L’Immunoterapia
Specifica nell’allergia
respiratoria alla luce
delle evidenze
scientifiche
Salvatore Barberi
AZIENDA OSPEDALIERA FATEBENEFRATELLI ED OFTALMICO
PRESIDIO OSPEDALIERO “M. MELLONI”
DIPARTIMENTO MATERNO-INFANTILE: Direttore Dott. Luca Bernardo
BARBERI
Nella lotta contro le allergie esistono 3 punti di attacco
fondamentali:
1. l’eliminazione dell’esposizione del paziente agli allergeni
responsabili (profilassi ambientale);
2. il trattamento farmacologico capace di controllare la flogosi
allergica e i sintomi correlati;
3. l’immunoterapia specifica (ITS) in grado di prevenire
l’immunoflogosi, il cui obiettivo consiste nella regressione
completa o parziale dei sintomi, nell’abolizione dell’utilizzo dei
farmaci per un periodo prolungato di tempo e nella prevenzione
dell’aggravamento e dell’evoluzione della malattia allergica
BARBERI
GRADO DI EVIDENZA SPERIMENTALE PER IMMUNOTERAPIA
SOTTOCUTANEA (SCIT) E SUBLINGUALE (SLIT)
SCIT
Efficacia clinica (rinite)
Efficacia clinica (asma)
Efficacia clinica bambini (rinite)
Efficacia clinica bambini (asma)
Prevenzione sensibilizzazioni
Prevenzione asma
Effetto a lungo termine
Ia
Ia
Ib
Ib
Ib
Ib*
Ib
SLIT
Ia
Ia
Ia
Ia
IIa
Ib*
IIa
* Un solo studio randomizzato in aperto.
Passalacqua e Durham, JACI 2007
BARBERI
Immunoterapia specifica (ITS)
Pratica consistente nel somministrare a soggetti allergici
quantità crescenti dell’allergene responsabile delle
manifestazioni cliniche allo scopo di ottenere una
desensibilizzazione, riducendo quindi la sintomatologia
durante i periodi di esposizione nei confronti dell’allergene
stesso.
BARBERI
Siamo Pediatri…….
…….parleremo soprattutto di SLIT
BARBERI
Burden of allergic rhinitis: Results from the Pediatric
Allergies in America survey
Meltzer E.O. et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S43-70
diagnosis of AR
in children
Diagnosis of AR in
children
BARBERI
Overview of the history of the development of the first position paper
BARBERI
Evidence base for sublingual immunotherapy since the
publication of the first position paper
BARBERI
L’allergene non attraversa passivamente la mucosa orale
Le cellule dendritiche della mucosa orale captano ed elaborano
l’allergene
Negli strati sub-epiteliali della mucosa orale non ci sono attivati eosinofili
e mastociti
L’effetto della SLIT è sia sistemico come per la SCIT sia in modo peculiare
nei target organs
BARBERI
UNA CELLULA FONDAMENTALE
LC sono presenti nella mucosa orale (oLC)
LC
oLC esprimono > MCH I - II, CD 40, CD80/B7.1,
CD86/B7.2 rispetto alle LC cutanee (sLC)
oLC presentano FcγRIII/CD16 e FCγRI/CD64,
entrambi assenti sulle sLC
A differenza delle sLC, le oLCs esprimono
costitutivamente il recettore ad alta affinità per le
IgE (FcεRI), sia nei soggetti atopici che nei non
atopici
Nei soggetti atopici l’espressione di FcεRI si correla
con i livelli di IgE sieriche
Le oLC presentano una maggiore attività stimolatoria
allogenica rispetto alle sLC
BARBERI
CAMBIAMENTI IMMUNOLOGICI NEL CORSO
DELL’IMMUNOTERAPIA-SPECIFICA
1- Diminuzione dell’attività delle mast cellule e
dei basofili, degranulazione e tendenza
all’anafilassi sistemica.
2- Produzione di cellule Treg e Breg allergene
specifiche e soppressione di cellule Th1 e Th2.
3- Aumento precoce e successiva diminuzione
tardiva dei livelli di IgE; contemporaneo
aumento dei livelli di IgG 4.
4- Diminuzione delle mast cellule e della conta
degli eosinofili, rilascio dei loro mediatori;
diminuzione reattività SPT
BARBERI
Quale efficacia su asma e rinite?
BARBERI
Forti evidenze a sostegno
dell'immunoterapia sublinguale per il
miglioramento dei sintomi dell'asma
BARBERI
JAMA, March 27, 2013—Vol 309, No. 12
• SLIT pollini e acari della polvere può essere usata per la rinite allergica in
pazienti asmatici.
SLIT per acari della polvere è efficace in bambini con asma e rinite allergica
• SLIT non deve essere proposta come monoterapia per il trattamento dell’asma
BARBERI
Evidenza moderata a supporto dell'uso
dell'immunoterapia sublinguale per
ridurre i sintomi di rinite o
rinocongiuntivite, con 9 su 36 studi che
dimostrano un miglioramento superiore al
40% rispetto ai controlli
BARBERI
JAMA, March 27, 2013—Vol 309, No. 12
L'uso di farmaci per l'asma e le allergie è
diminuito di oltre il 40% in 16 di 41 studi
di immunoterapia sublinguale con
moderata evidenza.
Conclusioni:
• livello moderato di evidenza a sostegno dell'efficacia
di immunoterapia sublinguale per il trattamento della
rinite allergica e dell’asma,
• studi sono ancora necessari per rispondere alle
domande riguardanti le strategie di dosaggio ottimale,
• alcune limitazioni nella standardizzazione della
raccolta dati sugli eventi avversi,
• non segnalati eventi avversi potenzialmente letali.
BARBERI
JAMA, March 27, 2013—Vol 309, No. 12
Indicazioni
Per l'asma allergico e rinite, numerosi studi in doppio cieco
controllati contro placebo hanno confermato che SLIT e SCIT
sono efficaci nel ridurre i sintomi e l'uso di farmaci, migliorando
la qualità della vita.
BARBERI
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2013
Quali fattori considerare prima
della prescrizione?
BARBERI
Prodotto
Efficace solo se scegliamo il giusto prodotto
BARBERI 2012
BARBERI
Le linee guida
BARBERI 2012
BARBERI
GW. Canonica et al., Allergy 2009;64 (suppl 91):1-59.
GW. Canonica et al., Allergy 2009;64 (suppl 91):1-59.
BARBERI 2012
BARBERI
T. Zuberbier et al., Allergy 2010;65(12):1525-30.
BARBERI 2012
BARBERI
1
2
3
4
5
BARBERI 2012
BARBERI
Efficacia? Sicurezza?
BARBERI
Tablets Mix-5 graminacee:
Efficacia e sicurezza nella popolazione pediatrica
RCT-DBPC
• Multi-nazionale, multi-centro
• 278 pazienti allergici alle graminacee, età 5-17 anni
•
Dose di Tablet 300 IR (Oralair) una volta al giorno, 3 giorni di induzione
Principale criterio di valutazione: RTSS
Criteri secondari :
6 Symptoms Score individuali
Rescue Medication Score
Valutazione globale dell’efficacia della SLIT da parte del pz
Sicurezza
Marcatori immunologici
BARBERI
J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 160-6
Efficacia del trattamento:
sintomi e rescue medication score
• Miglioramento mediano vs placebo del 39%
• Significativa riduzione in tutti i sintomi nasali e oculari,
soprattutto congestione nasale e lacrimazione oculare
•
Riduzione mediana del 48,7% di RMS
vs placebo durante la stagione
pollinica e del 51,7% durante il
peggiore periodo pollinico
Wahn et al; JACI 2009
BARBERI
Sicurezza
• Nessun effetto collaterale serio correlato al trattamento, nè shock
anafilattico
• Effetti locali attesi soprattutto all’inizio del trattamento, la maggior
parte di intensità leggera o moderata, di breve durata e risolti
senza intervento medico
Effetto collaterale
più frequente
32%
• I pazienti che hanno interrotto prematuramente il loro
trattamento a causa di effetti collaterali sono stati solo 6/139
Effetto immunologico
Aumento del livello di IgG4 specifiche
nel gruppo attivo
Wahn et al; JACI 2009
BARBERI
Tablets Grazax® :
Efficacia e sicurezza nella popolazione pediatrica
• Trial multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco,
controllato vs. placebo
• 253 soggetti randomizzati 1:1 a una somministrazione/die di GRAZAX®
liofilizzato orale a rapida dissoluzione (75.000 SQ-T 15 mcg Phl 5) o placebo
-età 5-16 anni
-storia clinica di rinocongiuntivite allergica da graminacee da almeno 1 anno
-skin prick test positivo (diametro pomfo >3 mm)
-IgE specifiche per Phleum pratense positive
OBIETTIVI
Valutare l’efficacia, la risposta immunologica e la sicurezza
del trattamento con GRAZAX®
Bufe A et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 167-73.e7
BARBERI
Efficacia
Riduzione significativa dello score
dei sintomi e dei farmaci
Bufe A et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 167-73.e7
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Efficacia
Riduzione significativa
dei sintomi dell’asma
Nell’intera stagione pollinica
GRAZAX® riduce significativamente
lo score dei sintomi dell’asma
del 64% (p=0,0344) rispetto a placebo
La percentuale di giorni con presenza di sintomi
di asma è stata del 5% nel gruppo attivo e dell’11%
in quello placebo, con una differenza
statisticamente significativa tra i gruppi (p=0,027)
Bufe A et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 167-73.e7
BARBERI
E se non funziona?
BARBERI
Obiettivo dello studio: capire quali sono i
problemi riferiti agli specialisti allergologi
dai pazienti in trattamento con SLIT che
possono influenzare la compliance.
Metodi: un questionario a risposta
multipla è stato sottoposto a 296 specialisti
allergologi italiani comprendente 10
domande su diversi fattori favorenti o
meno l’aderenza del paziente al
trattamento SLIT.
BARBERI 2012
Patient Preference and Adherence 2010:4 141–145
L’efficacia clinica è segnalata dal
54% degli specialisti come la
principale problematica che
influenza la compliance del
paziente alla SLIT
Segue la possibilità del rimborso
da parte del SSN delle spese
sontenute per la SLIT
BARBERI 2012
Patient Preference and Adherence 2010:4 141–145
Il significativo miglioramento clinico, la
semplicità del dosaggio, la buona tollerabilità e
l’efficacia clinica sono stati
responsabili probabilmente del successo della
SLIT
Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: 970–976
BARBERI
BARBERI
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