Meccanica molecolare
Abbiamo detto che molti dei problemi che si affrontano nel modelling
molecolare riguardano sistemi troppo grandi per essere considerati con
metodi quantomeccanici. La meccanica quantistica tratta esplicitamente gli
elettroni di un sistema e un gran numero di particelle deve essere
considerato rendendo i calcoli particolarmente lunghi e laboriosi. I metodi
della meccanica molecolare (o dei campi di forza) ignorano il moto degli
elettroni e calcolano l’energia come funzione delle sole coordinate nucleari.
Questo permette di usare con successo la meccanica molecolare anche in
sistemi che contengono un elevato numero di atomi e in alcuni casi l’uso di
campi di forza può fornire risposte estremamente accurate.
La meccanica molecolare si basa su un modello estremamente semplice: le
molecole sono trattate come se fossero composte da masse e molle e usa
le leggi della meccanica classica per trattare le diverse interazioni che
hanno luogo nella molecola reale secondo un modello che viene
parametrizzato empiricamente. Un concetto chiave su cui si basano i campi
di forze è quello della trasferibilità, che fa sì che parametri sviluppati e testati
per un numero relativamente piccolo di casi modello possa essere usato per
studiare molecole molto più grandi.
Meccanica molecolare
Campi di forza (Force fields)
La costruzione di un campo di forza consiste di due parti:

La scelta della forma funzionale che descriva l’energetica del sistema.
Questa scelta è basata sull’assunzione che l’energia potenziale di una
molecola possa essere rappresentata come una somma di termini
associati rispettivamente con i vari tipi di deformazioni molecolari
(variazioni di lunghezze di legami, angoli di valenza o di torsione) o
interazioni atomo-atomo. L’energia sterica calcolata dalla somma di
questi termini rappresenta l’energia addizionale associata alle
deviazioni della struttura rispetto ad una situazione ideale dove tutti gli
elementi geometrici sono in uno stato di riferimento.

La scelta dei parametri da inserire nella forma funzionale. Questa
scelta è basata sull’ipotesi che i parametri necessari per calcolare
l’energia molecolare possono essere derivati dalle informazioni
ottenute da molecole piccole (lunghezze e angoli di legame) e che
questi siano trasferibili a sistemi grandi.
Meccanica molecolare
Campi di forza molecolari
La maggior parte dei campi di forza usati attualmente per modellare
molecole o insiemi di atomi e/o molecole può essere rappresentata come
somma di quattro contributi, relativamente semplici, che descrivono le
forze intra ed intermolecolari all’interno del sistema.
Vtot r   Vstretching  Vbending  Vtorsion  Vnonbonded
Campi di forza più sofisticati possono avere termini addizionali, ma
contengono invariabilmente queste quattro componenti. Una particolare
caratteristica di questa rappresentazione è quella che i cambiamenti in
specifiche coordinate interne (come le lunghezze di legame, gli angoli, le
rotazioni dei legami, o i movimenti di atomi relativi allo spostamento di
altri) possono essere attribuiti ai singoli termini.
Meccanica molecolare: campi di forza
Come accennato prima, per definire un campo di forza occorre
specificare non solo la forma funzionale ma anche i parametri; due
campi di forza possono avere una identica forma funzionale pur
avendo parametri molto differenti, e campi di forza con differenti forme
funzionali possono dare risultati aventi una precisione confrontabile.
Un campo di forza è generalmente disegnato per predire delle
proprietà e deve essere parametrizzato di conseguenza. Va ricordato
che i campi di forza sono empirici, non esiste dunque una forma
“esatta” per un campo di forza.
Vtot r   Vstretching  Vbending  Vtorsion  Vnonbonded
Iniziamo ora ad analizzare i singoli contributi al campo di forza.
Meccanica molecolare: campi di forza
Termine di stretching del legame ( Vstretching)
Il primo termine nell’equazione
(Vstretching) è quello che descrive le
interazioni tra le coppie di atomi legati ed è rappresentato da un potenziale
che dà la variazione di energia a seconda della deviazione della lunghezza
di legame dal suo valore di riferimento.
L’approccio più semplice per descrivere questo termine consiste
nell’usare la legge di Hooke nella quale l’energia varia con il quadrato
della variazione dal valore di riferimento della lunghezza di legame r0
Vstretch  k (r  r0 ) 2
Meccanica molecolare: campi di forza

Termine di stretching del legame ( Vstretching)

 ( r  r0 ) 2
Morse
Vstretch  D 1  e
Cubica
Vstretch  k 2 (r  r0 ) 2  k 3 (r  r0 ) 3
Morse
Quadratica
-100
-150
-200
-250
Morse
-300
-350
-400
Cubica
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
quadratica
Meccanica molecolare: campi di forza
Termine di bending ( Vbending)
Per i termini di bending degli angoli si usano forme funzionali simili a
quelle di stretching del legame, ma sono necessari ora tre atomi per
definire l’angolo.
Vangle  k (   0 )
2
Anche qui il contributo di ciascun angolo è caratterizzato da una
costante di forza k e da un valore di riferimento θ0. È richiesta una
minore energia per far deviare un angolo dal suo valore di equilibrio
rispetto a quella richiesta per allungare o comprimere un legame e le
costanti di forza sono quindi proporzionalmente più piccole.
Meccanica molecolare: campi di forza
Termine torsionale ( Vtorsion)
Il terzo termine nell’equazione (Vtorsion) è il potenziale torsionale che descrive
come varia l’energia in seguito alla rotazione dei legami.
Lo stretching e il bending dei legami sono gradi di libertà piuttosto rigidi,
cioè occorre una notevole quantità di energia per provocare
deformazioni sostanziali dai valori di riferimento. La maggior parte delle
variazioni nella struttura e nelle energie relative sono dovute al termine
torsionale e ai termini di non legame. L'esistenza di barriere di
rotazione intorno ai legami chimici è fondamentale per capire le
proprietà strutturali delle molecole e l’analisi conformazionale
Meccanica molecolare: campi di forza
Termine torsionale ( Vtorsion )
I tre minimi di energia delle conformazioni sfalzate e i tre massimi di
energia delle strutture eclissate dell’etano sono un classico esempio del
modo in cui l’energia cambia con la rotazione del legame.
2
H5
H1
H4
1.5
C2
C1
1
H6
0.5
H3
H2
-150
-100
-50
50
100
150
Meccanica molecolare: campi di forza
Termine torsionale ( Vtorsion )
II potenziali torsionali sono espressi come uno sviluppo in serie di
coseni. Una forma funzionale è:
N
n
torsion
n 0
dove ω è l’angolo di torsione.
Vn nell’equazione è spesso indicato come l’altezza della barriera,
benché questo non sia sempre corretto (per esempio quando più di un
termine è presente nello sviluppo).
Per legami simmetrici come nell’etano un solo termine è sufficiente nello
sviluppo sopra (n=3, =0°).
V
V
  1  cosn   
2
Meccanica molecolare: campi di forza
Eventuali termini addizionali
Interazioni fuori del piano
Termini di secondo ordine
(cross-terms)
Meccanica molecolare: campi di forza
Termini di non legame (non bonded)
Il termine non bonded tiene conto delle interazioni tra coppie di atomi che si
trovano in diverse molecole o che si trovano nella stessa molecola ma che sono
separati da almeno tre legami. Nei campi di forza il termine non bonded è di
solito rappresentato usando un potenziale di Coulomb per le interazioni
elettrostatiche e un potenziale Lennard-Jones per le interazioni di van der
Waals.
Meccanica molecolare: campi di forza
Termini di non legame (non bonded): interazioni elettrostatiche
Gli elementi elettronegativi attraggono gli elettroni in misura maggiore
degli elementi meno elettronegativi, dando luogo ad un’ineguale
distribuzione di carica nella molecola. Questa distribuzione di carica
può essere rappresentata in vari modi; uno tra gli approcci più comuni
consiste in un arrangiamento di cariche puntiformi frazionarie
distribuite all’interno della molecola. Queste cariche vengono introdotte
in maniera da riprodurre le proprietà elettrostatiche della molecola. Se
le cariche sono ristrette al centro del nucleo, sono spesso riportate
come cariche atomiche parziali. Le interazioni elettrostatiche tra due
molecole (o tra differenti parti della stessa molecola) sono poi calcolate
come una somma d’interazioni tra coppie di cariche puntiformi usando
la legge di Coulomb:
N A NB
V  
i 1 j 1
qi q j
4 πε 0 rij
dove NA ed NB sono il numero di cariche puntiformi nelle due molecole.
Meccanica molecolare: campi di forza
Termini di non legame (non bonded): interazioni van der Waals
Le interazioni elettrostatiche non tengono conto di tutte le interazioni che
ci sono tra gli atomi non legati in un sistema. Gli atomi dei gas nobili
sono un ottimo esempio: avendo momento dipolare uguale a zero, non
possono presentare interazioni dipolo-dipolo o interazioni dipolo-dipolo
indotto.
Contributo
repulsivo
Interazione di dispersione
Meccanica molecolare: campi di forza
Termini di non legame (non bonded): interazioni van der Waals
La più nota tra le funzioni del potenziale di van
der Waals è la funzione di Lennard-Jones 12-6,
che prende la seguente forma per l’interazione
tra due atomi:
 σ 12  σ  6 
υr   4ε      
 r  
 r 
 R min 12  R min  6 
υr   ε 
  2
 
 r  
 r 
Il potenziale di Lennard-Jones 12-6 contiene
due parametri adattabili: il diametro di collisione
σ (corrispondente ad una separazione tra gli
atomi r tale che l’energia di interazione sia
nulla) e la profondità della buca di potenziale ε.
Meccanica molecolare: campi di forza
Termini di non legame (non bonded): legame idrogeno
Alcuni campi di forza utilizzano una funzione simile a quella di
Lennard-Jones 6-12 per riprodurre esplicitamente il legame idrogeno.
Pertanto questo potenziale, qualora venga utilizzato, prende il nome
di potenziale di Lennard-Jones 10-12 ed ha la seguente espressione:
υr  
A C
 10
12
r
r
Questa funzione è usata per rappresentare le interazioni tra gli atomi
donatori d’idrogeno e gli eteroatomi accettori posti a distanza r in
modo da migliorare l’accuratezza della previsione della geometria nei
sistemi che presentano legami idrogeno. A e C sono parametri legati
a σ e ε. Altri campi di forza incorporano funzioni più complicate che
tengono conto delle deviazioni dalla geometria del legame idrogeno e
che quindi dipendono dalle coordinate degli atomi donatori e
accettori, oltre che dalle coordinate degli atomi d’idrogeno.
Meccanica molecolare: campi di forza
Esempio: energia di una conformazione del propano
In force field sofisticati
potrebbero non essere
trattati in maniera
equivalente
10 termini di stretching
18 termini di bending
18 termini torsionali
27 termini non-bonded (21 H-H e 6 C-H)
Meccanica molecolare: campi di forza
Parametri del campo di forza
 atom type
 costanti di forza
 valori di equilibrio
 parametri di van der Waals
 cariche atomiche parziali
Meccanica molecolare: campi di forza
Atom Types
Il concetto di “atom types” può essere considerato uno dei concetti
fondamentali in meccanica molecolare e sta alla base di tutti gli aspetti
dell’approccio. I tipi di atomi, e non gli atomi stessi, sono fondamentali per
calcolare le interazioni in meccanica molecolare.
Definizione di Atom Type
sp3
Gli atomi possono essere distinti a seconda di:
• Ibridizzazione
• Carica formale sull’atomo
sp2
• Atomi legati più vicini
sp
Meccanica molecolare: campi di forza
L’ambiente chimico per un atomo all’interno di una molecola è creato dal
resto della molecola. I campi di forze usano concetti chimici per definire tipi
di atomi generali. Per esempio, il campo di forze AMBER (
www.amber.ucsf.edu ) definisce 5 tipi di atomo per l’ossigeno:
O ossigeno carbonilico
OH ossigeno idrossilico (alcol)
O2 ossigeno di una acido carbossilico o ossigeno di un fosfato
OS ossigeno di un etere o di un estere
OW ossigeno dell’acqua
Le interazioni in meccanica molecolare sono quindi calcolate tra tipi di atomi
e non tra elementi. Così si calcoleranno interazioni non-bonded diverse tra
gli ossigeni di due molecole di acqua e l’ossigeno dell’acqua e quello di un
estere.
Meccanica molecolare: campi di forza
Parametri del campo di forza
 atom type
 costanti di forza
 valori di equilibrio
 parametri di van der Waals
 cariche atomiche parziali
Meccanica molecolare: campi di forza
Parametri di van der Waals
La distanza di van der Waals rAB e il parametro energetico εAB dipendono
da entrambi i tipi atomici. Questi parametri vengono in genere calcolati a
partire da termini che dipendono dai singoli tipi atomici A e B.
Esistono diversi modi per combinare i parametri atomici a dare i parametri
diatomici, alcuni dei quali molto complicati. Un metodo comunemente
impiegato consiste nel calcolare la minima distanza di van der Waals r
come somma dei due raggi di van der Waals e di calcolare il parametro
energetico come media geometrica delle costanti atomiche.
rAB = ½(rAA + rBB)
εAB = (εAA εBB)½
Per ciascun tipo atomico devono essere determinati due parametri: r ed ε.
Meccanica molecolare: campi di forza
Derivazione delle cariche parziali
Un certo numero di schemi è stato sviluppato per assegnare le cariche
atomiche in maniera sistematica. Tra gli schemi più diffusi abbiamo:
1: Trattare la carica come un qualunque parametro empirico. Questo
approccio dà dei buoni risultati per il set di dati usato ma dà problemi per
quanto riguarda la trasferibilità.
2: Usare considerazioni di elettronegatività. Anche questa tecnica è utile
ma introduce una dipendenza dalla connettività e dalla topologia.
3: Usare cariche quantomeccaniche, dato che la densità di carica è una
proprietà dello stato fondamentale della funzione d’onda molecolare.
Meccanica molecolare: campi di forza
Riduzione del numero di termini non-bonded nel calcolo
Il numero delle interazioni di legame cresce linearmente con la grandezza
della molecola e così anche il lavoro di calcolo per i termini del campo di
forza che non includono interazioni di non legame.
Il numero delle interazioni di non legame dipende, circa, dal quadrato del
numero degli atomi del sistema (una molecola con 1000 atomi ha circa
500.000 termini per le interazioni di non legame, 10000 atomi danno circa
50.000.000 termini).
Pertanto è comune introdurre un valore limite di distanza oltre il quale le
interazioni tra atomi non vengono considerate (cutoff).
Sistema di circa
5000 atomi
Meccanica molecolare: campi di forza
Riduzione del numero di termini non-bonded nel calcolo
La distanza limite di cutoff non può essere diminuita in maniera arbitraria,
perchè questo porterebbe ad escludere interazioni di non legame
importanti nella valutazione dell’energia sterica della molecola.
Meccanica molecolare: campi di forza
Parametrizzazione
Un campo di forza può contenere un gran numero di parametri, anche se
viene usato per effettuare calcoli su piccoli set di molecole. La
parametrizzazione di un campo di forza è un processo estremamente
elaborato e delicato. Il primo passo consiste nella selezione dei dati
(generalmente sperimentali) necessari. Come accennato prima i campi di
forza nella meccanica molecolare possono essere usati per riprodurre e
determinare
varie
proprietà
strutturalmente
collegate
e
la
parametrizzazione dei dati deve pertanto essere scelta accuratamente.
Un set di parametri iniziale è usato per calcolare un set di osservabili
sperimentali: lunghezze o angoli di legame, ecc. I valori ottenuti sono
quindi confrontati con quelli sperimentali e il set di parametri viene
modificato per migliorare la correlazione tra il modello e l’esperimento, si
ripete il procedimento in maniera iterativa (metodo trial and error).
Meccanica molecolare: campi di forza
Parametrizzazione
Un altro schema consiste nell’usare il metodo matematico dei minimi
quadrati: i parametri vengono selezionati in maniera che la discrepanza tra
i valori dei dati sperimentali e quelli ottenuti con i parametri sia minima.
d   w y misurati  y calc. 
2
La derivata di d rispetto al set di parametri può essere calcolata in maniera
da cambiare i parametri del force field in modo da minimizzare l’errore.
Meccanica molecolare: campi di forza
Campi di forze più usati
 MM2/MM3 (Allinger, University of Georgia), molecole organiche non
troppo grandi
 Amber (Kollman, University of California, San Francisco), proteine e
acidi nucleici
 MMFF (Halgren, Merck) parametrizzato da calcoli quantomeccanici
 OPLS (Jorgensen) ottimizzato per calcoli in fase liquida
 UFF (Rappe, Casewit e Skiff) ha parametri per molti elementi della
tavola periodica
Meccanica molecolare: campi di forza
Energia sterica
Un programma di meccanica molecolare darà come output un valore di
energia per una conformazione o configurazione del sistema. A questo
valore ci si riferisce come all’”energia sterica” che in un certo senso
rappresenta l’eccesso di energia relativo a una molecola ipotetica in cui
tutti i parametri assumono i valori di riferimento e i cui frammenti siano non
interagenti. Il valore numerico dell’energia sterica di per sé stesso non ha
alcun significato e non è paragonabile tra campi di forza differenti. Questo
fatto è privo di conseguenze se si confrontano le energie di diverse
conformazioni della stessa molecola, cioè se i tipi atomici e la connettività
sono le stesse. È anche possibile ottenere risultati sensati dal confronto di
molecole strutturalmente diverse ma che contengono lo stesso numero e
tipo di unità strutturali. Se si vogliono confrontare le stabilità relative di
molecole chimicamente differenti (come l’etere dimetilico e l’etanolo) il
punto zero della scala d’energia deve essere lo stesso.
È comunque possibile calcolare i calori di formazione dalla meccanica
molecolare sommando le energie di legame (ottenute dai calori di
formazione determinati sperimentalmente) all’energia sterica.
Determinazione teorica della geometria molecolare
Step 1: Scelta del modello
I metodi della chimica quantistica permettono la determinazione delle
caratteristiche geometriche, elettroniche ed energetiche di molecole note o
non ancora sintetizzate. Purtroppo essi risultano estremamente costosi in
termini di tempo di calcolo e carico computazionale, diventando in alcuni
casi proibitivi per sistemi molto grandi (macromolecole organiche o
biologiche).
Se le informazioni cercate sono di tipo strutturale (geometrico) o energetico
e non di tipo elettronico si può ricorrere ai metodi della meccanica
molecolare (o campi di forza empirici), che sono basati su modelli semplici
in cui le molecole sono trattate come se fossero composte da masse e molle
e i loro interazioni sono governate dalle leggi della meccanica classica e
sono così in grado di produrre informazioni anche per sistemi biologici
macromolecolari in tempi relativamente brevi. (Per questi motivi possono
essere usati come base di partenza per successivi calcoli quantomeccanici
di più alto livello).
Determinazione teorica della geometria molecolare
Meccanica quantistica QM
Coordinate
atomiche
INPUT
Set di nuclei ed elettroni
equazione di Schrodinger
Energia assoluta
Autofunzione
Strutture 3D
Meccanica molecolare MM
Coordinate
atomiche,
Connettività
Tipi di atomi e di legami
Costanti di forza
Set di atomi e di legami
Campi di forze specifici
Energia sterica
Strutture 3D
MODELLO
OUTPUT