ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA’ DI BOLOGNA
SEDE DI CESENA
SECONDA FACOLTA’ DI INGEGNERIA
CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA
ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI
ALLA BASE
DELL’ “ACQUIRED LONG QT SYNDROME”
IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA
DIALITICA
Relatore
Prof. Stefano Severi
Presentata da
Vittoria Pandolfi
Sessione III
Anno Accademico 2007/2008
Long QT Syndrome
• alterazioni del sistema elettrico
del cuore
• processo di ripolarizzazione più
lungo
• aumento durata del Potenziale
d’Azione (APD)  intervallo QT
(QTc) sul tracciato ECG più lungo
(450-460 ms nei maschi, 460-480
ms nelle femmine).
QTc= QT/RR (Formula di Bazett)
Acquired
• distinzione dalla sua
manifestazione classica, di tipo
congenito, malattia ereditaria
(1:10000 persone in USA) spesso
letale (SCD)
• attribuzione, della sua
manifestazione, a fattori esterni.
L’ Acquired Long QT Syndrome
in nefrologia
• farmaci  blocco dei canali della IKr
(ritiro dal mercato di farmaci)
• cardiomiopatie  alterazioni strutturali
del cuore
• dialisi
Dialisi
(corrispettivo artificiale dei reni)
 purifica il sangue dalle scorie accumulate a causa della
mancata funzionalità dei reni
 ripristina l’equilibrio elettrolitico cellulare
repentino cambiamento delle concentrazioni ioniche nel
sangue (K+ e Ca2+) quindi nell’ambiente extracellulare
alterazioni nell’attività elettrica del cuore
aLQTS
Gussak e Gussak:
• Inizio-fine dialisi: l’aumento del QTc è dovuto
principalmente all’incremento della HR (heart
rate)
• Velocità di rimozione del K+: una rimozione del
potassio più lenta possibile migliora gli effetti
sull’allungamento del QTc
• Farmaci: i farmaci che bloccano Ikr amplificano
l’allungamento del QTc già presente nei pazienti
uremici
Obiettivi
verifica delle tesi avanzate
da Gussak e Gussak
mediante simulazione
dell’attività elettrica dei cardiomiociti
Modelli matematici di
cardiomiociti umani:
• Ten Tusscher - Panfilov 2006
con modifiche
proposte nella tesi di Bianchini (TTP06-Bianchini)
• Ten Tusscher - Panfilov 2006
con modifiche
proposte nella tesi di Callisesi (condizioni di uremia) e
in quella di Bianchini (TTP06- Callisesi-Bianchini)
Concentrazioni fisse e concentrazioni variabili
Analisi di sensitività TTP06-Bianchini
Analisi di sensitività TTP06-Callisesi-Bianchini
Inizio – Fine Dialisi TTP06-Bianchini
INIZIO
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
[K]o=3.5mM
HR=70 bpm
[K]o=3.5mM
HR=80 bpm
[K]o=3mM
HR=70bpm
[K]o=3mM
HR=80bpm
298 ms 294 ms 285 ms 292 ms 281 ms
Concentrazioni fisse
Concentrazioni libere
INIZIO
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
[K]o=3.5mM
HR=70 bpm
[K]o=3.5mM
HR=80 bpm
[K]o=3mM
HR=70bpm
[K]o=3mM
HR=80bpm
322 ms 338 ms 331 ms 343 ms 336 ms
Inizio – Fine Dialisi TTP06-Callisesi-Bianchini
INIZIO
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
[K]o=3.5mM
HR=70 bpm
[K]o=3.5mM
HR=80 bpm
[K]o=3mM
HR=70bpm
[K]o=3mM
HR=80bpm
282 ms 308 ms 299 ms 332 ms 319 ms
Concentrazioni fisse
Concentrazioni libere
INIZIO
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
[K]o=3.5mM
HR=70 bpm
[K]o=3.5mM
HR=80 bpm
[K]o=3mM
HR=70bpm
[K]o=3mM
HR=80bpm
308 ms 326 ms 328 ms 332 ms 330 ms
Velocità di rimozione del K+
APD90=292 ms
APD90=290 ms
APD90=323.7 ms
APD90=324.6 ms
[K]o
[K]o
t
t
Velocità di rimozione del K+
APD90=325 ms
APD90=328 ms
[K]o
[K]o
t
t
Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKr
TTP06-Bianchini
FINE
FINE
FINE
HR=70bpm
Blocco 25%
APD90
HR=80bpm
Blocco 25%
HR=70bpm
Blocco 50%
FINE
FINE
FINE
HR=80bpm
Blocco 50%
HR=70bpm
Blocco 75%
HR=80bpm
Blocco 75%
306 ms 298 ms 322 ms 316 ms 343 ms 339 ms
Concentrazioni fisse
(senza blocco: HR=70 bpm
APD90=343 ms
HR=80 bpm
APD90=336 ms)
Concentrazioni libere
(senza blocco:
HR=70 bpm
APD90=292 ms
HR=80 bpm
APD90=281 ms)
FINE
HR=70bpm
Blocco 25%
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
FINE
HR=80bpm
Blocco 25%
HR=70bpm
Blocco 50%
HR=80bpm
Blocco 50%
HR=70bpm
Blocco 75%
HR=80bpm
Blocco 75%
351 ms 349 ms 365 ms 364 ms 386 ms 387 ms
Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKr
TTP06- Callisesi- Bianchini
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
FINE
FINE
HR=70bpm
Blocco 25%
HR=80bpm
Blocco 25%
HR=70bpm
Blocco 50%
HR=80bpm
Blocco 50%
HR=70bpm
Blocco 75%
HR=80bpm
Blocco 75%
343 ms 356 ms 370 ms 381 ms 409 ms 418 ms
Concentrazioni fisse
(senza blocco: HR=70 bpm
APD90=332 ms
HR=80 bpm
APD90=330 ms)
Concentrazioni libere
APD90
FINE
FINE
FINE
FINE
FINE
FINE
HR=70bpm
Blocco 25%
HR=80bpm
Blocco 25%
HR=70bpm
Blocco 50%
HR=80bpm
Blocco 50%
HR=70bpm
Blocco 75%
HR=80bpm
Blocco 75%
342 ms 348 ms 360 ms 371 ms 392 ms 407 ms
(senza blocco:
HR=70 bpm APD90=332 ms
HR=80 bpm
APD90=318 ms)
Conclusioni
• Variazioni APD90 (quindi di QTc sul tracciato ECG)
legate alle concentrazioni elettrolitiche(soprattutto a
quelle di Ca2+ e K+), non solo alla HR
• Modalità di rimozione (quasi costante o repentina) del
K+ dal sangue non ha influenza sull’entità
dell’allungamento dell’APD90
• Allungamento critico dell’APD90, in seguito a
somministrazione di farmaci bloccanti della Ikr in
concomitanza al trattamento dialitico
Sviluppi futuri
• Raffinamento dei modelli di cardiomiocita
ventricolare umano in condizioni di uremia
• Introduzione di una descrizione più
dettagliata delle concentrazioni
intracellulari
Grazie per l’attenzione
e buona giornata