Up to date sulle
immunodeficienze
primitive
Marzia Duse
Dipartimento di Pediatria NPI
Università Sapienza, Roma
1952
2015
EBV
HSV
infezioni
Micobatteri
Neisseria
Candida
1952
2015
autoimmunità
EBV
EBV
HSV
infezioni
infezioni
HSV
Micobatteri
Micobatteri
Neisseria
Neisseria
tumori
Clinica
Diagnosi
Terapia
Immunodeficiencies associated with malignancy (4-25%)
Shapiro R S, Am. J. Hematol . 2011
Immune dysregulation of recently described
primary immunodeficiencies
Verbsky W J et al, Curr Op Allegy Clin Immunol 2011
334 pt CVID
Survival Plot
no
Complications
yes
Chapel H et al, Blood 2008
Resnick ES et al, Blood 2011
Kaplan-Maier curves for patients with CVID
1 Cumulative; 2 without; 3 with cancer complication
CVID
353 pt
Quinti I et al, Blood 2012
Immunodeficienze da difetto di regolazione
Malattia
T
B
IG
Caratteristiche
Trasmission
e
Difetti genetici/patogenesi
Immunodeficienza con ipopigmentazione
↓NK, ↓CTL, albinismo
parz., encefalopatia.
↓NK, ↓CTL, albinismo
parz.,
↓NK, ↓CTL, albinismo
parz., neotropenia
AR
LYST/ alterazione lisosomiale
AR
RAB27A
AR
AP3B1
N
↓NK, ↓CTL, grave
infiammazione, febbre
AR
PRF1/ difetto di perforina;
MUNC13D/difetto di fusione
vescicole; STX11/dif. di fusione
vescicole:
Sindromi linfoproliferative X-recessiva
XLP 1
N
No↓
No↓
XL
SH2D1A/difetto di segnale
intracellulare
No↓
No↓
Epatite, anemia
aplastica, linfoma
(infezione da EBV)
Epatite, linfoma
(infezione da EBV)
XL
XIAP difetto di inibitore
dell’apoptosi
N
N
AD
AR (rara)
N
N
N
↑ IgA,
IgE
Citopenie autoimmuni,
LES, adenosplenomegalia
Autoimmunità, ipoplasia
dentale
Diabete neonatale, AEA,
PTI, eczema,
enteropatia autoimmune
TNFFRS6 (Fas, Fas ligando);
CASP10CASP8
(caspasi)/difetto di apoptosi
AIRE/difetto di tolleranza
centrale
FOXP3/difetto di tolleranza
periferica
Sindrome di Chediak=
=
Higashi
Sindrome di Griscelli,
=
=
tipo2
Sindrome di
=
=
Hermansky-Pudlak, tipo
2
linfoistiocitosi emofagocitica familiare
Sindrome FHL
N
N
XLP 2
N
Sindromi con autoimmunità
ALPS
N
↑ CD4/CD8APECED
N
↑ CD4+
IPEX
=; assenza
di
CD4+CD25
+FOXP3+
=
=
=
AR
XL
Malattia
cellule
interessate
Difetto funzionale
Caratteristiche
cliniche
trasmissi difetto
one
geneti
co
AR
MEFV
Febbre familiare
mediterranea
N-M
Ridotta produzione di Febbri ricorrenti,
pirine
sierositi, MICI
TRAPS
N-M
Mutazione recettore
TNF
Febbri ricorrenti,
sierositi, artriti
AD
Deficit mevalonatochinasi
Febbri periodiche,
leucocitosi IgD
AR
MVK
Orticaria, ipoacusia
neurosensoriale,
amiloidosi
Orticaria non
pruriginosa, artrite,
febbre e leucocitosi
dopo esposizione al
freddo
Rash neonatale,
meningite cronica,
artropatia con
febbre
AD
CIAS1
AD
CIAS1
AD
CIAS1
TNFRS
F1A
Malattie autoinfiammatorie
Sindrome da iper-IgD
Sindrome di MuckleWells
N-M
Difetto criopirine
Sindrome
autoinfiammatoria
familiare da freddo
N-M
Difetto criopirine
N, condrociti
Difetto criopirine
Sindrome
NOMID/CINCA
Al-Herz W et al, Frontiers in Immunol 2014
KM:
-Le
immunodeficienze
si
Autoimmunità e tumori
manifestano anche senza infezioni:
possono
essere
considerate
-vanno sospettate in ogni bambino
immunodeficienze
per see/o
con
quadri disreattivi (atopia
autoimmunità e/o tumori e/o febbre
inspiegabile e/o quadri di
infiammazione cronica d’organo non
inquadrabili)
con o senza presenza di
infezioni ricorrenti

Clinica
Diagnosi
Terapia
Advances in primary immune deficiencies:
300
characterization of the molecular defect
250
Identified gene defects
200
150
100
50
0
1989
1990
1995
2000
Years
2005
2010
1015
Badolato R, PAI 2014
Possibilità di amplificare il DNA e studiare
«pacchetti» di geni
Interi esoni
Tutto il corredo genetico
Diagnosi
prenatale
Diagnosi
neonatale
0
12
4.33
4.50
4.83
3.9 - 5
HGB
12.4
11.1
11.9
11 - 13.8
HCT
33.6
34.1
35.2
32 - 40
65
21
32.9
17.4
3.38
1.96
0.51
0.61
0.20
0.00
0.03
372
6.9
67
22
33.5
16.4
3.84
2.65
0.21
0.56
0.20
0.03
0.09
305
7.2
67
20
33.2
15.9
2.77
1.75
0.11
0.66
0.20
0.05
0.05
323
7.6
72 - 87
24 - 30
32 - 37
11.5 - 14.5
5.5 - 14.5
1.5 - 8.5
1.8 - 8.4
.2 - 1.3
.1 - 1.1
0 - .2
0 - .4
180 - 490
6.6 - 11
Globuli Rossi
MCV
MCH
MCHC
RDW
Globuli Bianchi
Neutrofili #
Linfociti #
Monociti #
Eosinofili #
Basofili #
LUC#
Piastrine
MPV
20
ADA-PEG
Basta spesso la
attenta lettura
dell’emocromo!
Seidel MG, Blood 2014
key messages
La diagnosi deve essere
- precoce
- Basarsi su attenta
anamnesi
lettura Emocromo
Ig (+/- risposta anticorpale)
Clinica
Diagnosi
Terapia
400 mg/kg/mese
600 mg/kg/mese
800mg/kg/mese
>1100mg/kg/mese
Jolles S, Orange JS et al, Clin Exp Immunol 2014
Paquin-Proulx D, Sandberg JK, Frontieres in Immunology 2014.
Paquin-Proulx D, Sandberg JK, Frontieres in Immunology 2014.
Jolles S, Orange JS et al, Clin Exp Immunol 2014
Local reactions
Jolles S, Orange JS et al, Clin Exp Immunol 2014
Pai S-Y et al, NEJM 2014
Gene therapy
Candotti F, Int J Hematol 2014
CGD: terapia genica.
Ricostituzione totale/parziale
no
si
LMA/
Leucemia T
Candotti F, Int J Hematol 2014
ADA-Def.: terapia genica. Ricostituzione
Ricostituzione
condizionamento
si
Candotti F, Int J Hematol 2014
no
Non Ricostituzione
SCID: terapia genica (29 pz). Ricostituzione
25%
Leucemie/linfomi
si
Candotti F, Int J Hematol 2014
no
Dal «gene addition»
al «gene editing»
Kay messages
- Sempre più spesso i pazienti
eseguiranno terapia
domiciliare con SCIG
- Il Trapianto o la terapia
genica hanno + successo se
precoci e in pz. senza infezioni
Le PID sono sempre + numerose
…ma rimangono malattie rare…
………………….da qui l’importanza
del moderno lavorare in rete tra
centri qualificati……………centri
ospedalieri e ospedale-territorio