LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE
FASI della SPERIMENTAZIONE
CLINICA
FASE I: è la definizione dell’ambito di dosi singole ben tollerate
nell’uomo con conseguente scelta del dosaggio da adottare nei
successivi studi terapeutici
FASE II: è il saggio di attività terapeutiche specifiche con la
conseguente identificazione delle principali indicazioni di impiego.
FASE III: è la stima dell’attività terapeutica nelle principali
indicazioni in condizioni vicine il più possibile alla pratica clinica
FASE IV: è la stima accurata del rapporto sicurezza/efficacia in
condizioni di usuale utilizzazione medica del trattamento.
FASI della SPERIMENTAZIONE
CLINICA
FASE I: è la definizione dell’ambito di dosi singole ben tollerate
nell’uomo con conseguente scelta del dosaggio da adottare nei
successivi studi terapeutici
 Si effettua generalmente su volontari sani
 Il numero di soggetti generalmente studiati è di 10-40
 La scelta della dose iniziale, generalmente molto piccola, è
guidata da studi farmacologici, farmacocinetici e tossicologici
FASI della SPERIMENTAZIONE
CLINICA
FASE II: è il saggio di attività terapeutiche specifiche e della
tossicità con la conseguente identificazione delle principali
indicazioni di impiego.
 Si effettua su pazienti nell’ambito di studi non comparativi e
comparativi di limitata numerosità e di breve durata
 Il numero di soggetti generalmente studiati è di 50-100
FASI della SPERIMENTAZIONE
CLINICA
FASE III: è la stima dell’attività terapeutica nelle principali
indicazioni in condizioni vicine il più possibile alla pratica clinica
 Si effettua su pazienti nell’ambito di studi comparativi in
confronto placebo o con farmaci già disponibili e considerati
standard
 Permette di ottenere una conferma del rapporto
sicurezza/efficacia
Serve meno a valutare anche la tollerabilità a lungo
termine
 Il numero di soggetti generalmente studiati è nelle
centinaia/migliaia
FASI della SPERIMENTAZIONE
CLINICA
FASE IV: è la stima accurata del rapporto sicurezza/efficacia in
condizioni di usuale utilizzazione medica del trattamento.
 Il numero di soggetti generalmente studiati è nelle migliaia
 Valuta tollerabilità a lungo termine, effetti rari
Di Orio, 1994. Pag132.
Trials controllati e Randomizzati
I trials controllati e randomizzati (RCTs), standard
della sperimentazione terapeutica, rappresentano
il disegno più affidabile da cui ricavare misure
valide di efficacia per produrre raccomandazioni
cliniche.
• Gli esiti (outcomes) di qualunque malattia sono
influenzati, oltre che dall’intervento terapeutico - da
numerosi fattori: gravità e fluttuazioni della malattia,
patologie concomitanti, fattori prognostici noti ed ignoti.
• La randomizzazione assicura che tutti questi fattori
vengano equamente distribuiti nei due gruppi di pazienti.
• Se un RCT è condotto ed analizzato in maniera
adeguata, l’eventuale differenza di esiti tra i due gruppi
può essere ascritta all’effetto del trattamento in studio.
• Gli studi che non effettuano un’assegnazione
randomizzata dei pazienti al trattamento, sono
contraddistinti da una percentuale maggiore di risultati
falsamente positivi.
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Scopo della ricerca
La ricerca deve essere impostata in modo da
rispondere a quesiti che devono essere
esplicitamente definiti e numericamente limitati.
Ogni studio deve mirare a saggiare un obiettivo
principale, di rilevante importanza clinica, su cui si
impernia il calcolo della dimensione campionaria.
Possono poi essere investigati altri obiettivi
secondari, che devono essere in numero limitato e
identificati all’inizio dello studio.
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Eticità della sperimentazione
La sperimentazione deve essere pianificata e
condotta in accordo ai principi della
dichiarazione di Helsinki e successivi
emendamenti. Deve essere posta molta
attenzione nella stesura del consenso
informato.
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Disegni di RCT
 Entro pazienti
 Tra i pazienti:
- disegno randomizzato semplice
- disegno randomizzato stratificato
- disegno fattoriale
Disegni di RCT
 Entro pazienti (Crossover)
Ciascun paziente riceve in sequenza due o più trattamenti
in esame. In questo caso è randomizzata la sequenza con
cui i trattamenti sono somministrati a ciascun paziente.
Attenzione all’effetto carryover!
Disegni di RCT
 Tra i pazienti:
- disegno randomizzato semplice
- disegno randomizzato stratificato
- disegno fattoriale
DISEGNO RANDOMIZZATO SEMPLICE
Di Orio, 1994. Pag124.
DISEGNO RANDOMIZZATO STRATIFICATO
Negli studi randomizzati stratificati disegnando lo studio si decide a
priori di creare degli strati in cui i pazienti siano assegnati a caso in
numero pari ai due trattamenti.
Lo strato può essere rappresentato dal centro di reclutamento negli
studi multicentrici oppure, in caso di malattie in cui non sia chiaro il
ruolo prognostico di alcune variabili, lo strato può essere
rappresentato dalle modalità delle variabili prognostiche stesse.
DISEGNO FATTORIALE
Negli studi fattoriali si decide di valutare contemporaneamente
due o più obiettivi.
La combinazione dei due obiettivi configura quattro gruppi di
trattamento
Es. il Gruppo Italiano Studio Sopravvivenza Infarto Miocardio ha
disegnato un trial con un duplice obiettivo: a) valutare l’effetto di
due trombolitici (streptochinasi e alteplase) in pz con infarto del
miocardio entro sei ore dall’attacco b) valutare negli stessi pz
l’eventuale effetto dell’eparina sottocute in aggiunta alla terapia
tradizionale. In questo caso i gruppi di trattamento erano:
1) Terapia tradizionale + streptochinasi
2) Terapia tradizionale + streptochinasi + eparina
3) Terapia tradizionale + alteplase
4) Terapia tradizionale + alteplase + eparina
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Criteri di selezione
I criteri di inclusione identificano il gruppo di pazienti
su cui sarà effettuato lo studio clinico e definiscono
di conseguenza la popolazione obiettivo dello
studio.
I criteri di inclusione/esclusione dei pazienti
possono essere intrinseci al paziente (es. sesso),
alla patologia in studio (es. stadio del tumore) o
legati a considerazione generali (es. patologie
concomitanti).
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Metodo di randomizzazione
 Semplice (numeri casuali)
 A blocchi
 Stratificata
 Minimizzazione
Il metodo utilizzato deve essere sempre
esplicitato
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Fattori prognostici
Occorre considerare tutti i fattori prognostici
che si conoscono in letteratura e definire se
saranno trattati in fase di pianificazione dello
studio con stratificazione o successivamente
in fase di analisi dei dati.
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
Variabile di risposta (endpoint)
 L’endpoint deve essere misurato nello
stesso modo per i pazienti in trattamento
ed i pazienti in controllo.
 Possibili endpoints: proporzione di
complicanze, mortalità, proporzione di
recidive, etc
 Gli endpoints possono essere clinici o
surrogati
End Points surrogati negli RCT
Intervento
Malattia
End Point
Surrogato
Clinical Outcome Vero
Fleming T, et al.
Ann Intern Med 1996
Esempio di End Point surrogato
Dieta ricca
di flavonoidi
Tumore della
Vescica
Mutazioni nella
cellule esfoliate
della vescica
Presenza di cellule
tumorali a livello
vescicale
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
 Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
TIPI DI ERRORE NEI TEST STATISTICI
• Errore di tipo I (alfa)
• Probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla quando questa è
vera
• Errore di tipo II (beta)
• Probabilità di non rifiutare l’ipotesi nulla quando questa
è falsa
Che cos’è la potenza statistica? (1 – beta)
La potenza è la probabilità di identificare un effetto di una
certa entità predefinita del trattamento, quando essa
esiste, ad un livello specifico di significatività statistica (per
esampio p<0.05), e per una particolare numerosità
campionaria.
Numero di soggetti per gruppo che e’ necessario
studiare in diverse condizioni per dimostrare una
differenza tra proporzioni (alfa=0.05 a 2 code)
Frequenza di
eventi nel
gruppo
sperimentale:
5%
10%
20%
Frequenza di eventi nel gruppo di controllo:
Potenza
statistica
25%
30%
40%
80%
49
36
22
95%
80
58
34
80%
100
62
32
95%
164
101
52
80%
1094
294
82
95%
1810
485
134
Numerosità campionaria come funzione
della frequenza dell’esposizione e OR
OR=1.2
3000
No. cases (=No.controls)
2750
2500
2250
OR=1.4
OR=1.5
OR=2.0
OR=3.0
2000
1750
1500
1250
1000
750
500
250
0
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Prevalence of "at risk" genotype
PROTOCOLLO dello STUDIO
 Scopo della ricerca
 Eticità della sperimentazione
 Disegno dello studio
 Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità)
Metodo di randomizzazione
 Fattori prognostici
 Variabile di risposta
 Numerosità del campione
 Metodi statistici analisi
INTENTION TO TREAT
Misure di efficacia utilizzate dai trials
Evento
Rischio di sviluppare
Presente Assente
l’evento
Trattati
A
B
Y= A/(A+B)
Controlli
C
D
X= C/(C+D)
Rischio dell’evento nei trattati
Y= A/(A+B)
Rischio dell’evento nei controlli
X= C/(C+D)
• Rischio Relativo
RR= Y/X
• Riduzione del Rischio Relativo RRR= (X-Y)/X x 100
• Odds Ratio
OR= (A/B)/(C/D)
• Riduzione del Rischio Assoluto RRA= X-Y
• Numero Necessario da Trattare NNT= 1/(X-Y)
Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial
Evento
Presente Assente
Rischio di sviluppare
l’evento
Trattati
315
9084
Y= A/(A+B) = 0.033
Controlli
368
9023
X= C/(C+D) = 0.039
• Rischio Relativo
RR= 0.85 (0.74 to 0.99)
• Riduzione del Rischio Relativo
RRR= 15% (1% to 26%)
• Odds Ratio
OR= 0.85 (0.71 to 0.99)
• Riduzione del Rischio Assoluto
RRA= 0.006 (0.0003 to 0.01)
• Numero Necessario da Trattare
NNT= 167 (90 to 3117)=1/RRA
Hansson L, et al. Lancet 1998
RRA=0.039-0.033=0.006
NNT=1/0.006=167
Number Needed to Treat
(NNT)
-Incorpora il rischio di base del paziente e l’entità assoluta
della riduzione del rischio
- E' facile da calcolare e da utilizzare
- Consente di esprimere nella stessa unità di misura (il
paziente) sia i benefici che i rischi di un intervento preventivo
- Fornisce una misura indicativa dei costi (diretti ed indiretti)
di un intervento terapeutico o preventivo.
- Consente di confrontare diversi interventi per pianificare le
strategie di politica sanitaria
Cartabellotta A, et al.
Epidemiol & Pre 1997
Numero di pazienti da trattare (NNT) con misoprostolo per sei
mesi per evitare una complicanza gastrointestinale severa
Pazienti
Tutti >65 aa >75 aa
Tutti
264
220
300
Con pregressi eventi cardiovascolari
204
142
144
Con pregressa ulcera peptica
52
40
22
Con pregressa emorragia digestiva
40
32
14
Dati da: Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995
Riduzione del rischio relativo ottenuta dal trattamento
Rischio basale
50
40
30
25
20
15
10
0,9
2
3
4
4
6
7
11
0,6
3
4
6
7
8
11
17
0,3
7
8
11
13
17
22
33
0,2
10
13
17
20
25
33
50
0,1
20
25
33
40
50
67
100
0,05
40
50
67
80
100
133
200
0,01
200
250
333
400
500
667
1000
0,005
400
500
667
800
1000
1333
2000
0,001
2000
2500
3333
4000
5000
6667
10000
NNT
Laupacis A et al. N Engl J Med 1988