LA DISFUNZIONE ERETTILE
NEL PAZIENTE DIABETICO
MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE
DELLE ULCERE CRONICHE
IL PAZIENTE ANZIANO ED I FATTORI DI RISCHIO
Antonio Luigi Pastore
MD, PhD
UOC Urologia Universitaria
Sapienza Università di Roma – Facoltà di Farmacia e Medicina
Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche
In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore
Roma, 26 maggio 2011
Policlinico Umberto I
Aula “Pietro Valdoni” Policlinico Umberto I
DAI di Chirurgia Generale “F. Durante”
Presidente Prof. Piergiorgio Pastore
Meccanismo erettivo
sistema
nervoso
sistema
circolatorio
sistema
endocrino
EREZIONE
L’erezione è un fenomeno fisiologico complesso, che vede coinvolti
il sistema nervoso, il sistema endocrino e il sistema circolatorio
Sistema Circolatorio
Sezione peniena
 Il
sistema
erettile
penieno
è
rappresentato da 2 corpi cavernosi
costituiti da tessuto simile a una spugna
 L’albuginea li riveste e trabecole
interne formano ampie lacune (spazi
sinusoidali), tappezzate da endotelio,
anastomizzate tra loro con uno stroma di
fibre muscolari lisce
 La funzione erettiva dipende non solo
dal flusso arterioso e dalla sua
pressione di perfusione ma anche da
una adeguata resistenza al deflusso
venoso
Sistema Circolatorio
Afflusso arterioso da circolo ipogastrico;
deflusso verso vene iliache interne
Venule
Elicine
Art.cav.
centrale
Arteriole
Elicine
Mediatori implicati: Flaccidità
 Noradrenalina
 Endotelina 1
 Angiotensina II
 Prostanoidi (PGF 2)
Mediatori implicati: Erezione
 Ossido di azoto (NO)
 Acetilcolina
 Prostanoidi (PGE1e PGE2)
 Adenosina, ATP
 VIP
Sistema Nervoso
L’innervazione del pene riconosce due sistemi principali
Sistema autonomico
Sistema parasimpatico
(S2-S3-S4)
Sistema ortosimaptico
(da T11 a L2)
Stimolo eccitatorio
principale
Vasodilatazione
Vasocostrizione
Erezione
Detumescenza
Plesso pelvico
Nervi cavernosi
(dietro la prostata)
Innervazione somatica
Fibre sensitive peniene
periferiche
Afferenze e Efferenze
sensitive
Arco riflesso spinale
Erezione riflessa per
stimolazione
Nuerotrasmettitori
Nervo
cavernoso
Endotelio
L-Arginina
O2
Cellula muscolare liscia
Diminuzione
livelli di Ca 2+
NO
Nonadrenergico
Noncholinergico
cGMP
proteina
kinasi specifica
NANC
Guanilil
ciclasi
cGMP
GTP
K+
PDE 5
5’GMP
Inibitori PDE5
Ca 2+
Rilasciamento
muscolatura
liscia
La Disfunzione Erettile: definizione
“Significativa o ricorrente inabilità dell’uomo
nell’ottenere e/o mantenere l’erezione,
fino al termine del rapporto sessuale.”
NHI Consensus Development Panel on Impotence, JAMA, 1993
Epidemiologia
della
Disfunzione Erettile
Epidemiologia
Massachusetts Male Ageing Study (MMAS)
Feldman HA, et al. J Urol 1994;151:54-61
Questionario su 1709 uomini di età compresa tra 40 e 70 anni:
1290 risposte
52 %: prevalenza disturbi dell’erezione
10 %: prevalenza disfunzione erettiva completa
Epidemiologia
MMAS
Completa
(10%)
Assenza di
disfunzione erettile
(48%)
Disfunzione erettile
(52%)
Moderata
(25%)
Lieve
(17%)
Epidemiologia: prevalenza in Italia
50
45
40
35
2-3.000.000
di uomini in Italia
12.8%
30
% 25
20
15
10
5
0
<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 > 70
Età
Parazzini et al. European Urology, 2000
Fattori di rischio di DE e comorbidità
Cardiopatia
Ipertensione
Diabete
Ipercolesterolemia
2X
1,5 – 2 X
3–4X
4X
Depressione
2 - 3,5 X
Infezioni basse vie urinarie
1,5 – 2 X
Disoccupazione
2X
Laumann EO et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544
Braun M et al. Int J Impot Res 2000; 12: 305-11
Fattori multipli di rischio per DE
OR
FUMO
FUMO + DIABETE
FUMO + CARDIOPATIA
FUMO + DIABETE + CARDIOPATIA
1.7
5.1
8.4
11.9
Parazzini et al. European Urology, 2000
Fattori di rischio: Diabete Mellito
 Diabete mellito Tipo 1 e Tipo 2: prevalenza DE  50%
(Melman A & Gingell JC, J Urol 1999;161:5)
Massachusetts Male Ageing Study prevalenza di DE
completa fra i diabetici: 28%
(Feldman HA et al, J Urol 1994;151:54)
Disfunzione Erettile & Diabete
DE 3 VOLTE PIU’ FREQUENTE NEL DIABETICO
35,8%
12,8%
Popolazione generale*
Popolazione diabetica**
* Parazzini F et al. Eur Urol 2000; 37: 43-9
** Fedele D et al. Diabetes Care 1998; 21: 1973-7
Fisiopatologia & Comorbidità
Modificazioni strutturali
Aterosclerosi
Ipertensione
Ipercolesterolemia
Modificazioni funzionali
Perdita di elasticità
endotelio-dipendente
Diabete
Perdita di elasticità
neuronale
Arterie
Stenosi
Insufficienza
arteriosa
Riduzione del flusso in entrata
Trabecole
muscolo liscio
Atrofia
e fibrosi
Diminuzione
Arterie della
vasodilatazione
DE primaria
Aumento del flusso in uscita
Occlusione
dei corpi
cavernosi
Perdita
di elasticità
Adattata da: WHO – IS IR. 1st International Consultation on ED; Paris, 1999
La Disfunzione Endoteliale : precursore di
danni vascolari
Ipertensione
Diabete
Dislipidemia
Fumo
Obesità
Disfunzione Endoteliale
Aterosclerosi
DE
Eventi cardiovascolari
Sasayama et al. Circ J 2003; 6: 656-659
DE: spia di danni cardiovascolari
Ipotesi: Diametro dell‘arteria
Arteria del
pene
Arteria
coronarica
Carotide
interna
Arteria
femorale
Ø1-2mm
Ø3-4mm
Ø5-7mm
Ø6-8mm
Sequele cliniche da ostruzione significativa
Disfunzione
erettile
Angina, Infarto
TIA
Claudicatio
intermittens
Montorsi et al. Am J Cardiol 2005; 96: 19M-23M
Il percorso di I livello: diagnosi
 Individuare le categorie a rischio
 Aiutare il paziente ad esprimere il problema
 La DE è emersa: quali procedure diagnostiche?
 Anamnesi
 Esame obiettivo
 Dosaggi ormonali
 Glicemia, assetto lipidico
Esami di laboratorio
 TESTOSTERONE TOTALE
GLICEMIA, HbA1c, ASSETTO LIPIDICO
 PROLATTINA
Ecocolordoppler penieno dinamico
Cosa ci può dire?

Se ci sono alterazioni strutturali dei corpi cavernosi (fibrosi, placche)

Se c’è un’alterazione dell’inflow arterioso penieno

Se c’è un’alterazione del meccanismo veno-occlusivo penieno
……. in pratica
Iter Diagnostico
Modifica dello stile di vita

Riduzione del peso corporeo

Abolizione del fumo

Riduzione del consumo di alcol

Controllo della pressione arteriosa

Attività fisica regolare

Astensione dall’uso di stupefacenti
Opzioni terapeutiche
Iniezione
Intracavernosa
Vacuum Device
Farmaci orali
Protesi Peniene
Iniezione intracavernosa con prostaglandina
(PGE1)
Linea mediana
Il farmaco vasoattivo
è iniettato
direttamente nel
corpo cavernoso
lontano dalla
linea mediana
Corpo cavernoso
5-20 mcg
Sezione trasversale del pene
PGE1 - FIC
Vantaggi
Svantaggi
Invasivo, scarsa compliance
Complicazioni locali includono
dolore, lividi, fibrosi e
priapismo

Esperienza clinica


Buona efficacia


Un’efficacia superiore
può essere ottenuta con
l’impiego di più farmaci

Necessità di bassi
dosaggi per minori effetti
collaterali
L’impiego di alcune
combinazioni non è
regolamentato

Necessità di appropriato
addestramento

Vacuum device
Vantaggi
Svantaggi

Impiego a richiesta

Ingombrante

Nessun effetto
sistemico


Costi
Effetti collaterali lievi
 Dolore
 Intorpidimento
 Lividi
 Assenza di
eiaculazione

Erezione innaturale
Protesi peniene
Protesi gonfiabile
tricomponente
Serbatoio
Cilindri
Pompa
Protesi
Vantaggi

Efficacia elevata

Soluzione a richiesta
permanente
Svantaggi

Richiede un intervento
chirurgico

Irreversibile

Erezione innaturale

Possibili complicazioni
 Infezione
 Erosione
 Fallimento meccanico
Inibitori della PDE-5
 Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono la prima classe di
farmaci sicuri ed efficaci per la terapia orale della DE
 L’efficacia e gli effetti collaterali degli inibitori della PDE sono
funzione della:
 Potenza biochimica (IC50)
 Selettività enzimatica
SI APRE L’ERA DEL
 Farmacocinetica (t1/2 , tmax)
1998
VIAGRA
Profilo
Farmacologico
Struttura degli inibitori della PDE-5
O
O
N
H3 C
N
HN
O
S
CH3
O
N
N
N
O
O
Sildenafil
(Viagra)
CH3
N
N
N
H H
O
O
O
HN
N
N
N
N
N
O
CH3
O
S
CH3
H3 C
H
Tadalafil
(Cialis)
CH3
Vardenafil
(Levitra)
O
CH3
CH3
Meccanismo d’azione inibitori PDE5
Stimolazione sessuale
Nervo cavernoso
L-Arginina
O2
Cellula muscolare liscia
Ossido
nitrico
Diminuzione
Ca2+
cGMP-specific protein
kinase
Guanylate
cyclase
GTP
cGMP
PDE5
5'GMP
Inibitori PDE5
K+
Ca2+
Rilassamento
muscolatura
liscia ed
erezione
Controindicazioni

UOMINI AI QUALI E’ SCONSIGLIATA L’ATTIVITA’ SESSUALE
(gravi disturbi CV : Angina Instabile, Insufficienza Cardiaca )

USO DI NITRATI

GRAVE COMPROMISSIONE EPATICA/ INSUFFICIENZA RENALE
TERMINALE

IPOTENSIONE (< 90/50 mmHg)

STORIA RECENTE DI ICTUS / IMA

RETINOPATIE

IPERSENSIBILITA’ AGLI ECCIPIENTI
Parametri di valutazione di Efficacia Clinica
QUESTIONARI
International Index of Erectile Function (IIEF)
15 domande sulla funzione erettile
Sexual Encounter Profile questions 2 and 3 (SEP)
SEP2 Hai inserito il pene in vagina?
SEP3 Hai avuto un rapporto soddisfacente?
Global Assessment Question (GAQ)
Il trattamento a cui vi siete sottoposti nelle scorse 4 settimane ha migliorato le vostre erezioni?
Treatment satisfaction scale (TSS)
19 domande sulla soddisfazione della terapia
Questionario IIEF: funzione erettiva (6 items), orgasmo (2 items), desiderio
sessuale (2 items), soddisfazione durante il rapporto (3 items), benessere generale (2 items)
IIEF-EF
In base al punteggio del questionario IIEF-EF la DE è classificata
Grave (punteggio 6-10); Moderata (punteggio 11-16); Lieve (punteggio 17-25);
Assente (punteggio 26-30)
 La Prevalenza di DE nella
popolazione generale è pari al
16%
 SOLO il 58% della popolazione
con DE indagata si rivolge al
medico e SOLO il 16% è trattato
farmacologicamente per DE
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
•La DE è strettamente associata al Diabete, più del 50% degli
uomini sviluppano DE entro 10 anni dalla diagnosi di diabete
•La frequenza e la severità della DE è più alta, del 30% circa, nei
pazienti con Diabete di tipo 1 rispetto ai pazienti con Diabete di
tipo 2
• Il paziente diabetico è considerato un paziente “difficult to treat”
perché generalmente risponde meno al trattamento con inibitori
della PDE5
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Obiettivo:
Verificare l’efficacia e la tollerabilità di Vardenafil in pazienti con DE e DIABETE DI TIPO 1
Disegno dello Studio:
Multicentrico (82 centri), randomizzato, in doppio cieco, verso placebo.
Vardenafil
318 pz con
(n=154)
R
Diabete di tipo 1
Placebo
4 settimane
(n=149)
12 settimane
Caratteristiche dei pazienti
Parametri di Efficacia:
Levitra
N=154
Età
Placebo
N=149
50,2 (9,8) 50,4 (9,6)
Punteggio IIEF-EF
• SEP 2 (Hai inserito il pene in vagina?)
• SEP 3 (Hai avuto un rapporto soddisfacente?)
Controllo Glicemico
Buono
(HbA1c<7%)
Moderato (HbA1c >78%)
Basso
(HbA1c >8%)
• IIEF-EF (5 domande sulla FE)
43
58
53
51
47
51
12,6 (6,2) 13,7 (5,8)
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Risultati: durante le 12 settimane di trattamento
60
SEP3
50
Risposte positive (medie%)
*
50
*
47
Levitra
Placebo
*P<0,0001 Levitra vs Placebo
**P=0,000131 Levitra vs Placebo
*35
40
28
30
28
25
20
18
**
13
10
0
n=
184 189
Basale
184
189
4 sett
1
184
189
8 sett
184
189
12 sett
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Risultati: Al termine dello studio
Levitra
% media di successo
60
SEP3
Placebo
*
*
53
53
50
*
50
44
40
32
27
30
28
25
20
10
0
Controllo
Glicemico
n=
51
43
Buono
47
58
Moderato
51
1
53
Grave
154
149
Popolazione
Totale
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Efficacia e Tollerabilità di LEVITRA nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Numero Eventi Avversi più comuni (≥2%)
EVENTI AVVERSI
Placebo
N=155 (%)
Vardenafil
N=163 (%)
Nessun Evento
Avverso
123 (79,4)
115 (70,6)
Mal di testa
0 (0)
5 (3,07)
Rossore
0 (0)
4 (2,45)
4 (2,58)
2 (1,23)
Nasofaringite
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Vardenafil, a New Phosphodiesterase Type 5
Inhibitor, in the Treatment of
Erectile Dysfunction in Men With Diabetes: a
Multicenter double-blind,
placebo-controlled fixed-dose study
Vardenafil, un nuovo inibitore della PDE-5, nel trattamento
della disfunzione erettile in uomini con diabete:
Studio controllato, randomizzato in doppio cieco
Vardenafil verso placebo
Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Diabetes Care 2003; 26:777-83
Efficacia di vardenafil nelle sottopopolazioni di
pazienti con DE: studio nei pazienti diabetici
• Studio clinico di Fase III
– Età 18 anni
– Diabete mellito di tipo 1 e 2
– DE >6 mesi
– HbA1c  12%
– Durata dello studio: 12 settimane
• I pazienti venivano randomizzati in 3 gruppi:
vardenafil a 10 mg, 20 mg oppure placebo
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783
Studio nei pazienti diabetici
Obiettivo e disegno dello studio
• Obiettivo: Valutare l’efficacia e tollerabilità di
vardenafil nel trattamento di uomini con DE
n=452 pazienti
placebo
n=150
10 mg
n=153
20 mg
n=149
4 settimane
basale
12 settimane
• Studio in doppio cieco, controllato verso placebo
in 47 centri in USA e Canada
• Popolazione: uomini con diabete mellito di tipo 1 e 2
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783
Studio nei pazienti diabetici
Dati demografici
placebo
(n=143)
Età media (anni)
(range)
Durata media >DE
(anni)
Utilizzatori di
sildenafil
vardenafil 20mg
(n=144)
56,8
(35-74)
vardenafil 10mg
(n=152)
,
58,0
(33-81)
3,7
3,4
3,3
78 (55%)
91 (60%)
87 (60%)
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783
56,9
(34-78)
PDE5is nei pazienti diabetici
Conclusioni
• Il trattamento con PDE 5is migliora la funzione erettile in
pazienti diabetici con qualsiasi livello di gravità di DE
– Migliora significativamente il punteggio nel dominio della
Funzione Erettile dello IIEF
– Migliora significativamente la risposta al SEP2
– Migliora significativamente la risposta al SEP3
• La percentuale di responders è elevata (fino al 72%) in
questi pazienti di difficile trattamento, indipendentemente
dal tipo di diabete
• Il trattamento è generalmente ben tollerato
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783