HNPCC in Provincia di Trento
DALLA PALMA P, TOGNI R, AGUGIARO F,
GIRLANDO S, ARMELAO F*, EUSEBI V**
ANATOMIA PATOLOGICA e *GASTROENTEROLOGIA,
OSPEDALE S. CHIARA, APSS,TRENTO E **ANATOMIA
PATOLOGICA, UNIVERSITA' DI BOLOGNA, OSPEDALE
BELLARIA, BOLOGNA
Sindrome ereditaria non poliposica
del cancro colonrettale ( HNPCC):
•
Malattia autosomica dominante
•
Nel 70-90% causata da mutazione germinale dei geni del mismatch
repair (MMR)
•
80% di rischio di sviluppo di un CCR (2/3% dei CCR)
• 50% di rischio di sviluppo di altri K
( endometrio,stomaco,ovaio,intestino tenue)
criteri di Amsterdam II
• almeno 3 familiari devono essere affetti da un CCR o da un
tumore associato all’HNPCC (endometrio, piccolo intestino, vie
renali o uretere);
• uno di essi deve essere parente di 1° grado degli altri 2;
• almeno 2 generazioni successive devono risultare affette;
• 1 dei pazienti affetti deve sviluppare il tumore prima dei 50
anni;
• deve essere esclusa l'ipotesi di FAP;
• la presenza del tumore dovrebbe essere verificata mediante
esame patologico
criteri di Bethesda revisionati
INDICAZIONI PER EFFETTUARE IL TEST DELL’MSI:
• CCR diagnosticato in paziente con un’età <50 anni;
• presenza di tumori multipli,sincroni o metacroni dello spettro
Sindrome di Lynch (colon-retto o tumore extra-colico associato
all’HNPCC*) a prescindere dall’età di diagnosi;
• CCR con istologia tipica di un’alto livello di MSI (MSI-H)**diagnosticato
in un paziente con un’età inferiore a 60 anni;
• CCR o un tumore associato all’HNPCC* diagnosticato prima dei 50
anni in 1 o più parenti di 1° grado;
• CCR o un tumore associato all’HNPCC* diagnosticato in 2 o più
parenti di 1° o di 2° grado a prescindere dall’età di diagnosi.
I CRITERI DI AMSTERDAM E BETHESDA SONO
SOTTOSTIMANTI
• Poiché anche il 10-15% dei CCRs sono MSI-H e
questi tumori hanno una prognosi migliore e una
differente risposta alla CT con fluorouracile rispetto
ai CCRs MSS
• I clinici hanno richiesto lo stato MSI come fattore
prognostico su tutti i CCR
• Abbiamo utilizzato questo dato per evidenziare
anche i possibili casi ereditari
ALTERAZIONI DEI GENI DEL MMR
( MLH1,MSH2, MSH6 e PMS2).
MSH2
PMS2
CCR
MSI / IHC
MSS/IHC nrm
CCRs
MSI-H e/o
IHC alterata
ALTERAZIONI DEL SISTEMA DEL MMR POSSONO ESSERE AD ORIGINE
GERMINALE O SOMATICA
HNPCC
• INDOTTA DA MUTAZIONI DI
BRAF
(“SERRATED PATHWAY”)
PRINCIPALMENTE DOVUTA
A SILENZIAMENTO PER
METILAZIONE DEL
PROMOTORE DEI GENI DEL
MMR
•
DA MUTAZIONE ACQUISITA
DEI GENI DEL MMR
(“MUTATOR PATHWAY”)
MSI-H e/o
IHC alterata
MUTAZIONE
BRAF
BRAF MUTATO è STATO
VISTO ESSERE
MUTUALMENTE
ESCLUSIVO DI HNPCC
BRAF
NON
MUTATO
BRAF
MUTATO
EVIDENZIA
METILAZIONE DEI GENI
DEL MMR
SI
MS-MLPA
CCRs
“serrated pathway”
CCRs
“mutator pathway”
NO
Risultati
MSI: SU 359 CCR ANALIZZATI
311 SONO MSS ( 87%)
48 SONO MSI-H (13%)
IMMUNOISTOCHIMICA: SU 281 CASI ESAMINATI:
•
198 SONO STATI STUDIATI SOLO CON Ab ANTI h-MLH1 E ANTI h-MSH2
•
83 SONO STATI STUDIATI CON TUTTI E 4 GLI Ab ANTI PROTEINE MMR (hMLH1,h-MSH2, h-MSH6, h-PMS2)
•
39 SONO h-MLH1 NEGATIVI
•
12 SONO h-MSH2 NEGATIVI
•
4 SONO h-MSH6 NEGATIVI
•
29 SONO h-PMS2 NEGATIVI
•
13 NON SONO VALUTABILI
54 tumori con
1 o più
proteine non
espresse
BRAF
• È STATO EFFETTUATO SU 12 CASI
• 2 MUTATI “SERRATED PATHWAY”
• 10 NON MUTATI
MS-MLPA
• 3 SONO METILATI “ MUTATOR PATHWAY”
• 4 SONO IN CORSO
•3 NON SONO METILATI
PROPOSTA DEFINITIVA:
• Eseguire IHC come esame di 1° livello
• Se casi di difficile interpretazione 
effettuare test MSI
• Eseguire la ricerca di mutazione del BRAF
e MS-MLPA solo nei casi MLH1 negativi
CCR
IHC
IHC nrm
MLH1 neg
MUT BRAF e
MS-MLPA
MSH2/MSH6/PMS2
neg
DI DIFFICILE
VALUTAZIONE
MSI
MLPA e
SEQUENZIAMENTO