Roma, 4 Aprile 2011
Prof.ssa M. Cilli
Dott.ssa C. Cipriani
PREVENZIONE
Categorie a rischio per diabete mellito:
• ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IFG):
glicemia a digiuno 100-125 mg/dl
Riduzione del 7% del
peso corporeo;
• INTOLLERANZA AI CARBOIDRATI (IGT):
glicemia a 2 ore da OGTT 140-199 mg/dl
almeno 150
minuti/settimana di
attività fisica moderata
• HbA1C: 5,7-6,4%
METFORMINA?
Monitoraggio
In pazienti ad alto rischio (es. multipli fattori di
annuale
rischio, progressione dell’iperglicemia nonostante le
modifiche allo stile di vita)
ADA 2011
Valutazione clinica
• Anamnesi accurata: storia clinica, a. farmacologica
• Valutazione complicanze del diabete
• Esame obiettivo: P.A., es. fondo oculare, tiroide, cute, piedi
(ispezione, polsi, riflessi, valutazione propriocezione, vibrazione,
sensibilità), v. odontoiatrica
• Esami di laboratorio: Emoglobina glicata, profilo lipidico,
funzionalità epatica e renale, albuminuria, TSH (DM tipo 1)
TERAPIA
• NON FARMACOLOGICA
• FARMACOLOGICA
ADA 2011
Management del paziente con diabete
• Educazione del paziente e della famiglia
Valutare età, attività lavorativa o scolastica, attività fisica,
alimentazione, fattori socio-culturali, presenza o meno di
complicanze
• Coordinazione tra diversi specialisti (medici, infermieri,
dietisti, odontoiatri)
ADA 2011
OBIETTIVI
• Raggiungere e mantenere il controllo glicemico,
modificando la terapia quando l’obiettivo non è raggiunto
• Ridurre delle complicanze microvascolari e ritardare o
ridurre le complicanze macrovascolari
• Trattamento intensivo non indicato in tutti gli individui
• Iniziare insulina al momento della diagnosi è raccomandato
per i pazienti che si presentano con perdita di peso o altri
sintomi o segni di iperglicemia severa
ADA 2011
OBIETTIVI
EMOGLOBINA GLICATA
< 7%
riduzione complicanze
vascolari e neuropatiche
GLICEMIA PREPRANDIALE
70-130 mg/dl
PICCO GLICEMICO POSTPRANDIALE < 180 mg/dl
OBIETTIVI individualizzati sulla base di:
• durata del diabete
• età/aspettativa di vita
• comorbidità
• IRC o complicanze microvascolari avanzate
• rischio di ipoglicemia
• considerazioni individuali
ADA 2011
CORRELAZIONE EMOGLOBINA GLICATAGLICEMIA
ADA 2011
TERAPIA FARMACOLOGICA
DIABETE TIPO 1
TERAPIA INSULINICA
TERAPIA INSULINICA
• SECREZIONE INSULINICA:
• AZIONE DEL’INSULINA:
TERAPIA INSULINICA
• 3-4 somministrazioni/die (insulina basale + insulina ai pasti)
Dose da regolare in base a:
Glicemia pre-prandiale
Introito di carboidrati con il pasto
Attività fisica
• ANALOGHI INSULINA (soprattutto se ipoglicemia): molecole
di insulina tradizionale, prodotte per ingegneria genetica e
modificate nel numero o nella posizione di alcuni aminoacidi, in
modo tale da ottenere diverse caratteristiche di picco e di
durata d’azione
ADA 2011
FABBISOGNO INSULINICO
• Varia da soggetto a soggetto in base all’apporto calorico e al
dispendio energetico
• In genere 0,5-1 UI/Kg di peso corporeo così distribuiti:
15% prima di colazione
30% prima di pranzo
30% prima di cena
25% prima di coricarsi (comunque 3 ore dopo la cena)
TERAPIA INSULINICA
• Insulina umana biosintetica, prodotta mediante la tecnologia
del DNA ricombinante
• Formulata con diverse farmacocinetiche per mimare la
secrezione insulinica fisiologica
• Diverso assorbimento, inizio, picco e durata d’azione
• INSULINA REGOLARE
• ANALOGHI: ad azione rapida
ad azione intermedia
PREPARAZIONE
INIZIO
(ORE)
PICCO (ORE)
DURATA
D’AZIONE (ORE)
2-3
6-8
1-2
3-4
1-2
3-4
1-2
3-4
2-4
2-4
5-7
4-8
13-16
12-18
Glargina
1-2
NO
24
Detemir
1-2
NO
12-24
6-10
10-16
20-24
10 min.
1-4
10-20
0,5-1
duplice
14-18
Azione rapida:
Regolare
30-60 min.
Lispro
5-15 min.
Aspart
5-15 min.
Glulisine
5-15 min.
Azione intermedia:
NPH
Lente
Azione lunga:
Ultralente
Premiscelate:
NPH/Lispro 75/25
NPH/Regolare
ULTRALENTA
REGOLARE
LISPRO
NPH
GLARGINA
GLICEMIA
TERAPIA INSULINICA: mezzi di
somministrazione
• Siringhe
•Tubofiale per penna
• Penne preriempite
•Infusori
TERAPIA INSULINICA
• Ci sono diversi schemi terapeutici, in cui si combinano le varie
insuline
• Lo scopo è quello di mimare il più possibile la secrezione
insulinica fisiologica
• Lo schema prevede la somministrazione di insulina pronta
(prima dei pasti) e di insulina ad intermedi/lunga durata
d’azione (bed time)
• Importante l’EDUCAZIONE del paziente
SCHEMI TERAPEUTICI: PRINCIPI
GENERALI
• La glicemia a digiuno è principalmente determinata
dall’insulina intermedia/a lunga durata della sera precedente
• La glicemia preprandiale è funzione dell’insulina rapida del
mattino
• La glicemia prima della cena è funzione dell’insulina
intermedia del mattino o dell’insulina rapida prima del pranzo
• La glicemia prima di coricarsi è funzione dell’insulina rapida
prima della cena
SCHEMA OTTIMALE
Insulina LISPRO o ASPART ai pasti
Insulina GLARGINA ore 23
8
12
16
20
24
Ore
4
8
SCHEMA INTENSIVO
Insulina rapida prima dei tre pasti
Insulina rapida prima dei 3 pasti
Insulina intermedia ore 22-23
Insulina intermedia a basse dosi
(da 2 a 6 UI) in associazione
8
12
16
20
24
Ore
4
8
TERAPIA INSULINICA
POMPA INSULINICA
• Dispositivo che permette l’infusione subcutanea continua di insulina
• Utile nei pazienti che non riescono ad
ottenere il controllo glicemico mediante la
somministrazione convenzionale
• Gold standard per il rimpiazzo dell’i.
basale nel DM tipo 1
• Vantaggi: si può programmare la velocità
di infusione sulla base delle richieste notturne e diurne, anche in
considerazione dell’attività fisica
• Limiti: costo, rischio di ipoglicemia o iperglicemia, (difficoltà a controllare
l’infusione di insulina in base ai livelli glicemici o per ostruzione del
dispositivo), rischio di infezione o ulcera a livello del catetere o di sviluppo
di lipodistrofia nella sede di infusione
TERAPIA FARMACOLOGICA
DIABETE TIPO 2
BIGUANIDI
• METFORMINA l’unica in commercio nella maggior parte dei
Paesi
• FENFORMINA associata a rischio di acidosi lattica
• Meccanismo d’azione: riduzione della produzione epatica di
glucosio, utilizzazione del glucosio, calo ponderale
Riduzione della
glicemia a digiuno
• Riduzione emoglobina glicata: 1-2%
Diabetes Care 2009
METFORMINA
•Effetti collaterali: diarrea, nausea; acidosi lattica; può interferire
con assorbimento vitamina B12
• Controindicazioni: IRC (GFR < 30 ml/minuto), studi rx con m.d.c.,
paz. gravemente compromessi, acidosi
• Vantaggi specifici: calo ponderale, miglioramento del profilo
lipidico (aumento HDL), NON causa ipoglicemia
• Dosaggio: 500 mg 1-2 volte/die ai pasti oppure 850 mg/die
aumentare dopo 5-7 giorni la dose se non si presentano
effetti collaterali
dose massima efficace 1000 mg 2 volte/die
dose massima va raggiunta in 1-2 mesi
Diabetes Care 2009
SECRETAGOGHI
• Stimolano la secrezione insulinica interagendo con i canali
del potassio ATP-dipendenti della β-cellula pancreatica
SULFANILUREE
GLINIDI
SULFANILUREE
• Prima generazione: CLORPROPAMIDE, GLIBENCLAMIDE
• Seconda generazione: GLICLAZIDE, GLIMEPIRIDE, GLIPIZIDE
e loro formulazioni a lunga durata
• Riduzione emoglobina glicata: 1-2%
• Effetti collaterali: ipoglicemia anche grave (soprattutto negli
anziani e s. di prima generazione); aumento di peso
• Controindicazioni: epatopatia, nefropatia
• Vantaggi specifici: azione rapida, MA mantenimento del target
glicemico nel tempo meno efficace rispetto ad altri farmaci
Diabetes Care 2009
GLINIDI
• Emivita più breve rispetto alle sulfaniluree
somministrazioni più frequenti
• REPAGLINIDE
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1,5%
• Svantaggi: ipoglicemia (meno frequente rispetto a
sulfaniluree), aumento di peso, dosi frequenti (3-4 volte/die),
costo
• Controidicazioni: epatopatia
• Vantaggi specifici: azione rapida
Diabetes Care 2009
TIAZOLIDINEDIONI
• Agonisti del PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated
receptor gamma)
TIAZOLIDINEDIONI
• Aumentano la sensibilità di muscolo, tessuto adiposo e fegato all’insulina
endogena ed esogena
riduzione dell’insulino-resistenza
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1,4%
• Effetto più duraturo sul controllo glicemico
• PIOGLITAZONE, ROSIGLITAZONE
• Effetti collaterali: aumento di peso, aumentata adiposità (sopr.
subcutanea), edema e aumentato rischio di scompenso cardiaco
congestizio, IMA (Rosiglitazone) e fratture
• Vantaggi: alcuni studi dimostrano una riduzione del tessuto adiposo
viscerale, effetto positivo su profilo lipidico (Pioglitazone)
• Controindicazioni: epatopatia, scompenso cardiaco
Diabetes Care 2009
INIBITORI dell’α-GLUCOSIDASI
• Agiscono a livello del piccolo intestino riducendo l’assorbimento
dei polisaccaridi
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-0,8%
• Svantaggi: frequenti effetti GI (flatulenza, aumento degli indici
di funzionalità epatica), dosi frequenti (3 volte/die), costo
• Controidicazioni: epatopatia/nefropatia
• Vantaggi specifici: effetto neutro sul peso corporeo
Diabetes Care 2009
AGONISTI del GLP-1
• Glucagon-like peptide-1: famiglia delle INCRETINE
prodotto da cellule L del piccolo intestino
AGONISTI del GLP-1
• EXENATIDE, iniezione s.c.
• Legame a recettore del GLP-1 su β-cellula pancreatica
• Potenzia la secrezione insulinica stimolata dal glucosio
• Riduzione secrezione glucagone e della motilità gastrica
• Emivita più lunga del GLP-1
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1%
• Vantaggi specifici: perdita di peso, NO ipoglicemia
• Effetti collaterali: GI (nausea, vomito, diarrea)
• Svantaggi: 2 somministrazioni/die, sicurezza a lungo termine non
conosciuta, costo
Diabetes Care 2009
INIBITORI del DPP-4
• Dipeptil peptidasi-4: enzima di degradazione delle incretine
Gli inibitori aumentano l’azione delle incretine (GIP, GLP-1)
Aumentata secrezione di insulina glucosio-mediata e soppressione
della secrezione di glucagone
• SITAGLIPTIN, VIDAGLIPTIN
• Riduzione emoglobina glicata: 0,5-0,8%
• Vantaggi specifici: no effetti sul peso corporeo, NO ipoglicemia
• Svantaggi: sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo
Diabetes Care 2009
AGONISTI dell’AMILINA
• PRAMLINTIDE
• Analogo sintetico dell’AMILINA
• Rallenta il riempimento gastrico
• Inibisce la produzione di glucagone glucosio-dipendente
Riduzione dell’iperglicemia post-prandiale
• Riduzione dell’emoglobina glicata: 0,5-1%
• Vantaggi specifici: perdita di peso
• Effetti collaterali: nausea
• Sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo
• Approvata solo in associazione ad insulina
Diabetes Care 2009
TERAPIA INSULINICA
• Riduzione dell’emoglobina glicata: 1,5-3,5%
• Vantaggi specifici: non limite di dose, rapido effetto,
miglioramento del profilo lipidico
• Svantaggi: da 1 a 4 somministrazioni durante la giornata,
aumento di peso, rischio di ipoglicemia, costo (analoghi)
• Necessarie solitamente dosi maggiori rispetto al diabete tipo
1: 1 unità/kg
Diabetes Care 2009
Insulina a durata d’azione intermedia (bedtime) o a lunga durata
d’azione (bedtime o mattino): 10 UI o 0,2 ui/kg
Controllo glicemia a digiuno tutti i giorni , aumentando la dose di 2 UI/ 3 gg (o
4 UI/ 3 gg se glicemia molto elevata), fino al target terapeutico
Se ipoglicemia o glicemia a
digiuno < 70 mg/dl: ridurre
di 4 UI la dose serale
Continuare e
controllo HbA1C ogni
3 mesi
HbA1C ≥ 7% dopo 2-3 mesi
NO
SI
Se glicemia a digiuno a target, valutare glicemia
prima di pranzo, cena o serale e aggiungere
insulina rapida pre-prandiale
NO
HbA1C ≥ 7% dopo 2-3 mesi
Valutare glicemia a 2 ore dal pasto e aggiustare
dose di insulina rapida pre-prandiale
SI
Diabetes Care 2009
Diabetes Care 2009
ALGORITMO TERAPEUTICO
Diabetes
Diabetes
Care
Care
2009
2009
TERAPIA durante eventi acuti
• Il controllo glicemico peggiora in corso di eventi acuti
(patologie cardio-vascolari, traumi, infezioni, interventi
chirurgici, etc)
• Necessario sospendere terapia orale ed iniziare terapia
insulinica fino alla risoluzione del quadro clinico
• Si possono accettare come soddisfacenti target glicemici
più elevati che di norma
NUOVE TERAPIE
INIBITORI della PARP
• POLI-ADP-RIBOSIO-POLIMERASI
• Meccanismo unificante del danno cellulare indotto
dall’iperglicemia
INIBITORI della PARP
Nel diabete sperimentale a lungo termine, il trattamento con
l’inibitore della PARP previene completamente anche la lesione
strutturale maggiore sia della retinopatia non proliferativa umana
sia di quella sperimentale: i capillari acellulari
TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE
• Diabete mellito tipo 1
•Successo: 80% ad 1 anno
20% a 5 anni
• Importante la qualità ed il numero delle isole
• Limiti: tossicità da immunosoppressione, scarsità di donatori,
effetti collaterali legati alla procedura (sanguinamento,
ulcera, diarrea, anemia, cisti ovariche)
• Nuove strategie: differenziazione di isole pancreatiche da
cellule staminali
• Trapiantate in topi diabetici non obesi, hanno determinato un
abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue
TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE:
cellule staminali
• La loro capacità di ripristinare una
concentrazione adeguata di glucosio nel
sangue, in vivo, non è ancora stata
dimostrata
• Si sta cercando di prelevare le cellule staminali
pancreatiche dei pazienti per realizzare trapianti autologhi ai
quali si associ un rischio di rigetto molto basso
• Alcuni ricercatori statunitensi sono riusciti, utilizzando cellule
staminali embrionali, a selezionare le progenitrici delle cellule
pancreatiche che poi hanno fatto replicare, utilizzando
particolari condizioni di coltura