SINTOMI COMUNI E…
MALATTIE RARE
DANIELE DE BRASI
GENETICA CLINICA
UOC PEDIATRIA
AORN SANTOBONO-PAUSILIPON
CASO 1
Viviana, 2 anni
scarsa crescita e ipertransaminasemia…
Viviana, 2 anni
Ricovero in DH di pediatria per scarsa crescita.
• Nonni materni sordomuti
• Gravidanza: normocondotta
• P.S. 40w – Kg 3.100
• No asfissia perinatale
• Screening udito OK
• Storia di scarso accrescimento ponderale
insorto già nel 1° anno di vita
• Normale acquisizione tappe di SPM
Viviana, 2 anni
Ricovero in DH di pediatria per scarsa crescita.
EO :
P = Kg 11.500 (25°ct)
A = cm 91 (90°ct)
CC = 46 (10°ct)
P/S 5°ct
•Note di distrofia – fegato palpabile a 2 cm sulla xifo-ombelicale – soffio protosistolico 1-2/6
•Sviluppo cognitivo nei limiti con note comportamentali di iperattività
•Facies caratterizzata da: fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, ponte nasale pronunciato
(somiglianza con il padre)
•Telarca bilaterale.
Nella norma: emocromo – indici flogosi – funzionalità renale –
Ipertransaminasemia: AST 59 – ALT 76 – ALP 250 – gamma GT 48
Nella norma: bilirubinemia diretta ed indiretta – coagulazione - QPE
Nella norma: screening infettivologico per virus epatitici maggiori e minori – Ig – elastasi fecale
– anti-TTG – ceruloplasmina – cupremia e cupruria – alfa1 antitripsina – test del sudore
CONSULENZA ENDOCRINOLOGICA: B2 PH1; statura al 75° ct nel bersaglio genetico,
normale velocità di crescita: Telarca prematuro verosimilmente isolato.
- RX MANO x ETA’OSSEA  corrispondente all’EC
- Ecografia pelvica con istero-annessometria  strutture nei limiti per età
- FSH 7.2 – LH 0.2 – E2 10
CONTROLLO: Telarca prematuro isolato.
ECOGRAFIA ADDOME IN TOTO:
-
Fegato e vie biliari nei limiti
-
Reni e vie urinarie: doppio distretto renale a sx
… SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE
… SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA
+ ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE
SI RICONOSCE CIO’ CHE SI CONOSCE…
CHIEDIAMO: …
CHIEDIAMO: ECOCARDIOGRAMMA - RX RACHIDE - VISITA OCULISTICA
ECOCARDIOGRAMMA: stenosi di grado lieve di entrambi i rami della polmonare (gradiente max
sn 30 mmHg, dx 25 mmHg), che appaiono di calibro ridotto
RX RACHIDE: non significative lesioni a carico dei metameri esaminati (minimo cleft a carico di D12)
VISITA OCULISTICA: FO con disco ottico a margini sfocati (OS>OD) leggermente sollevato sul
piano, senza segni di compromissione vascolare. Macula in ordine in entrambi gli occhi.
embriotoxon a sx., iride normocromica e normotrofica in entrambi gli occhi.
CARIOTIPO: 46,XX
Ripete INDICI FUNZIONE EPATICA
08.10
23.10
19.12
09.04
AST
59
94
112
65
ALT
76
106
116
101
ALP
250
317
269
273
GGT
48
72
79
74
… SCARSA CRESCITA + COLESTASI + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE
+ CARDIOPATIA CONGENITA + EMBRIOTOXON
SINDROME DI …
SINDROME DI ALAGILLE (OMIM #118450)
Alagille-Watson syndrome, cholestasis with peripheral pulmonary
stenosis, arteriohepatic dysplasia, syndromic hepatic ductular hypoplasia,
EREDITARIETA’ DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE – mutazioni di JAG1 (97%) – NOTCH2 (1-2%)
EPATOPATIA COLESTATICA (95%)
Spesso ad esordio neonatale (ipoplasia duttulare), con aumento indici
epatici (gamma GT) e acidi biliari sierici. Possibile danno epatico
progressivo.
FACIES (80%)
Aspetto del volto ‘a triangolo rovesciato’, occhi infossati, fronte ampia,
padiglioni auricolari sporgenti, radice nasale depressa, mento appuntito
RITARDO DI CRESCITA
I pazienti con ALGS hanno di solito un basso peso alla nascita e una crescita
staturale nei centili bassi della normalità e una magrezza sono frequenti.
ANOMALIE SCHELETRICHE (40-85%)
Difetto di fusione dell’arco vertebrale con immagine radiologica
di vertebra ‘a farfalla’.
ANOMALIE OCULARI (60-85%)
Embriotoxon posteriore (persistenza dei residui embrionali
dell’anello di Schwalbe alla giunzione irido-corneale).
ANOMALIE RENALI (<40%)
Agenesia, ipoplasia, cisti, ostruzioni uretero-pieliche, duplicazioni pieliche.
ANOMALIE CARDIACHE (85-95%)
Stenosi periferica di uno o più rami dell’arteria polmonare, difetti
settali.
ANOMALIE VASCOLARI
Sono prevalentemente a carico del circolo vascolare cerebrale, ma anche dell’aorta
e dell’arteria renale
Criteri di diagnosi di ALGS
Almeno tre dei cinque elementi
più comunemente rappresentati:
- malattia colestatica
- facies
- cardiopatia congenita
- anomalie oculari
- anomalie scheletriche
PUZZLE COMPLETO!!
MUTAZIONE de novo
RM ENCEFALO CON SEQUENZE ANGIO:
… Le sequenze angiografiche endocraniche eseguite in fase arteriosa e venosa mostrano: agenesia
della carotide interna di dx e di A1 omolaterale. Il segmento A2 e l'arteria cerebrale media di dx sono
rifornite rispettivamente dalla comunicante anteriore e da una prominente arteria comunicante
posteriore omolaterale. Non si evidenziano alterazioni di alterazioni di calibro e decorso dei restanti
principali rami arteriosi intracranici e dei seni venosi, né immagini da riferire a vasi neoformati e
aneurismi. Ipoplasia del seno trasverso di destra.
A2
A1
normale
normale
agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale
agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale
normale
PRESENT CASE
La prognosi della ALGS
-
Condizionata dalla severità delle anomalie cardiovascolari e dalla progressione della malattia epatica
(sopravvivenza globale a 10 anni dalla diagnosi 68-80%, a 20 anni 62%-75%)
-
I pz ALGS hanno globale e significativa riduzione dello stato di benessere psicofisico
(possibili altre patologie croniche dell’età pediatrica ad es. artrite cronica giovanile)
-
La mortalità è principalmente correlata alle malformazioni vascolari, all’eventuale presenza di
cardiopatia congenita complessa e alla malattia epatobiliare.
Trattamenti nella ALGS
Malattia biliare. Farmaci coleretici (acido ursodesossicolico, rifampicina, colestiramina).
L’indicazione al trapianto di fegato sono ritardo di crescita e prurito intrattabile.
Cardiopatie congenite. Se complesse e sintomatiche trattamento chirurgico.
Malnutrizione e ritardo di crescita. Apporto calorico superiore di almeno il 50% il
fabbisogno per l’età, apporto di acidi grassi a catena media, adeguata e periodica
somministrazione di vitamine liposolubili.
ACKNOLEDGEMENTS
Claudia Mandato
U.O.C. Pediatria – Ospedale Santobono
Angela Boccieri
U.O.S. di Day Hospital – Ospedale Santobono
CASO 2
Antonio, 2 anni 7 mesi
ritardo dello sviluppo psicomotorio e convulsioni febbrili…
Antonio, 2 anni 7 mesi
Ricovero in pediatria per convulsione febbrile.
• Familiarità per convulsioni febbrili
• Gravidanza: normocondotta
• P.C. 38 w emorragia intra-partum – Kg 2.910
• No asfissia perinatale
• Screening udito OK
• Storia di convulsioni febbrili (2 episodi
pregressi) iniziate a 10 mesi
• EEG: anomalie aspecifiche
• TC cranio normale
• Visita Oculistica (18 mesi):
esotropia OS - ipopigmentazione FO
• Ritardo acquisizione tappe di SPM
• Normale crescita staturo-ponderale
Antonio, 2 anni 7 mesi
Ricovero in pediatria per convulsione febbrile.
EO :
P = Kg 29 (>>97°ct)
A = cm 105 (>>97°ct)
CC = 53.3 (>97°ct)
P/S >>97°ct
BMI = 26.36 (>>95°ct)
Obesità severa – ritardo cognitivo – note dismorfiche
Nella norma: routine ematochimica – indici flogosi – funzionalità d’organo – coagulazione – Ig –
antivirali
Consulenza cardiologica e ECG: nella norma
Consulenza neurologica: RSPM, 3° episodio convulsivo in febbre, note dismorfiche: richiesti
EEG e RM encefalo
Consulenza genetica:
Dott. Daniele De Brasi
medico-chirurgo
Specialista in Pediatria
Specialista in Genetica Medica
Consulenza endocrinologica: obesità di grado elevato, alta statura (superiore al bersaglio
genetico), G1 – PH1, macrorchidia ai limiti (volume testicoli 3 ml); note dismorfiche (sindattiliabrachidattilia); problemi oculari; ritardo psicomotorio; richiesti:
RX MANO E POLSO: età ossea di circa 2 anni
TSH, FT4
FSH, LH, testosterone, DHEA-S
Cortisolo basale
Nella norma
insulina basale e post-prandiale
Consulenza oculistica: esotropia, epicanto, pupilla eccentrica, ipopigmentazione del fundus
ECOGRAFIA ADDOME: nella norma
EEG: AEC in sonno nella norma
RM encefalo: normale
Ritardo cognitivo + dismorfismi
CHE TEST FARE
????
ARRAY-CGH
ARRAY = matrice
CGH = Comparative Genomic Hybridization
CMA = CHROMOSOMAL MICROARRAY
misurazione del rapporto tra le intensità di fluorescenza emesse da un DNA campione
rispetto a un DNA di riferimento – ogni sonda permette di identificare le variazioni del
numero di copie tra i 2 DNA
5-10 Mb
Karyotype
300-600 bands
BAC
100 Kb-1 Mb bacterial artificial
chromosome
CNVs
SNPs
20-80 bp
single-nucleotide
polymorphism
CITOGENETICA TRADIZIONALE
SUBTELOMERI
ARRAY-CGH
4p3.7%
7%
10.5%
Test genetici e ritardo mentale
Miller DT. Am J Hum Genet 2010
ANTONIO
WARBURG MICRO SYNDROME
CATEGORY
SUBCATEGORY
Inheritance
Growth
FEATURES
Autosomal recessive
Height
Short stature
Other
Postnatal failure to thrive
Head
Microcephaly
Ears Large ears
Ears Large ears
Eyes
Microphthalmia
Microcornea
Congenital cataract
Optic atrophy
Ptosis and deep-set eyes
Genitourinary
External Genitalia (Male)
Internal Genitalia (Male)
Hypogenitalism
Cryptorchidism
Skeletal
Feet
Deformities of metatarsal bones (rare)
Overlapping toes (rare)
Neurologic
Central Nervous System
Mental retardation
Hypotonia
Hypoplasia/agenesis of the corpus callosum
Cerebral/cerebellar malformations
Head/Neck
Molecular Basis
Mutation in the RAB3 GTPase-activating protein
subunit 1 gene (RAB3GAP1)
WARBURG MICRO SYNDROME
CATEGORY
SUBCATEGORY
Inheritance
PRESENT PATIENT
FEATURES
Autosomal recessive
Autosomal dominant
Height
Short stature
Tall stature
Other
Postnatal failure to thrive
Overgrowth
Head
Microcephaly
Macrocephaly
Ears Large ears
Ears Large ears
Low set ears
Eyes
Microphthalmia
Microcornea
Congenital cataract
Optic atrophy
Ptosis and deep-set eyes
Exotropia
Eccentric pupil
Retinal hypopigmentation
Genitourinary
External Genitalia (Male)
Internal Genitalia (Male)
Hypogenitalism
Cryptorchidism
Scrotal hypoplasia
Skeletal
Feet
Deformities of metatarsal bones (rare)
Overlapping toes (rare)
Brachy-syndactyly
Neurologic
Central Nervous System
Mental retardation
Hypotonia
Hypoplasia/agenesis of the corpus callosum
Cerebral/cerebellar malformations
Mental retardation
Hypotonia
Mutation in the RAB3 GTPase-activating protein
subunit 1 gene (RAB3GAP1)
Duplication of 2q21.3 region, including
RAB3GAP1 gene
Growth
Head/Neck
Molecular Basis
5q35
CONTROFENOTIPO (reversed phenotype)
DELETION (Sotos syndrome) DUPLICATION (Microduplication) -
7p11.2
DELETION (Williams-Beuren syndrome) DUPLICATION (Williams-Beuren region Duplication syndrome) -
17p11.2
DELETION (Smith-Magenis syndrome) DUPLICATION (Potocki-Lupski Syndrome) -
22q11.2
DELETION (CATCH 22/DiGeorge/Velocardiofacial syndrome) DUPLICATION (Microduplication) -
…
2q21.3
DELETION (homozygous) (Warburg-MICRO) DUPLICATION (Microduplication) – PRESENT CASE + …
REVERSE DYSMORPHOLOGY (Genotype First)
… The classical practice of identification of the phenotype first and analysis of the genotype
second is reversed. In this way, clusters of cases are first recognized by their overlapping copy
number changes and subsequently the phenotypes of the individuals in the cluster are
compared. This new approach permits the recognition of common clinical features that were
initially too subtle or too variable (when seen in patients of different age, sex, and ethnicity) to
enable a new syndrome to be identified solely on clinical grounds. This approach may be
particularly valuable for the investigation of disorders with high locus heterogeneity, e.g.,
learning disability. …
From: The American Journal of Human Genetics 84, 524–533, April 10, 2009, modified
ACKNOLEDGEMENTS
Rita Genesio
A.F. Citogenetica e Diagnosi Prenatale – AOU “Federico II”
Sintomi (e segni) comuni e malattie rare
Messaggi conclusivi
1. Sintomi comuni e malattie (rare): dietro sintomi (e segni) comuni possono
nascondersi condizioni rare: impariamo a pensarci (ma pensare sempre prima a
malattie comuni, poi a forme rare di malattie comuni, poi a forme comuni di malattie rare).
2. Nuovo approccio clinico-diagnostico al bambino con sospetta condizione
genetica: la REVERSE DYSMORPHOLOGY come “modello” di approccio
diagnostico.
3. Malattie rare (ma non troppo): riconoscerle prima per curarle meglio.