Lupus Eritematoso Sistemico
Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla
produzione di numerosi autoanticorpi, in
particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi
anti-nucleo)
Lupus Eritematoso Sistemico
•
•
•
•
•
Età 15-40 anni (90 % donne)
In infanzia e > 65 anni F:M 2:1
Incidenza 2-8 x 100.000
Prevalenza 15-50 x 100.000
La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4
criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR
(vedi)
Criteri per la classificazione del LES
•
•
•
•
•
Rash malare
Rash discoide
Fotosensibilità
Ulcere orali
Artrite (non erosiva, di 2 o
più articolazioni)
• Sierosite
• Mal renale (proteinuria
>0.5g/24 h o cilindruria
• Mal neurologica
(convulsioni, psicosi)
• Mal ematologica (anemia
emolitica, bianchi <4000,
linfociti <1500, piastrine
<100.000)
• Disordine immunologico
(LAC, ACA, anti-DNA,
anti-Sm, VDRL)
• ANA pos
LES: eritema malare
LES: eritema malare
LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente
inter-articolare e non sulle nocche come nella
dermatomiosite)
LES subacuto con fotosensibilità
LES discoide
LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)
Classificazione istologica della nefrite lupica
(ClassiWHO)
• I Normale
• II Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig)
• III GNF proliferativa focale ( cellularità < 50 %
dei glomeruli , in pattern segmentario; depositi
di IC mesangio e anse capillari)
• IV GNF proliferativa diffusa
• V Ispessimento generalizzato delle anse capillari
(IC intramembranosi e subepiteliali)
LES: GNF diffusa proliferativa con trombi
intracapillari
Deposito glomerulare di Ig (colorate in
immunofluorescenza)
Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica
• Si legano ad antigeni di superficie:
– globuli rossi: anemia emolitica
– piastrine: trombocitopenia autoimmune
– neutrofili e linfociti: leucopenia
• Formano immunocomplessi:
– DNA-antiDNA nefrite lupica
– vasculite
– artrite
Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica
• Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non
chiarito:
– anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi
– anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale
Autoanticorpi nel LES e correlazioni cliniche
• dsDNA: specifico,
correla con attività di
malattia
• istoni: LES e LES da
farmaci
• Sm (specifico, poco
sensibile)
• SS-A / SS-B :
fotosensibilità, lupus
neonatale, Sjogren
• LAC e ACA (2-GPI):
trombosi, aborti
ricorrenti, deficit
neurologici focali,
livedo reticularis,
piastrinopenia)
Livedo reticularis
Livedo reticularis
Anticorpi Anti Nucleo
(positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici !)
• 1/3 di normali
• Presenti in altre
positività a basso titolo
patologie:
(1:40)
– Artrite reumatoide
– Epatite autoimmune
• Presenti in altre
– Linfomi
patologie:
– Sjögren
– Sclerosi sistemica
– Dermatomiosite
– Infezioni croniche
LES e Complementemia
• E’ consumato attraverso la via classica (deposito
di immunocomplessi):  C3 e  C4
• Bassi livelli di C3 e C4 sono associati ad attività di
malattia (specie nefrite)
• Nel deficit ereditario di Complemento C3 è
normale, mentre è inesistente l’attività emolitica
del complemento (CH50 )
Mortalità e morbidità nel LES
• Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 %
• L’infezione è tra le cause più frequenti di morte
(concausa l’uso eccessivo di corticosteroidi)
• La mortalità “tardiva” è legata alla coronaropatia.
Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia,
obesità, LAC, ACA.
• Frequente il danno d’organo: osteoporosi, necrosi
asettica della testa del femore, coronaropatia,
ischemia cerebrale, insufficienza renale)
LES: principi di terapia
• La terapia deve essere individualizzata e dipende
dall’organo interessato e dalla gravità
dell’interessamento.
• Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni
di malattia, evitando i danni tossici cumulativi
della terapia stessa.
• Escludere sempre le infezioni prima di impiegare
una terapia immunosoppressiva aggressiva.
Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi
(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)
• Criteri clinici:
– Trombosi vascolare: uno o più episodi di trombosi
(documentata con immagini) venosa, arteriosa o dei
piccoli vasi (in assenza di segni di infiammazione della
parete vasale)
– Morbidità in gravidanza: a) una o più morti di feto >
10a settimana , senza evidenza di malformazioni b) una
o più morti neonatali < 34 a sett. per grave eclampsia o
insuff placentare c) 3 o più aborti spontanei < 10a sett ,
in assenza di anomalie cromosomiche
Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi
(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)
• Criteri di laboratorio:
– Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto
titolo, riscontrati in 2 occasioni a 6 settimane di
intervallo (meglio se in ELISA per 2-GPI
– LAC (lupus anticoaugulant) presente in 2 occasioni a 6
settimane di intervallo
Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi
• PRIMARIA (PAPS)
• SECONDARIA:
–
–
–
–
Mal autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide)
Vasculiti sistemiche
Tumori
Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV,
Mycoplasma)
– Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina,
procainamide, idralazina)
Sindrome di Sjögren
• Mal autoimmune sistemica caratterizzata da segni
obiettivi di secchezza di occhi (xeroftalmia) e
bocca (xerostomia ) (sindrome sicca)
• Presenza di autoanticorpi anti SS-A (proteine 60 e
52 kDa) , anti SS-B, Fattore reumatoide e ,spesso,
ANA
Sindrome di Sjögren
immunopatogenesi
• Infiltrato linfocitario CD4+ (Th1: IL2, IFN-,
TNF-) a stretto contatto con cell epiteliali
(esprimenti  molecole MHC Class II e
secrenenti loro stesse citochine) e venule
• Attivazione locale di B linfociti che producono
autoanticorpi
• Espressione da parte delle cellule epiteliali di Fas
L (interazione apoptotica con i linfociti) e
secrezione di citochine
Sindrome di Sjögren
meccanismo del danno epiteliale
• Tossicità T-cell mediata (perforina/granzyme)
• Induzione di apoptosi attraverso interazione FasFas ligando o TNF-
• Anticorpi anti recettore muscarinico
• Minor produzione di citochine protettive ? (es
TGF-)
Sindrome di Sjögren
• Prevalenza 0.5-2 % (dipende dai criteri
diagnostici)
• Primitiva
• Secondaria:
–
–
–
–
–
artrite reumatoide
LES
SSc
Dermatomiosite
Cirrosi biliare primitiva
Sindrome di Sjögren
criteri diagnostici
• Xeroftalmia confermata da
– a- test di Schirmer ( < 8 mm in 5 min)
– b- colorazione rosso Bengale della cornea o della
congiuntiva (cheratocongiuntivite secca)
• Xerostomia confermata da:
–  flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)
– coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia
salivare , ecografia)
Autoanticorpi: SS-A SS-B ANA RF
Sindrome di Sjögren
criteri diagnostici
• Biopsia delle ghiandole salivari: infiltrato
linfocitario
• ESCLUDERE:
–
–
–
–
HIV
Sarcoidosi
HCV
Linfoma
Diagnosi differenziale della xerostomia
• Infezioni virali
• Farmaci (parasimpaticolitici: antispastici,
neurolettici, antistaminici, anti-tremore)
• Psicogena
• Diabete
• Radioterapia
Manifestazioni extra-ghiandolari nella SS
• Artralgie / artriti (non erosive) (60 %)
• Fenomeno di Raynaud (37 %)
• Polmonari (14 %): tosse / bronchite cronica,
polmonite linfocitaria interstiziale
• Renali: nefrite interstiziale (9%)
• Tiroidite (10 %)
• Vasculite dei piccoli vasi (5-7 %) (porpora,
orticaria)
Sindrome di Sjögren
Principi di terapia
• Terapia sostitutiva di lacrime e saliva
(metilcellulosa)
• Anti-infiammatori topici
• Per le manifestazioni extraghiandolari:
–
–
–
–
steroidi a cicli brevi
FANS
HCQ MTX nell’ artrite
citotossici (ciclofosfamide) nella (rara) vasculite
pericolosa per la vita
Biopsia di una ghiandola salivare minore in
SS.Infiltrazione linfocitaria della parte centrale della
ghiandola, attorno alle venule in A vs controllo
(B).Infiltrazione dell’epitelio ghiandolare (C) e duttale
(D).Microscopia elettronica in E e F.
Anomalie congiuntivali e della cornea in SS.
Lingua secca in un caso di SS
Anomalie dello smalto e carie in SS
Diagnosi differenziale dell’ingrandimento
delle parotidi
• Infezioni virali: parotite, EBV, CMV, HIV,
Coxsachiae
• Sarcoidosi
• Amiloidosi
• Cirrosi epatica
• Linfomi
Malattie infiammatorie dei muscoli
• Polimiosite, dermatomiosite e malattie
infiammatorie muscolari correlate sono
raggruppate nel capitolo “malattie infiammatorie
muscolari”.
• Una malattia infiammatoria muscolare può essere
associata a qualunque malattia del connettivo.
• L’incidenza è 5-10 casi x 106
Criteri per la diagnosi di miosite
•
•
•
•
1- Astenia muscolare prossimale e simmetrica
2-  enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH
3- EMG patologico per sofferenza muscolare
4- Biopsia : infilatrato infiammatorio, atrofia
perifascicolare, degenerazione/rigenerazione
• 5- Autoanticorpi miosite specifici: anti-SRP
(signal recognition particle), anti-Mi2 (antigene
nucleare), anti Jo-1 (t-RNA)
• 6-Tipico rash cutaneo : eliotropico, Gottron
Dermatomiosite: l’eritema non risparmia il
solco naso-labiale
Rash di Gottron sulle interfalangee e
metacarpofalangee
Biopsia muscolare in miosite: notevole
variazione del diam delle fibre e numerosi miociti
atrofici alla periferia dei fascicoli
Biopsia muscolare in miosite: infilatrato
infiammatorio peri-vasale.
RMN di cosce e gambe in miosite (il tessuto
infiammato appare intenso,il muscolo normale
grigio, ossa e cute nero)
Caratteristiche della miosite infiammatoria
• Astenia prossimale degli arti e del collo, talora con
dolenzia.
• Laboratorio: aumento degli enzimi muscolari,
EMG patologico, autoanticorpi caratteristici
• Biopsia muscolare. Necrosi focale con infiltrato
infiammatorio e aspetti di atrofia e rigenerazione.
Classificazione delle miopatie infiammatorie
• I Polimiosite idiopatica primaria
• II Dermatomiosite idiopatica primaria
• III Dermatomiosite o Polimiosite associata a
neoplasia
• IV Polimiosite o Dermatomiosite del bambino
• V Miosite associata a collagenopatia
• VI Miosite a corpi inclusi
• VII Miscellanea: miosite eosinofila, nodulare
localizzata ...
Caratteristiche cliniche associate alla presenza
di particolari autoanticorpi nella miosite
• Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale
polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta
alla terapia (frequenti recidive)
• Anti SRP: esordio iperacuto, grave astenia, non
rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia
• Anti Mi2:dermatomiosite classica, con tipico rash
e alterazioni del perionichio
Caratteristiche immunologiche delle miositi
• Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali
riguardano i vasi e l’infilatrato infiammatorio è
sostenuto soprattutto da linfociti CD4+ e B.
• Nella polimiosite le cellule muscolari sono
attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.
Diagnosi differenziale delle miopatie
infiamatorie
• Malattie neuromuscolari (genetiche,
metaboliche): anamnesi familiare, segni
neurologici, fascicolazioni, crampi, atrofia
muscolare ab initio)
• Mal endocrine: ipo- ipertiroidismo, Addison,
Cushing
• Disordini elettrolitici: ipokaliemia, ipo- e
ipercalcemia, ipomagnesiemia
• Miopatie tossiche: alcool, clorochina, cocaina,
colchicina, cortisonici, statine, zidovudina (AZT)
Diagnosi differenziale delle miopatie
infiammatorie
• Infezioni:
– virali: HIV, influenza
– batteriche: stafilococco, streptococco, clostridio
– parassitarie: toxoplasma, trichina, cicticercosi,
schistosoma
Miscellanea:
Polimialgia reumatica
Vasculiti
Sindrome mialgia eosinofilia
Sindromi paraneoplastiche
Miositi infiammatorie: principi di terapia
• Corticosteroidi : es prednisone 1 mg/Kg/die per 23 mesi
• Immunosoppressori di seconda linea (utili per
ridurre la dose e la durata della terapia sterodiea e
in caso di incompleto controllo):
– azatioprina
– methotrexate
Sclerosi sistemica
• Malattia multisistemica di origine sconosciuta,
caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi, e di
vari organi e apparati (gastro-enterico, polmone,
rene, cuore), di gravità molto diversa.
• Classificazione:
–
–
–
–
diffusa (tronco e arti prossimali)
limitata (viso, collo e arti distalmente )
overlap
MCTD: LES+ SSc + Polimiosite + AR e anticorpi antiRNP
Sclerosi sistemica
• Incidenza 19 x 106
• Prevalenza 67-200 x 105
• I sintomi e i segni sono sono il risultato della
fibrosi e dell’ischemia.
• La morbidità e la mortalità sono correlate
all’estensione alla gravità del coinvolgimento
degli organi interni.
Patogenesi della sclerosi sistemica
• Inizialmente:
– a) attivazione e danno endoteliale
– b) attivazione dei fibroblasti
– c) attivazione del sistema immunitario con infiltrato T
cellulare perivasale
Successivamente:
- Vasculopatia di arteriole e capillari con perdita delle
cell endoteliali, proliferazione dell’intima,
restringimento del lume e trombosi.
- Fibrosi tessutale
Patogenesi della sclerosi sistemica
Segni e sintomi della SSc (e relativa
frequenza nella forma diffusa e in quella
limitata)
• Astenia, anoressia,
calo peso (D>L)
• Cute (diverso pattern)
• Progressione della mal
cutanea (D >>L)
• Raynaud
(concomitante nella D,
precede nella L)
• Artralgie (D >L
• Sfregamenti tendinei (
D >L)
• Insuff d’organo (in 3-4
anni nella D, tardivo
nella L)
• Sopravvivenza a 2
anni: 60-80 % nella D,
95-98 % nella L
Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà
diffusa e anticorpi associati
•
•
•
•
•
Polmone: fibrosi interstiziale
Cuore: ipertrofia - dilatazione
Rene: crisi ipertensive
GI: alterazioni della motilità - assorbimento
Anticorpi: anti-topoisomerasi I (Scl70)
Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà
limitata e anticorpi associati
•
•
•
•
Ipertensione polmonare
Cirrosi biliare
Sindrome sicca
Anticorpi: anti-centromero
Disstribuzione della sclerosi sistemica nelle
varietà diffusa e limitata
Fenomeno di Raynaud
Fenomeno di Raynaud
Fenomeno di Raynaud
Ulcera digitale in SS varietà limitata con
sclerodattilia
Classificazione del fenomeno di Raynaud
• Primario o idiopatico
• Collagenopatie (SSc,
LES, Polimiosite)
• Occlusione arteriosa
(aterosclerosi, TAO)
• Mal neurologiche (
siringomielia,
compressioni midollo)
• Emopatie (agglutinine
a freddo,crioglobuline)
• Traumi (martello
pneumatico, vibrazioni
etc)
• Farmaci (-bloccanti,
ergotamina, cisplatino,
vinblastina)
Tumefazione della mano in donna con SS
diffusa (da 6 mesi)
Rx mani: calcinosi
Rx mani in CREST: calcinosi
Esofagografia in CREST
Telengectasie in SSc varietà limitata
Cute ispessita , aderente ai piani sottostanti, in
una forma diffusa di sclerosi sistemica
presente da 12 mesi.
Ispessimento della trama basale bilaterale
(fibrosi) in un caso di sclerosi sistemica
Aspetto a vetro smerigliato del polmone ,
indicativo di infiammazione alveolare
Interstiziopatia periferica dei lobi inferiori in
SSc
HRCT del torace: reticolazione periferica e
ground glass in SSc
HRCT del torace con aspetti a nido d’ape in
un caso di SSc
Biopsia polmonare in sclerosi sistemica:
fibrosi interstiziale, con aspetto a nido d’ape
Arteria polmonare di una donna con
ipertensione polmonare associata a SSc
limitata: ispessimento dell’intima, duplicazione
della lamina basale, restringimento del lume.
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Ipertensione polmonare
Principi di terapia della SSc (è basata sul
coinvolgimento d’organo)
• Raynaud: nitroderivati, calcio-antagonisti
• Ulcere digitali: nitroderivati, calcio-antagonisti,
infusione di PG, anti-endotelina (?)
• Reflusso esofageo: inibitori pompa protonica
• Pseudo-ostruzione: procinetici, eritromicina
• Malassorbimento: procinetici,
antibiotici,supplementi vitaminici
• Rene: anti-ipertensivi (ACE inibitori)