è pari allo 0.6/1000 donne/anno mentre
al di sopra di 35 anni è pari a 1.2/1000donne/anno.¹
25% nel
35% nel
45% nel
I trimestre di gravidanza
II trimestre di gravidanza
III trimestre di gravidanza ²
¹ N.S. Macklon – Scott. Med. J. 41-83 – 1996
² J.G. Ray – Obstet. Gynecol. Surv. 54:265-71 -1999
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Nel puerperio il TEV avviene da due a tre volte
più frequentemente che durante la gravidanza. ¹
Le stime di incidenza di TEV sono nel puerperio
di 7.19 casi/1000 donne/anno. ²
¹ E. Letzky – Br. J. Hematol. 57:543-52 – 1987
² M. McColl – Thromb. Haemost. 78: 1183-88 - 1997
Il rischio di TEV nel post-partum è potenziato
dalla presenza di fattori aggiuntivi :
immobilizzazione
liberazione di TF dalla placenta
disidratazione
parto cesareo
procedute strumentali
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Triade di Virchow dei fattori di rischio
Ipercoagulabilità
Ereditaria
Acquisita
Stasi
Acquisita
Lesione vascolare
Trombosi
venosa
Acquisita
Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856;
Frankfurt: Staatsdruckerei
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Espansione
del
volume
circolante (>50%);
aumento
gittata cardiaca del 40-50%;
del ritorno venoso.¹
ematico
della
aumento
Riduzione della distensibilità e
delle
proprietà
viscoelsatiche della
parete
delle vene degli arti inferiori e aumento
del tono venoso.¹
¹ M. E. Safar - 1998
Aumento
della pressione da parte
dell’utero sulla VCI e le vene addominali
dalla 36ª settimana con aumento della
pressione venosa, sovradistensione delle
vene e ridotta velocità di flusso.²
² M. Dauzat - 2000
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Compressione
venosa
causata dalla accresciuta
pressione intraddominale.
La maggioranza delle TVP
sono ileo-femorali (72%)
rispetto quelle del polpaccio
(7%).
Circa il 90% delle TVP
interessano l’arto inferiore
sinistro in conseguenza della
compressione
della
vena
iliaca sinistra da parte
dell’arteria iliaca di destra
e delle arterie ovariche.
McColl – Thromb. Haemost. 1998
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pinza fra arteria ovarica sx
e vena iliaca comune sx
pinza fra ateria iliaca comune
dx e vena iliaca comune sx
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Pregnancy presents major challenges
to a women’s hemostatic system
including:
1)
2)
avoidance
of
hemorrhage
during
implantation, placentation and remodeling
of spiral arteries;
avoidance of catastrophic hemorrhage
after separation of the placenta from the
uterine wall following delivery.
Charles J. Lockwood, M.D.
Yale University School of Medicine
S.C. Angiologia Medica - Messina
To
meet
these
hemostatic
challenges
pregnancy
is
accompanied by changes in both
clotting and anti-clotting factors
that maximize hemostasis.
However, a high price is paid to
prevent such hemorrhage as
pregnancy and the puerperium are
associated with a 10-fold increase
in VTE, a leading cause of maternal
mortality.
Charles J. Lockwood, M.D.
Yale University School of Medicine
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La soglia di attivazione coagulativa
si riduce per incremento dei fattori
V, VIII, IX, X e XII e del
fibrinogeno, nonché per una ridotta
efficacia
degli
anticoagulanti
endogeni (riduzione della proteina S
e resistenza acquisita alla proteina C
attivata - 1/3 dei casi -).
Si associa, inoltre, l’attenuazione
della fibrinolisi endogena per un
aumento dei PAI- 1 e 2.
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Report of the ROCG Working Party on prophylaxis against
thromboembolismin gynaecology and obstetrics. Royal
College of Obstricians and Gynaecologists, London : The
College; 1995
Rischio basso
Età < 35 anni
Anamnesi familiare e personale negativa
Parto cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori
di rischio
Rischio moderato
Varicosità di grado severo
Obesità (>80 kg)
Parità (>4)
Infezione concomitante
Preeclampsia
Immobilità pre-intervento
Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc.)
Parto cesareo urgente in corso di travaglio
Rischio alto
Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato
Chirurgia addominale o pelvica maggiore (es. cesareo+isterectomia)
Paralisi degli arti inferiori
Storia personale o familiare positiva per TEV, EP o trombofilia
Presenza di anticorpi anti-fosfolipidi
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Nella definizione del rischio tromboembolico è fondamentale l’azione
combinata dei diversi fattori di rischio
età
pregresso TEV
gravidanza
traumi
puerperio
obesità
chirurgia
immobilizzazione
trombofilia
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Tromboembolia venosa e stasi venosa
Tutti i casi con insufficienza della
pompa muscolare del polpaccio :
Età
Obesità
Ridotta mobilità (allettamento
prolungato, stroke, IMA, chirurgia
ortopedica, ecc.)
Ingessature (fratture, distorsioni)
Vene varicose – Insufficienza
venosa
Traumi
Sindrome della classe economica
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Tromboembolia venosa e ipercoagulabilità
Età
Chirurgia
Trombofilia (congenita o acquisita)
Neoplasie
Ormoni (pillola o terapia sostitutiva)
Gravidanza e puerperio
Malattie flogistiche
Policitemia – Iperviscosità
VENE
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Popolazione
generale
Pazienti
con TEV
Rischio
Relativo
0.02-0.2%
1-2%
5-50
Difetto Proteina C eterozigote
0.1-0.5%
3-4%
7-15
Difetto Proteina S eterozigote
ignota
1-2%
6-10
Mut. R506Q (FV Leiden) eterozigote
3-7%
15-20%
5-8
Mut. R506Q (FV Leiden) omozigote
0.06-0.25
ignota
50-80
Mut. G20210A Protrombina eterozigote
2-5%
6-10%
2-4
Mut. G20210A Protrombina omozigote
0.05
Ignota
≈10
5%
25%
≈ 4
Difetto AT III
Iperomocisteinemia
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Classification of pregnant woman with thrombophilia into risk groups
Very high risk
• AT deficiency
High risk
• PC deficiency, PS deficiency, Homozygote VL,
Homozygote II mutation, Combined V e II mutations
Moderate risk
• Heterozygote V e II mutatations
Consensus Statement Thrombophilia and Venous Thromboembolism
Inter. Angiology - 2005
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PROFILASSI IN GRAVIDANZA
Quali sono i criteri di quantificazione del rischio ?
Quali sono le pazienti candidate alla profilassi ?
Quali sono i rischi della profilassi in gravidanza ?
UHF o LMWE e a che dosi ?
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Enoxaparina
Nadroparina
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DONNE ASINTOMATICHE
Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in
donne con difetto di prot. C, prot. S, doppia eterozigosi o omozigosi
per FVL o PT
Dosi intermedie di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne
con difetto di AT III
Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm ante-partum se presenti
altri fattori di rischio in donne portatrici del FVL o della PT in forma
eterozigote; nel puerperio Ebpm a dosi profilattiche per 6 sett.
Dosi profilattiche di Ebpm e/o aspirina ante-partum in presenza di
anticorpi antifosfolipidi; nel puerperio Ebpm a dosi profilattiche per 6
sett.
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DONNE CON PREGRESSO TEV
Dosi intermedie di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in
donne con pregresso TEV, idiopatico o non, e difetto di prot. C, prot. S,
doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT, anticorpi anti fosfolipidi
Dosi terapeutiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in
donne con pregresso TEV, idiopatico o non, e difetto di AT III
Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in
donne con pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o
gravidanza e presenza del FVL o PT in eterozigosi
Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm (se altri fattori di
rischio) in donne con pregresso TEV secondario a fattore transitorio non
più presente e FVL o PT in eterozigosi; nel puerperio per 6 sett. Ebpm a
dosi profilattiche
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DONNE CON PREGRESSO TEV
Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in
donne non trombofiliche con pregresso TEV idiopatico o secondario a
terapia ormonale o gravidanza
Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm (se altri fattori di
rischio) in donne non trombofiliche con pregresso TEV secondario a
fattore transitorio non più presente; nel puerperio per 6 sett. Ebpm a
dosi profilattiche
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Screening di trombofilia
Lo screening di tromboflia non è suggerito in donne asintomatiche
senza storia familiare di TEV o complicanze ostetriche
Lo screening di tromboflia è suggerito in donne asintomatiche
con storia familiare di TEV o familiarità per trombofilia
ereditaria
Lo screening di tromboflia è suggerito in donne con pregresso
TEV, aborti ricorrenti o pregressa MEF o pre-eclampsia o
abruptio placentae
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